Uzamsal Biyoloji: Nanostring karşı 10x Genomics

Hâlâ Biyolojide Yeni Ufuklar

Önceki yazılarda yeni nesil dizilemenin (NGS) gelişimini ve tıbbı dönüştürme potansiyelini ele aldık. DNA dizileme, RNA kullanımı ve protein sentezi araçlarının ucuzlaması, biyoteknoloji ve tıbbın giderek daha hassas çalışmasını sağlıyor. Bu araçların üreticilerini “Illumina ve Pacific Biosciences: Yeni Nesil Genom Dizileme Şirketi Seçimi” yazısında inceledik.

Ancak bazı bilgiler hâlâ eksik. Toplu dizilemede binlerce ya da milyonlarca hücrenin verileri birleştirilir; bu da hücreler arasındaki farkları ve dokudaki konumlarını gizleyebilir. Araştırmacılar çoğu zaman tek tek hücrelerde neler olduğunu ve belirli moleküllerin nerede bulunduğunu bilmek ister. Erişilebilen uzamsal çözünürlük kullanılan yönteme bağlıdır.

Uzamsal biyoloji alanındaki gelişmeler bu soruların araştırılmasını mümkün kılıyor.

Uzamsal Biyoloji

Uzamsal biyoloji, yalnızca bir örnekteki molekül karışımını incelemek yerine, belirli bir RNA dizisi gibi ilgilenilen molekülün dokuda veya hücre içinde nerede bulunduğunu belirler. Bu konum bilgisi iki ya da üç boyutlu olabilir.

Bu, araştırmacıların hücrelerin birbirleriyle nasıl etkileştiğini, savunma mekanizmalarının nasıl aktive olduğunu, bir hücrenin bir virüsle temasta nasıl tepki verdiğini ve çok daha fazlasını anlamasını sağlar.

Ayrıca çok daha hassas veri sağlar. Sadece birkaç hücrede gerçekleşen bir olayın verisi büyük bir örnek içinde kaybolabilir, ancak uzamsal biyolojinin hedef odaklı yaklaşımı, yerelleşmiş fenomenlerin veya nadir hücre tiplerinin kilit rollerini ortaya çıkarabilir.

Uzamsal biyolojinin özel avantajlarını NanoString’in sık sorulan sorular bölümünde daha ayrıntılı okuyabilirsiniz.

Kaynak: Yahoo Finance

Uzamsal Biyolojinin Yatırım Potansiyeli

2000’lerden itibaren genom dizilemedeki ilerlemeler gen tedavisi, gen düzenleme ve mRNA aşılarına katkı sağladı. Illumina 2000 yılında hisse başına 16 dolardan halka açıldı; fiyat 2021’de yaklaşık 495 dolara ulaştı. Yazıdaki 190–220 dolarlık aralık, 2023’te yazıldığı dönemin durumunu yansıtır; güncel fiyat değildir.

Nature Methods, uzamsal transkriptomiği 2020 yılının yöntemi seçti. Duyuru Ocak 2021’de yayımlandı.

Uzamsal biyolojiye özel ilk cihazlar, 2030’ların sonuna doğru yaygınlaşabilecek bir gelişmenin başlangıcı olarak görülebilir. Yeni teknolojiye erken yatırım fırsatlar sunabilir, ancak kazancı garanti etmez.

Yeni yöntemler, girişimlerin yerleşik rakiplere meydan okumasına da fırsat verir. Bu 2023 değerlendirmesinde yaklaşık 35 milyar dolar değer biçilen Illumina’yı kendi NGS alanında geçmek zordur. Uzamsal biyoloji gibi alanlarda rekabet koşulları farklı olabilir; ancak bu, önemli patentlerin ya da rakiplerin bulunmadığı anlamına gelmez.

Bazı tahminler, uzamsal biyolojinin toplam adreslenebilir pazarını 16 Milyar $ olarak belirliyor; çünkü genetik ve moleküler biyoloji araştırmalarının çoğu hâlâ daha eski, daha az güçlü teknolojilerle yapılmakta.

Kaynak: Nanostring

Bu yazının ele aldığı 2023 pazarında 10x Genomics (TXG ) ve NanoString, segmentin iki önemli oyuncusuydu.

