Uzamsal Biyoloji: Nanostring karşı 10x Genomics

Hâlâ Biyolojide Yeni Ufuklar

In previous articles, we discussed the rise of Next-Generation-Sequencing (NGS) and its potential to revolutionize medicine. Biotechnology and medicine are getting more precise by the day thanks to cheaper tools for sequencing DNA, utilizing RNA, and synthesizing proteins. The makers of these tools were discussed in “Illumina vs Pacific Bioscience: Yeni Nesil Genom Dizileme Şirketi Seçimi”

Yine de bazı veriler eksik. NGS sekansörleri gibi araçlar hâlâ binlerce hatta milyonlarca hücreden gelen verileri aynı anda birleştiriyor. Ancak araştırmacıların çoğu, tek bir hücrede, nanometre seviyesinde hassasiyetle neler olduğunu anlamak istiyor.

This is now becoming possible thanks to the emergence of a new field of science: spatial biology.

Uzamsal Biyoloji

Instead of looking at the “mix” of molecules in a sample, spatial biology can determine where in a tissue or a single cell a molecule of interest, like a specific sequence of RNA, is located. And this is either in 2D or 3D.

Bu, araştırmacıların hücrelerin birbirleriyle nasıl etkileştiğini, savunma mekanizmalarının nasıl aktive olduğunu, bir hücrenin bir virüsle temasta nasıl tepki verdiğini ve çok daha fazlasını anlamasını sağlar.

Ayrıca çok daha hassas veri sağlar. Sadece birkaç hücrede gerçekleşen bir olayın verisi büyük bir örnek içinde kaybolabilir, ancak uzamsal biyolojinin hedef odaklı yaklaşımı, yerelleşmiş fenomenlerin veya nadir hücre tiplerinin kilit rollerini ortaya çıkarabilir.

Daha ayrıntılı olarak uzamsal biyolojinin benzersiz avantajlarını okuyabilirsiniz Nanostring’in bu SSS’sinde.

Kaynak: Yahoo Finance

Uzamsal Biyolojinin Yatırım Potansiyeli

In the 2000s, genome sequencing initiated a revolution that is now turning into gene therapies, gene editing, mRNA vaccines, etc… in the 2020s. This turned the $16/share of Illumina at its 2000s IPO into $495/share in 2021 at its peak (and still $190-$220 since)

2020 yılında Nature Methods tarafından “yılın yöntemi” olarak adlandırılan uzamsal transkriptomik tanındı.

Günümüzün ilk özel uzamsal biyoloji makinelerinin, 2030’ların sonuna kadar tamamen hâkim olacak başka bir devrimin erken aşaması olarak görülmesi mümkün. Yeni bir teknolojiye erken girmek genellikle kazanç sağlar.

Bu aynı zamanda yeni girişimlerin ve yenilikçilerin yerleşik rakiplerini geride bırakması için bir yol. Illumina gibi 35 Milyar $’lık bir şirketi NGS gibi kendi alanında yenmek çok zor. Ancak büyük rakibin kilit patentleri olmadığı yeni tekniklerde, örneğin uzamsal biyoloji gibi, oyun alanı daha eşit.

Bazı tahminler, uzamsal biyolojinin toplam adreslenebilir pazarını 16 Milyar $ olarak belirliyor; çünkü genetik ve moleküler biyoloji araştırmalarının çoğu hâlâ daha eski, daha az güçlü teknolojilerle yapılmakta.

Kaynak: Nanostring

Currently, the 2 leading companies in the segment are 10x Genomics (TXG ) and Nanostring.

10x Genomics Teknolojisi

Şirket 2012 yılında kuruldu; kurucularından biri, kişiselleştirilmiş genom testi şirketi 23andMe’nin Ar-Ge direktörü Serge Saxonov. Şirket başlangıçta tek hücre gen ifadesine odaklandı, ardından Visium Spatial ile uzamsal biyolojiye yöneldi.

10x Genomics, R&D (şimdiye kadar 1 Milyar $+ R&D yatırımı) ve satın almalarla büyüdü. Özellikle Visium platformu, 2018’de Spatial Transcriptomics’in satın alınmasıyla elde edildi.

