FDA Tarafından Onaylanan Orak Hücre Hastalığı Gen Tedavileri, CRISPR/Cas9 Teknolojilerinin Potansiyelini Vurguluyor

Geçtiğimiz hafta tarihi bir kararla, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) iki tedaviyi onayladı hücre temelli gen tedavileri içeren. 

ABD Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanlığı’na bağlı bir kurum olan FDA, insan ve veteriner ilaçların, aşıların ve insan kullanımı için diğer biyolojik ürünlerin yanı sıra tıbbi cihazların güvenliğini, etkinliğini ve güvenliğini temin eder. 

FDA tarafından onaylanan iki dönüm noktası tedavi Casgevy ve Lyfgenia’dır; bunlar 12 yaş ve üzeri hastalarda orak hücre hastalığını (SCD) tedavi eden ilk hücre temelli gen tedavileri olma özelliğini taşır.

Orak hücre hastalığı, ABD’de 100.000’den fazla kişiyi etkileyen nadir, ağrılı, kalıtsal bir kan hastalığıdır — en çok Afrika kökenli Amerikalılar ve Hispanik Amerikalılar arasında görülür ve dünya çapında yaklaşık 20 milyon insan bu hastalıktan muzdariptir.

Bu durumda, ana sorun, kırmızı kan hücrelerinde bulunan ve oksijeni tüm vücut dokularına taşıyan hemoglobin (Hb) adlı proteindeki bir mutasyondur. Kırmızı kan hücreleri normalde disk şeklindedir, ancak mutasyon onları bir “orak” ya da hilal şekline dönüştürür. 

Bu orak şekilli kırmızı kan hücreleri kolay hareket edemez ve birbirine yapışma eğilimindedir, bu da kan damarlarındaki akışı kısıtlar ve oksijenin vücut dokularına ulaşmasını sınırlar. Sonuç olarak şiddetli ağrı ve felç, enfeksiyonlar ve organ yetmezliği gibi sorunlar ortaya çıkar.

Orak hücre hastalığı sadece yaşam boyu süren bir hastalık olmakla kalmaz, aynı zamanda hayatı tehdit eder ve erken ölüme yol açabilir. Şu anda bu hastalığın tek tedavisi, bir donörden alınan kemik iliği naklidir. Ancak bu, bağışıklık sistemi tarafından reddedilme riski ve uyumlu bir donör bulma zorluğu taşır. Şimdi, gen tedavisi bu potansiyel olarak ölümcül hastalığa olası bir tedavi sunmak için araştırılıyor.

Son zamanlarda onaylanan her iki genom düzenleme yaklaşımında da hastanın kendi kan kök hücreleri kullanılır, yani hasta kendisi donördür. Bu hücreler daha sonra modifiye edilerek hastaya geri verilir. 

Bu kan kök hücre nakli tek doz, tek seferlik bir infüzyon içerir. Bu süreçte, tedaviden önce kök hücreler toplanır. Ardından, hasta kemik iliğindeki hücreleri yok eden miyeloablasyon koşullamasına tabi tutulur. Bu hücreler, Casgevy ve Lyfgenia’da modifiye edilen hücrelerle değiştirilir.

Tedavilerden birini alan hastalar, ürünlerin güvenliğini ve etkinliğini, hastaların iyileşip daha uzun yaşamalarını sağlayıp sağlamadığını ve olası komplikasyonları değerlendirmek amacıyla uzun vadeli bir çalışmada izlenecek.

Bu hücre temelli gen tedavisi onaylarının her ikisi de potansiyel olarak yıkıcı hastalıkları hedefleme ve halk sağlığını iyileştirme konusunda “önemli bir tıbbi ilerleme” olarak görülüyor.

“Gen tedavisi, özellikle mevcut tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu nadir hastalıklara sahip bireyler için daha hedefli ve etkili tedaviler sunma vaadi taşır.” 

– FDA’nın Biyolojik Değerlendirme ve Araştırma Merkezi’ndeki Terapi Ürünleri Ofisi direktörü Dr. Nicole Verdun, MD, söyledi.