10x Genomics Teknolojisi

10x Genomics 2012’de kuruldu. Kuruculardan Serge Saxonov daha önce kişisel gen testi şirketi 23andMe’nin araştırma ve geliştirme çalışmalarını yönetmişti. Şirket önce tek hücrelerde gen ifadesine odaklandı, ardından Visium Spatial ile uzamsal biyolojiye genişledi.

10x Genomics, Ar-Ge (şimdiye kadar 1 Milyar $+ Ar-Ge yatırımı) ve satın almalarla büyüdü. Özellikle Visium platformu, 2018’de Spatial Transcriptomics’in satın alınmasıyla elde edildi.

10x Genomics satın alma zaman çizelgesi

2020’de ReadCoor ve Cartana’nın satın alınması, Xenium platformunun geliştirilmesine teknoloji sağladı. Platformun ticari sevkiyatları 2022 sonunda başladı.

İlk Chromium platformu 2016’da piyasaya çıktı. 2020’de otomatik Chromium Connect, 2021’de Chromium X serisi geldi. Şirketin sundukları arasında tek hücrelerde gen ifadesi analiz çözümleri de bulunuyor.

Tetramer Shop’un 2021’de satın alınması, BEAM teknolojisinin 2022’de piyasaya sunulmasını destekledi.

Visium

Visium, dokuların uzamsal analizinde önemli teknolojilerden biridir. Yazıda kullanılan değerlendirmede binlerce kullanıcıdan ve 440 yayından söz ediliyordu. 10x Genomics, 2022’nin üçüncü çeyreğinde kısa süre önce piyasaya çıkan Visium CytAssist cihazlarından 100’den fazlasını sattı.

Chromium

Chromium, tek hücrelerin gen ifadesini ve diğer özelliklerini analiz eder. Dokudaki molekülleri nanometre çözünürlükle konumlandıran bir görüntüleme sistemi değildir. Burada kullanılan değerlendirmede 4.150 cihaz satılmıştı ve bunlar 10x Genomics’in kurulu cihazlarının büyük bölümünü oluşturuyordu.

Xenium

Xenium hücre içindeki moleküllerin uzamsal analizini sağlar. 2022 sonundaki ticari başlangıcında dokularda yüzlerce RNA hedefini konumlandırabiliyordu. Aynı doku kesitinde RNA ve proteinlerin birlikte saptanması, o tarihte açıklanan bir geliştirme hedefiydi; binlerce farklı RNA ve protein hedefinin eşzamanlı analizi henüz sunulan bir özellik değildi. Platform şirketin gelişim yönünü gösteriyordu.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) yeni bir teknolojidir ve araştırmacıların bağışıklık sistemi bileşenlerini ayrıntılı olarak tanımlamasına olanak tanır. Bu, bağışıklık, patojenler ve Covid-19 gibi yeni hastalıklar üzerindeki araştırmalarda çok etkili olabilir.

(bu belgede teknik detayları okuyabilirsiniz)

Yazılım

10x Genomics, cihazlarının ürettiği verileri analiz etmek için kapsamlı bir yazılım seti sunuyordu. Yazıda beş kategoride ele alınan bu araçlara bulut hizmetleri ve özelleştirilmiş tasarımlar da eşlik ediyordu.

Nanostring Teknolojisi & Ürünleri

Nanostring, Seattle Institute for Systems Biology’de icat edilen dijital moleküler barkodlama teknolojisini kullanmak amacıyla 2003’te kuruldu.

nCounter

Şirket ilk ürünü nCounter’ı 2008’de piyasaya sundu.

nCounter, RNA transkriptlerinin incelendiği transkriptomik alanında ilerleme sağladı. Gen ifadesinin hedefli ölçümünde dizileme ve qPCR’den farklı bir iş akışı sunuyordu. NanoString ürünü “NGS’den daha hızlı, qPCR’den daha basit” diye tanımlıyordu. Bu, üreticinin karşılaştırmasıydı; bütün alternatif yöntemlerin daha düşük kaliteli sonuç verdiğinin genel bir kanıtı değildi.

Kaynak: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter şirketi ileriye taşıdı ve sonraki adımları geliştirdi. 2019’da GeoMx DSP ve ardından CosMx SMI piyasaya sürdü.

