CRISPR Kanseri Tedavi Etmek İçin Nasıl Kullanılabilir

Genetik hastalıkların ötesinde CRISPR

CRISPR-Cas9’un gen düzenleme yöntemi olarak geliştirilmesi, Emmanuelle Charpentier ve Jennifer Doudna’ya 2020 Nobel Kimya Ödülü’nü kazandırdı. Gen tedavisi belirgin bir uygulama alanıydı: hedefli düzenleme, hastaların hücrelerindeki anormal DNA dizilerinin düzeltilmesini mümkün kılabilirdi.

Bir diğer gelişen uygulama alanı onkoloji, yani kanser tedavisiydi. 2023’te bu alanda çok sayıda gen düzenleme klinik araştırması yürütülüyordu.

Kaynak: ARK Invest

Kanser araştırmalarındaki ilk uygulamalardan biri, eski genetik değiştirme araçlarının yerini almaktı. CRISPR’ın daha düşük maliyeti, hızı ve kullanım kolaylığı, daha fazla araştırmacının fare gibi genetiği değiştirilmiş hayvan modelleriyle çalışmasını sağladı.

Araştırma aracı olarak kullanımı yalnızca başlangıçtı. Bilim insanları CRISPR’ı kanser tedavileri geliştirmek için de araştırıyordu.

CRISPR kanser tedavisine katkı sağlayabilir mi?

Önemli bir engel, kanserin tek bir hastalık olmamasıdır. Farklı tümörlerin farklı özellikleri ve genetik değişiklikleri vardır. Bu nedenle tek bir ilacın her türde çalışması beklenmez: her kanserin kendine özgü duyarlılıkları ve direnç mekanizmaları olabilir.

Umut verici bir yaklaşım, hastadan bağışıklık hücreleri alıp bunları kanser hücrelerini tanıyıp öldürecek şekilde değiştirmektir. Hücreler laboratuvarda çoğaltılır ve hastaya geri verilir.

Kaynak: Cancer.gov

CAR-T tedavilerinin genel ilkesi budur: kimerik antijen reseptörü (CAR) taşıyan T hücreleri. Her CAR-T tedavisi CRISPR kullanmaz. Yukarıdaki NCI görseli, NY-ESO-1’e yönelik T hücresi reseptörü taşıyan deneysel bir T hücresi tedavisini gösterir; özellikle CAR-T görseli değildir.

Benzer yöntemler T lenfositleri yerine doğal öldürücü NK hücreleri gibi başka bağışıklık hücrelerini kullanır. CRISPR, reddedilmeyi azaltmayı ve tümörlerin tanınıp yok edilmesini güçlendirmeyi amaçlayan değişiklikler için kullanılabilir. Bunlar araştırma hedefleriydi, garantili sonuçlar değildi.

Bir araştırma yönü, donörlerden elde edilen allojenik CAR-T veya CAR-NK hücrelerini çok sayıda hasta için büyük partiler halinde üretmekti. Güvenlik, etkinlik ve reddedilmenin önlenmesi klinik olarak değerlendirilmeliydi.

Gen düzenlemeyle kanser tedavileri geliştiren şirketler

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Fiyat Grafiği

CRISPR Therapeutics (CRSP ) sektördeki önemli şirketlerden biriydi. Kurucu ortak Emmanuelle Charpentier, CRISPR-Cas9 yöntemini geliştiren araştırmacılardandı.

Allojenik CAR-T hücreleri, kanseri hedeflemenin yanında donör hücrelerinin alıcıya saldırdığı graft-versus-host hastalığı riskini azaltmak üzere değiştiriliyordu. Ek düzenlemeler hücrelerin etkinliğini ve vücutta kalış süresini artırmayı, böylece daha uzun süre çalışabilmelerini amaçlıyordu.

Kaynak: CRISPR Therapeutics

Orijinal makale, dördü klinik araştırmada olmak üzere yedi adaydan oluşan tarihsel bir tablo sunuyordu. Ağustos 2023 şirket güncellemesi, dört onkolojik CAR-T adayı CTX110, CTX112, CTX130 ve CTX131’in klinik çalışmalarını doğruluyordu. Bu, geliştirme programlarının tarihsel açıklamasıdır; günümüzdeki onaylı tedavilerin listesi değildir.

Şirket ayrıca Nkarta Therapeutics (NKTX) ile preklinik aşamada CAR-NK tedavilerini araştırıyordu. Bazı yan etkilerin riskinin azalması ve solid tümörlere karşı etkinlik olasılığı inceleniyordu; CAR-T’ye genel klinik üstünlük kanıtlanmış değildi. Ginkgo duyurusundaki tahmine göre solid tümörler yetişkin kanserlerinin yaklaşık %90’ını oluşturur.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

DNA Fiyat Grafiği

Sentetik biyoloji şirketi Ginkgo Bioworks, Nisan 2023’te solid tümörler için yeni GD2 hedefli CAR-T tedavileri geliştirmek üzere Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) ile iş birliği duyurdu. Araştırmaya University of Wisconsin–Madison’dan Krishanu Saha ve Christian Capitini katılıyordu. Capitini, ilk FDA CAR-T onayına yol açan çalışmanın katılımcı merkezlerinden birinde baş araştırmacıydı; ilk tedaviyi yalnızca WARF geliştirmemişti. 2023’te ABD’de kan kanserleri için altı CAR-T tedavisi onaylıydı. Solid tümörlere uygulama araştırma hedefi olmaya devam ediyordu.

