AI Destekli Gen Düzenleme ‘OpenCRISPR-1’ ile Mümkün Hale Geldi

CRISPR Devrimi

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) gen düzenleme için yeni keşfedilen bir araçtır. Çok hassas ve yönlendirilmiş gen düzenlemeye olanak tanır ve keşfedicileri 2020 Nobel Ödülü’nü kazanmıştır.

Kaynak: Lab Associates

İlk keşfedilen CRISPR sistemi CRISPR-Cas9 idi ve o zamandan beri birçok değiştirilmiş CRISPR sistemi keşfedildi veya oluşturuldu. CRISPR’ın teknik detayları hakkında daha fazla bilgiye, “CRISPR-Cas12a2 Nedir? & Neden Önemlidir?” adlı makalemizden ulaşabilirsiniz.

CRISPR, genom devriminin öncüsüdür ve ilk gen terapileri artık kan hastalıkları için onay almıştır; bu konuyu “CRISPR Şirketleri Orak Hücre Anemisini Nasıl Hedefliyor” başlıklı kapsamlı incelememizde ele aldık.

Keşfinden bu yana, belirli bir gen ya da DNA dizisini değiştirmek için CRISPR’ı nasıl kullanacağının bulunması zahmetli bir görev oldu, çok uzmanlık ve manuel çalışma gerektiriyordu. Ancak bu, AI araçlarının hızlı gelişimi sayesinde değişebilir.

AI + CRISPR

Berkeley Üniversitesi araştırmacıları, LLM’leri (Büyük Dil Modelleri) CRISPR teknolojisiyle birleştirerek kullanmayı incelediler ve bulgularını “Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences” adlı bilimsel makalede yayınladılar.

Daha kesin olarak, 26 trilyon genetik baz içeren 26 terabaytlık genom veritabanlarından 1 milyon CRISPR operonu içeren bir veri seti topladılar.

Ardından, AI’yı kullanarak doğada bulunmayan, milyonlarca çeşitli CRISPR-benzeri protein ve “Cas9-benzeri etkileyici proteinler için tek rehber RNA dizileri” oluşturdu.

Bu yeni CRISPR-benzeri proteinlerin ve RNA dizilerinin gerçek hayattaki verimliliğini test ettiklerinde, oluşturulan gen editörlerinin SpCas9’a kıyasla benzer ya da geliştirilmiş aktivite ve özgüllük gösterdiğini buldular.

Neden Önemli?

CRISPR-Cas9 başlangıçta bakterilerde bulunmuştu; bakteriler bunu virüslere karşı bir savunma mekanizması olarak kullanırlar.

Sonuç olarak, CRISPR-Cas9’u bir insan hücresine getirmek, gen düzenlemesini bakteriyel hücreye göre daha az verimli hale getirebilir. Bunun nedeni, doğal olarak bulunan CRISPR sistemlerinin tamamen bakteriyel olması ve daha karmaşık hücrelerde çalışmak üzere optimize edilmemiş olmalarıdır.

Bu aynı zamanda, doğal olarak ortaya çıkan CRISPR-Cas9’tan daha verimli, daha hassas veya daha hızlı sonuçlar elde etmek için başka CRISPR-benzeri sistemlerin tasarlanabileceği anlamına gelir.

Ancak, şimdiye kadar, bu tür yeni CRISPR-benzeri sistemlerin peşinde olmak, Editas Medicine (EDIT ) tarafından tercih edilen Cas12 gibi yeni bakteriyel CRISPR’ları bulmakla sınırlıydı ve umarız ki ilk keşfedilenin daha güçlü olurlar.

AI’nin milyonlarca yeni olası dizi üretebilmesi, insanlarda gen terapileri için “mükemmel” CRISPR sistemini bulma olasılığını açar. Ayrıca, belirli insan dokuları, hayvan ya da bitki türleri için optimize edilmiş bir CRISPR sistemi tasarlamaya da olanak sağlayabilir.

Bu aynı zamanda, standart CRISPR-Cas9 ile mümkün olmayan, baz, prime ya da epigenom düzenleme gibi yeni gen düzenleme türlerinin yolunu açabilir.

Gen Düzenleme Open-AI

AI tarafından üretilen bir gen editörünün potansiyelini gösterdikten sonra, araştırmacılar bunu halka sunmaya karar verdiler.

Bu AI, baz düzenleme ile uyumlu, OpenCRISPR-1 olarak adlandırıldı.

Open CRISPR-1 – Kaynak: Profluent

Bu model, Berkeley merkezli startup Profluent, AI-öncelikli protein tasarım şirketi ile bağlantılıydı. OpenCRISPR-1’i açık kaynak bir yazılım haline getirmek, Berkeley araştırmacıları ile Profluent arasında paylaşılan bir karar idi ve teknolojiyi demokratikleştirmeyi amaçladı.

OpenCRISPR-1 ile ilgili dosya ve belgeleri GitHub’da bulabilirsiniz. Ticari kullanım dahil olmak üzere ücretsizdir, ancak aracın güvenli ve etik bir şekilde kullanılıp kullanılmadığını izlemek için bir lisans anlaşması gerektirir.

AI Tarafından Tasarlanmış Özel Tedaviler

OpenCRISPR-1’in potansiyeli kesinlikle büyüktür ve uzun vadede çok daha verimli gen terapileri yolunu açabilir.