GeoMx, sağlam doku içindeki seçilmiş bölgelerde RNA ifadesini ve proteinleri analiz eder. Açıklanan ürünler 150’den fazla protein hedefinin analizini içeriyordu. Hedef sayısı panele bağlıdır ve yöntem genellikle birden çok hücrenin bulunduğu bölgeleri inceler. Bu nedenle Xenium’un tek hücre düzeyindeki görüntülemesiyle doğrudan aynı kabul edilemez.

CosMx Spatial Molecular Imager (SMI), RNA veya protein hedeflerini tek hücre ya da hücre içi çözünürlükle inceler. O dönemdeki protein paneli 64 hedef içeriyordu; platform açıklaması ek işaretleyicilerle en fazla 68 hedef belirtiyordu. 120 protein hedefine genişleme, yazının 2024 için öngördüğü bir geliştirme hedefiydi.

İkisi de uzamsal biyolojiye güçlü ve otomatik bir süreç getirdi. Bundan önce, daha az hassas, daha maliyetli ve daha çok iş gücü gerektiren yöntemler kullanılmalıydı. Bu segmentte, GeoMx pazar lideri uzamsal profilördür.

Ayrıca FFPE doku örneklerini kullanabilirler; bu, tıbbi araştırmalarda en yaygın olarak hazırlanan doku örnekleridir. Bu, dünya çapında araştırmacılar tarafından arşivlenmiş milyonlarca mevcut örneğin yeni içgörüler için yeniden analiz edilebileceği anlamına gelir. Bu uzmanlık, Nanostring’in önceki nCounter ürününden elde ettiği deneyimden doğrudan türetilmiştir.

Dolayısıyla, Nanostring uzamsal biyoloji kullanan bilimsel yayın patlamasında önemli bir rol oynadı. En az 7.117 yayın Nanostring makinelerinden kanser, bulaşıcı hastalık (Covid-19 dahil), immünoloji, tarım veya nöroloji gibi çeşitli alanlarda bahsediyor.

AtoMx

Şirket araştırmacılara yönelik özel yazılımlar da geliştiriyordu. 2022’nin son çeyreğinde AtoMx adlı bulut tabanlı yazılım hizmetini sundu. Bunun amacı veri analizini, meslektaşlarla paylaşımı ve herkese açık ya da özel büyük uzamsal biyoloji veri tabanları oluşturmayı kolaylaştırmaktı.

Finansallar ve Değerlemeler

10x Genomics

10x Genomics, bu 2023 değerlendirmesinde iki şirketin açık ara daha büyüğüydü. Yaklaşık 1.200 çalışanı vardı ve o dönemde piyasa değeri yaklaşık 5,7 milyar dolardı.

10x Genomics’in 2022’nin son çeyreğindeki geliri, bir önceki yılın aynı dönemine göre %9 artışla 156,2 milyon dolardı. Yılın toplam geliri %5 artışla 516,4 milyon dolar oldu. Sarf malzemeleri yıllık gelirin yaklaşık %84’ünü sağladı. Şirket çeyrekte 17,2 milyon, yılın tamamında 166 milyon dolar net zarar etti. Dolayısıyla ilk kez kâra geçmiş değildi.

10x Genomics 2022’de araştırma, geliştirme ve sabit varlıklara önemli yatırımlar yaptı. Sabit varlık harcamaları 131,7 milyon dolardı. Faaliyetlerden 33,6 milyon dolarlık nakit çıkışıyla birlikte serbest nakit akışı yaklaşık -165,3 milyon dolar oldu. Yıl sonunda nakit, nakit benzerleri ve pazarlanabilir menkul kıymetler toplamı 430 milyon dolardı. Yazıda kullanılan, kira yükümlülükleri gibi kalemler düşüldükten sonraki yaklaşık 335 milyon dolarlık net nakit tutarı, 2021’deki yaklaşık 505 milyondan düşüktü. Bu bir iyileşme değil, tamponun küçülmesiydi.

Şirketin piyasa değerinin gelirine oranı, yani fiyat/satış oranı, yazının ele aldığı dönemde yaklaşık 11’di. Bu, yüksek büyüme beklentilerini yansıtıyordu; elde edilmiş kârlılığı göstermiyordu. Büyüme, araştırma ve yatırımlar ek sermaye gerektirirse yeni hisse ihracı mevcut ortakların payını seyreltebilirdi. Yazıda belirtilen bir ila iki yıllık süre bir tahmindi.