Ginkgo’nun önemli araçlarından biri, çok sayıda reseptör tasarımını paralel inceleyen yüksek kapasiteli CAR-T tarama platformuydu. Makale, solid tümörlere uygun adayların daha hızlı ve düşük maliyetle bulunması için yüz binlerce tasarımın incelenebilmesini anlatıyordu.

3. Editas Medicine, Inc.

EDIT Fiyat Grafiği

Editas Medicine, onkolojik iş birlikleri bulunan başka bir gen düzenleme şirketiydi. 2023’te ortakları aracılığıyla T hücresi değişikliğinin iki yönünü ilerletiyordu. Daha geniş stratejisi hemoglobinopatiler ve vücut içinde, yani in vivo gen düzenleme üzerineydi.

Kaynak: Editas

Bristol Myers Squibb (BMY) ile iş birliği, hastanın kendi hücrelerini kullanan otolog yaklaşımlar dahil, değiştirilmiş alfa-beta T hücreleriyle deneysel tedavileri kapsıyordu.

Editas ayrıca Immatics (IMTX) ile sağlıklı donörlerden alınan gama-delta T hücrelerine dayalı ACTallo allojenik adoptif hücre tedavisi (ACT) platformunda çalışıyordu. Gen düzenleme, kanserin tanınmasını ve yok edilmesini güçlendirmeyi amaçlıyordu. ACT, adoptive cell therapy anlamına gelir; activated demek değildir. Platform, tanım gereği tümörün kimyasal mikroçevresini değiştiren bir tedavi değildir. Tümör stromasını hedeflemek Immatics’in ayrı bir araştırma yönüydü.

Editas, CRISPR ailesinden bir nükleaz olan AsCas12a’yı da daha kesin ve verimli düzenlemeler amacıyla kullanıyordu. Avantajlar, belirli hedef ve uygulamaya bağlıdır.

İlgili bir makalede farklı bir protein olan Cas12a2’yi ele aldık: «CRISPR-Cas12a2 nedir ve neden önemlidir?». Cas12a2, AsCas12a ile aynı nükleaz değildir.

4. Caribou Biosciences

CRBU Fiyat Grafiği

Caribou Biosciences (CRBU ) kan kanserleri için CAR-T tedavileri geliştiriyordu. Ağustos 2023’te üç CAR-T adayından ikisi, CB-010 ve CB-011, Faz 1’deydi; CB-012 ise IND başvurusu hazırlık çalışmalarındaydı. Ayrıca solid tümörler için preklinik CAR-NK platformu bulunuyordu.

Orijinal makale yayımlandığında, allojenik CAR-T tedavilerinin preklinik geliştirilmesi için AbbVie ile bir iş birliği (ABBV ) de vardı. Belirli hedef antijenler kamuya açıklanmıyordu. AbbVie, 26 Eylül 2023’te fesih bildirimi verdi; fesih 25 Ekim 2023’te yürürlüğe girdi.

Kaynak: Caribou

Caribou ayrıca hibrit RNA-DNA kılavuzları kullanan CRISPR teknolojisi chRDNA’yı geliştirdi. Bu, nükleazı yönlendiren moleküllerin tasarımıdır; hibrit bir genom değildir.

Teknoloji, gen düzenlemede önemli bir kaygı olan hedef dışı değişiklikleri azaltmak üzere tasarlandı. Daha yüksek özgüllük güvenliği ve verimliliği iyileştirebilirdi. Ancak daha düşük risk veya doz, her tedavi için kanıtlanmalıydı; platformun otomatik sonucu değildi.

5. Intellia Therapeutics, Inc.

NTLA Fiyat Grafiği

Intellia, 2021’de insanlarda sistemik uygulanan CRISPR gen düzenlemesinin ilk klinik verilerini, TTR proteininde azalmayla birlikte sundu. Bu, gen düzenlemesine ilişkin kanıttı; genel bir iyileşme kanıtı değildi. Vücut içinde düzenleme, laboratuvarda bağışıklık hücreleri değiştirilerek tedavi edilemeyen hastalıklarda özellikle önemliydi. Onkolojide şirket çoğunlukla vücut dışında değiştirilmiş allojenik hücreleri araştırıyordu.

Kaynak: Intellia

Intellia nadir hastalıklara odaklanıyordu. Makale o dönemde ikisi erken klinik geliştirmede olan sekiz aday sunuyordu. Tarihsel onkoloji tablosunda bir preklinik aday ve bir Investigational New Drug (IND) başvurusu için hazırlık çalışmalarındaki aday yer alıyordu. IND, klinik araştırmaya başlama başvurusudur; pazarlama onayı değildir. Şirket 2023’te preklinik allojenik programlarını ilerletiyordu; otolog NTLA-5001 çalışması 2022’de sonlandırılmıştı.

Intellia’nın onkolojik programları ilgi çekici olsa da makale 2023’te nadir hastalık portföyünün piyasa açısından önemli bir odak olmayı sürdüreceğini öngörüyordu. Bu, o dönemin yatırım değerlendirmesiydi; garantili bir gelişme değildi.