10x Genomics satın alma zaman çizelgesi

Bu aynı zamanda 10x Genomics’in Xenium platformu nu 2020’de Readcoor ve Cartana satın alımlarıyla edinmesinin yoluydu.

2020’de ayrıca Chromium platformunu başlattı, bir yıl sonra Chromium X olarak güncellendi.

Through the acquisition of Tetramer Shop in 2021, 10x Genomics would also launch BEAM in 2022.

Visium

Visium, doku uzamsal biyolojisi için önde gelen teknolojilerden biridir. Şu anda binlerce müşteri tarafından kullanılmakta ve 440 yayında referans gösterilmektedir. 2022 üçüncü çeyreğinde 10x Genomics 100’den fazla Visium cihazı sattı.

Chromium

Chromium, tek hücre verilerine odaklanır ve nanometre ölçeğinde inceler. 4.150 cihaz satılmıştır ve 10x Genomics’in kurulu cihaz parkının büyük bir kısmını oluşturur.

Xenium

Xenium, RNA ve proteinleri aynı anda, tam ve doğru uzamsal veriyle analiz etmeyi sağlayan bir platformdur. Araştırmacılar için binlerce farklı molekülü bir kerede inceleme imkanı sunar. Bu, 10x Genomics’in gelecekte tüm analizler için izleyeceği yön olabilir.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) yeni bir teknolojidir ve araştırmacıların bağışıklık sistemi bileşenlerini ayrıntılı olarak tanımlamasına olanak tanır. Bu, bağışıklık, patojenler ve Covid-19 gibi yeni hastalıklar üzerindeki araştırmalarda çok etkili olabilir.

(bu belgede teknik detayları okuyabilirsiniz)

Software

10x Genomics, ekipmanları tarafından üretilen verileri analiz etmek için tam bir yazılım seti sunmakta ve 5 farklı kategoride bulut yeteneği ve özelleştirilmiş tasarımlar da sağlamaktadır.

Nanostring Teknolojisi & Ürünleri

Nanostring, Seattle Institute for Systems Biology’de icat edilen dijital moleküler barkodlama teknolojisini kullanmak amacıyla 2003’te kuruldu.

nCounter

By 2008, it had launched its first product, nCounter.

Bu, transkriptomik (mRNA çalışması) alanında büyük bir ilerleme oldu. Önceki ve alternatif yöntemler ya daha yavaştı ya da daha karmaşıktı. Ayrıca çok sayıda hata üretir ve daha düşük kalite sonuçlar verirlerdi. Nanostring bunu basitçe özetledi: “NGS’den (Next Generation Sequencing) daha hızlı, qPCR’den daha basit.”

Kaynak: Nanostring

GeoMx & CosMX

nCounter şirketi ileriye taşıdı ve sonraki adımları geliştirdi. 2019’da GeoMx DSP ve ardından CosMx SMI piyasaya sürdü.

GeoMx, tüm dokularda RNA ifadesini incelemek için tasarlanmıştır ve aynı zamanda 150’den fazla protein analiz edebilir; bu, 10x’in Xenium’undan daha fazla hedef demektir.

CosMx Single Molecular Imager (SMI) ise tek bir hücreyi ve içinde gerçekleşen RNA ve en fazla 64 protein hedefini (2024’te 120’ye çıkma potansiyeliyle) inceleyebilir.

İkisi de uzamsal biyolojiye güçlü ve otomatik bir süreç getirdi. Bundan önce, daha az hassas, daha maliyetli ve daha çok iş gücü gerektiren yöntemler kullanılmalıydı. Bu segmentte, GeoMx pazar lideri uzamsal profilördür.

Ayrıca FFPE doku örneklerini kullanabilirler; bu, tıbbi araştırmalarda en yaygın olarak hazırlanan doku örnekleridir. Bu, dünya çapında araştırmacılar tarafından arşivlenmiş milyonlarca mevcut örneğin yeni içgörüler için yeniden analiz edilebileceği anlamına gelir. Bu uzmanlık, Nanostring’in nCounter miras ürünündeki deneyiminden doğrudan türetilmiştir.