Yazı, uzamsal genomik çoğu araştırma laboratuvarının rutin iş akışına girdiğinde 10x Genomics’in kârlılık açısından ilerleyebileceğini öngörüyordu. Gelecekte tıbbi tanıda kullanım da yeni bir büyüme aşaması sağlayabilirdi.

Nanostring

NanoString, 800’den az çalışanıyla daha küçük şirketti. Yazıdaki yaklaşık 413 milyon dolarlık piyasa değeri, 10x Genomics’in değerinin yaklaşık on üçte biri kadardı.

NanoString 2022’nin son çeyreğinde 34,4 milyon dolar gelir ve 44,1 milyon dolar net zarar bildirdi. Yıllık gelir 127,3 milyon, GAAP net zararı 159,5 milyon dolardı. nCounter, ilgili hizmetler ve diğer gelirlerle birlikte 82,6 milyon; uzamsal biyoloji ise 44,7 milyon dolar sağladı: dağılım yaklaşık %65 ve %35’ti. Sarf malzemeleri ve hizmetler yıllık gelirin toplam yaklaşık %70’ini oluşturuyordu. Yazı, son çeyrek serbest nakit akışını yaklaşık -31 milyon dolar olarak veriyordu. 2021–2022 toplamında faaliyet nakit akışı eksi maddi sabit varlık yatırımları yaklaşık -239,9 milyon dolardı. Yazının kullandığı, kira yükümlülüklerini de içeren net borç yaklaşık 114 milyon dolardı.

Nakit ve kısa vadeli yatırımlar 2021’in ilk çeyreğindeki yaklaşık 410 milyon dolardan 2022 sonunda 196,5 milyona geriledi. Yazı, nakit tüketimi aynı hızda sürerse 12–18 ay içinde ek finansman gerekeceğini tahmin ediyordu.

NanoString’in fiyat/satış oranı yaklaşık 3,1 ile nispeten düşüktü. Bu muhtemelen zararları, negatif nakit akışını ve yaklaşan ek sermaye ihtiyacını yansıtıyordu. Hisse fiyatının 2021’den sonraki sert düşüşü, mevcut ortakların payının planlanandan daha fazla seyrelmesine yol açabilirdi.

10x Genomics’te olduğu gibi NanoString’in kârlılığa ilerlemesi de uzamsal biyolojinin araştırma laboratuvarlarında rutin olarak benimsenmesine bağlıydı.

NanoString mi, 10x Genomics mi?

İki şirketin teknolojisi de RNA ve protein analizinde önemli yeni bilgiler sağlayabilir. Yazı, uzamsal biyolojiyi onkoloji, nöroloji ve yerel, geçici gen ifadesinin ciddi hastalıkları anlamak için önemli olduğu diğer alanlarda umut verici bir araç olarak değerlendiriyordu.

Yazıya göre rekabet, Illumina ve PacBio arasındaki ilk dönem yarışına benziyordu. Bu benzetme doğruysa, daha küçük rakip daha düşük gelire rağmen benzer araştırma bütçesini finanse etmek zorunda olduğundan yetişmekte ve kârlı hâle gelmekte zorlanabilirdi. Daha yüksek gelir, büyük şirkete umut verici girişimleri satın alıp teknolojilerini kendi cihazlarına katma imkânı da sağlar.

Yazı, daha fazla çalışanı, nakit tamponu ve araştırma bütçesi nedeniyle 10x Genomics’i görece daha güçlü yatırım seçeneği olarak görüyordu. Ancak şirket 2022 sonunda hâlâ zarar ediyordu ve serbest nakit akışı negatifti. Karşılaştırma, elde edilmiş kârlılıktan ziyade göreli mali durum ve büyüme olanaklarıyla ilgiliydi.

Buna karşılık 10x Genomics’in satışlarına göre değerlemesi NanoString’den çok daha yüksekti. NanoString toplam satış farkını kapatabilirse yatırım getirisi açısından daha iyi sonuç verebilirdi. Bu koşul gerçekleşirse büyüme, yeni hisse ihracının yol açtığı seyrelmeyi de telafi edebilirdi. Bu, koşula bağlı bir yatırım değerlendirmesiydi.