Bunun yerine, bireysel genom sekanslamasının artık 1.000 doların altına düşmesiyle birleştiğinde, özelleştirilmiş gen düzenlemesi mümkün olabilir. Böylece bir hastada gen düzenlemesi için kullanılan CRISPR sistemi, herkes için kullanılan genel bir şablon yerine onun spesifik genomuna göre uyarlanabilir.

Ancak, bunu gerçekleştirmek zaman alacak; CRISPR’ı keşfetmekten ilk terapilerin onaylanmasına geçen on yıllık süreç bunu gösteriyor. Gen düzenleme asla risksiz bir girişim değildir ve FDA, test edilmemiş gen düzenleme sistemlerinin insanlarda kullanılmasını yetkilendirmeden önce kesinlikle temkinli davranacak ve çok fazla veri talep edecektir.

CRISPR Şirketleri

Profluent henüz (muhtemelen) halka açık bir şirket değildir, ancak birçok diğer şirket CRISPR teknolojisini ticari ürünlere dönüştürmede çok aktiftir.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics’ (CRSP ) i farklı kılan, kurucuların yıldız kadrosudur; bu ekip, CRISPR-Cas9 teknolojisinin temel mekanizmalarını ortaya koyan ve CRISPR-Cas9’un çok yönlü ve hassas bir gen düzenleme aracı olarak kullanılmasının temelini atan Dr. Emmanuelle Charpentier’i içerir. Çalışmaları, Breakthrough Prize in Life Science dahil birçok ödülle takdir edilmiştir.

CRISPR Therapeutics, hemoglobinopatiler, kanser, diyabet ve diğer hastalıkları tedavi etmek için etkili ve çok yönlü bir CRISPR/Cas9 gen düzenleme platformu geliştirmektedir.

İlerlettikleri ilk terapi, kan hastalıkları β-talasemi ve orak hücre hastalığını hedef almaktı.

Şimdi, ticari adı Casgevy olarak onaylanmış durumdalar ve her iki uygulama için de kullanılmaktadır. Şirketin B-hücre malignitelerini hedefleyen ilk allojenik CAR-T programı da klinik deneylerde.

Orak hücre hastalığı tartışmalı olarak küçük bir pazar olsa da, teknoloji olgunlaştığında diğer hastalık vektörlerini hedef alabilirler.

OpenCRISPR-1 gibi CRISPR teknolojisindeki ilerlemeler, CRISPR Therapeutics ve ortakları Vertex gibi onaylı ürünleri olan şirketler için büyük bir avantaj olabilir. Yeni geliştirilmiş bir CRISPR sistemiyle, birkaç yıl içinde β-talasemi ve orak hücre hastalığı terapilerini yükseltebilirler. Ayrıca ilgili IP ve patentleri yenileyerek Casgevy’nin daha uzun süre karlı bir ürün olmasını sağlayabilir.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Şirket, belirli uygulamalar için talep üzerine organizmalar üretmektedir. Birçok araştırma programı ve ortaklıkla uygulama yelpazesini genişletmiştir:

• Kannabinoidler
• mRNA aşı üretimi ve nükleik asit ilaçları
• Gıda proteinleri
• Bayer ile ortaklıkta biyolojik gübre üretimi 
• Bağırsak hastalıkları için programlanabilir mikroplar
• Mikroplastik biyoremediasyonu
• Biyogüvenlik ve patojen tespiti
• Atık ve kirleticilerin geri dönüşümü

Bu modifikasyonların birçoğu CRISPR veya benzeri gen düzenleme teknolojilerine dayanmakta, özellikle de CAR-T kanser hücre terapileri.

Hücre mühendisliği için hazır bir platform sunarak, Ginkgo biyoteknoloji sektöründe kilit bir hizmet sağlayıcı haline geliyor; ilaç sektörünün ötesine geçerek tarım, biyogüvenlik ve endüstriyel kimyasal süreçlerine de hizmet veriyor. Uzmanlık ve hız sağlıyor ve bir araştırma projesi için gerekli sabit maliyetleri ve sermaye harcamasını (capex) azaltmaya yardımcı olabiliyor.

Bu, şirketin son birkaç yılda sahip olduğu çok çeşitli müşteri ve ortaklar dizisiyle gösterilmektedir.

Kaynak: Gingko Bioworks

Gen düzenleme ve hücre mühendisliği teknolojilerine yatırım yapmak isteyen yatırımcılar için çekici bir hisse senedidir, ancak belirli bir uygulamaya odaklanmaz. Bu aynı zamanda genellikle büyüme odaklı yatırımcılar için daha ilgi çekicidir.

OpenCRISPR-1 gibi açık kaynak, ücretsiz araçların ortaya çıkması, Ginkgo gibi şirketler için büyük bir itici güç olabilir; bu şirketler belirli bir CRISPR versiyonu ya da tek bir terapiye odaklanmak yerine, ondalıklarca hatta yüzlerce özel organizma ve hücre geliştirmeye odaklanmaktadır. Böylece, bir bitki türüne özgü CRISPR’ı ya da kannabinoid genlerinde daha etkili bir CRISPR’ı hızlıca erişebilirler.