Dolayısıyla, Nanostring uzamsal biyoloji kullanan bilimsel yayın patlamasında önemli bir rol oynadı. 7.117’den fazla yayın Nanostring makinelerinden kanser, bulaşıcı hastalık (Covid-19 dahil), immünoloji, tarım veya nöroloji gibi çeşitli alanlarda bahsediyor.

AtoMx

The company is also developing dedicated software to help researchers. It launched AtoMx, a SaaS solution (Software as a Service), in Q4 of 2022. This should help researchers analyze their data, share them with colleagues, and create large publicly or privately accessible databases of spatial biology research.

Finansallar ve Değerlemeler

10x Genomics

10x Genomics is by far the largest company of the 2 discussed in this article.  It has a total of 1,200 employees, and its market capitalization is standing at $5.7B.

Its revenues were $516M in the last quarter, up 9% year-to-year. 85% of its revenues are from consumables used by the previously sold machines.  Net income was $6M in Q4 2022, the first time it reached a positive net income since the company was IPOed in 2019.

Due to very large investments in R&D and capex (-$131M), the company has a negative free cash flow of -$165M. It has a cash cushion of $429M.  The company has a net debt of -$335M, better than the -$505M in 2021.

The company sales-to-price ratio is standing at 11, which is not cheap but expected for a company valued on its growth potential. Its valuation is even rather reasonable for a growth startup getting in the green for the first time. Some more dilution of existing shareholders is to be expected, as the company will need more cash in 1-2 years to accelerate growth and finance R&D + capex.

Overall, 10x Genomics is likely to become really profitable only once spatial genomics gets commonly used in most research labs instead of being the most advanced technology available, as it is today. Another step of growth can be expected in the future when spatial genomics starts to be used for medical diagnostics.

Nanostring

NanoString is smaller than 10x Genomics, with less than 800 employees. Its market cap is also 1/13^th of 10x Genomics at $413M.

Its revenues were $34M in Q4 2022, for a net loss of $44M. In the last 4 quarters, revenues were $127Mm and net losses $115M.  Revenues were roughly split 50/50 between nCounter and Spatial biology items. 80%-85% of revenues are from service and consumables for the previously sold equipment.  Free cash flow was -$31M in Q4 2022 and was an accumulated -$239.9M in the last 2 years.  It also has a net debt of $114M.

Available cash has declined from $410M in Q1 2021 to just $197M in Q4 2022. The company will need to raise more money at the current burn rate in 12-18 months.

Nanostring’s price-to-sales ratio is relatively low at 3.1. It most likely reflects its recent losses, negative cash flow, and the impending need to raise more capital soon. The dramatic fall in stock price since 2021 might force a larger-than-planned dilution of existing shareholders.

Similarly to 10x Genomics, the path to profitability is through most research labs adopting spatial biology routinely in their workflow.

Nanostring mı 10x Genomics mi?

Both companies have impressive technology, bringing revolutionary new understanding to RNA and proteomic analyses. There is little doubt spatial biology will soon become the favorite tool for researchers in oncology, neurology, and other fields where discrete and transient gene expression are the key to solving deadly diseases.

The two companies’ competitive situation seems to be shaped similarly to the early Illumina vs PacBio rivalry. If that analogy holds true, the smaller competitor might struggle to keep up and turn profitable, as it will have to match the R&D budget despite lower total revenues. The higher income also allows the larger competitor to acquire promising startups and integrate their technologies into their own machines.

From an investment point of view, 10x Genomics seems safer. It is starting to be profitable and has more employees, cash on hand, cash flow, and an R&D budget to keep moving forward.

It is nevertheless priced much higher than Nanostring on a price-to-sales ratio basis. So, Nanostring is likely to outperform in terms of returns on invested capital IF it manages to close the gap in total sales with 10x Genomics. If this condition is fulfilled, Nanostring can outperform its larger rival and compensate for incoming shareholders’ dilution.