Yenilikçi Gen Düzenleme Teknolojisi

FDA tarafından yakın zamanda onaylanan terapilerden biri olan Casgevy, yeni bir genom düzenleme teknolojisini kullanan ilk tedavidir ve gen tedavisi alanında önemli bir ilerlemeyi işaret eder. Bu teknoloji, CRISPR/Cas9 olarak bilinir ve 2020 yılında Jennifer Doudna ve Emmanuelle Charpentier’e Nobel Ödülü kazandırmıştır. Bu ‘genetik makasları’ kullanan araştırmacılar ve bilim insanları, hayvan, bitki ve mikroorganizmaların DNA’sını hassas bir şekilde değiştirebilir; bu teknik nefes kesici bir potansiyele sahiptir.

Genom düzenleme ya da gen düzenleme bir organizmanın DNA’sında değişiklik yapmaya olanak tanıyan bir dizi teknolojidir. Bu araçlar, genomda belirli konumları hedeflemeye ve DNA’yı doğru bir şekilde eklemeye, çıkarmaya veya değiştirmeye izin verir. Birçok genom düzenleme yaklaşımı geliştirilmiş olsa da, CRISPR-Cas9 popüler bir yöntemdir; adı, kümelenmiş, düzenli aralıklı, kısa palindromik tekrarların (clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats) kısaltmasıdır.

Bu benzersiz genom düzenleme teknolojisi CRISPR/Cas9, DNA dizisinin bölümlerini ekleyerek, çıkararak veya değiştirerek genomun bazı kısımlarını düzenlemeyi sağlar. Bu gen düzenleme teknolojisi, basit, hassas, daha ucuz, daha verimli ve çok yönlü bir genetik manipülasyon yöntemi olması nedeniyle bilim dünyasında büyük ilgi görmektedir.

CRISPR/Cas9’da iki temel bileşen vardır — istenen hedef geni eşleştiren bir rehber RNA ve genomda değişiklik yapılmasını sağlayan çift zincirli DNA kırılması yaratan CRISPR ilişkili protein 9 (Cas9).

Bu gen düzenleme teknolojisi, vücudumuzda doğal olarak bulunan ve bakteriler tarafından bağışıklık savunması olarak kullanılan genom düzenleme sistemine bir uyarlamadır. Virüslerle enfekte olduğumuzda, bakteriler bu virüs DNA parçalarını kendi genomlarına ekleyerek CRISPR dizileri oluşturur. Bu CRISPR dizileri, bakterilerin virüsleri hatırlamasını sağlayan belirli desenlerdir.

Dolayısıyla, virüsler tekrar saldırdığında, bakteriler CRISPR dizilerinden virüs DNA’sını tanıyan ve belirli bölgelerine bağlanan RNA (çoğu canlı organizma ve virüste bulunan ve çoğu biyolojik işlev için gerekli olan ribonükleik asit) segmentleri üretir. Bu aşamada bakteriler, DNA’yı düzenlemek ve virüsü etkisiz hale getirmek için moleküler makas Cas9’u kullanır.

Şimdi bu bağışıklık savunma sistemi DNA’yı düzenlemek için uyarlanmıştır. Burada, hücrenin DNA’sındaki ve Cas9 enzimindeki belirli hedef sekansına bağlanan bir “rehber” sekansına sahip küçük bir RNA polimerik molekül parçası oluşturulur. Hücrelere girdiğinde, rehber RNA planlanan DNA sekansını tanır ve Cas9 (CRISPR ilişkili protein 9) belirli konumda DNA’yı keser. Son olarak, hücrenin kendi DNA onarım mekanizması kullanılarak DNA’da değişiklikler yapılır.

Dolayısıyla, gen düzenleme, bilim insanlarının bu yaklaşımın insanlar için güvenli ve etkili olup olmadığını belirlemeye çalıştığı, insan hastalıklarının önlenmesi ve tedavisinde büyük ilgi görmektedir.

Şu anda kistik fibroz, hemofili ve orak hücre hastalığı gibi hastalıklar için araştırma ve klinik deneylerde incelenen bu yaklaşım, kanser, kalp hastalığı, diyabet, Alzheimer ve HIV enfeksiyonu gibi daha karmaşık hastalıkların tedavisi ve önlenmesi için umut vaat etmektedir. Ancak etik ve güvenlik endişeleri nedeniyle, germline hücre ve embriyo genom düzenlemesi birçok ülkede yasaktır.

Hücre Temelli Gen Tedavilerinin Etkinliği

Boston merkezli CRISPR Therapeutics (CRSP ) ve Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) tarafından geliştirilen CRISPR tedavisi, ömür boyu semptom rahatlaması sağlamak üzere tasarlanmış tek seferlik bir müdahaledir. Orak hücre hastalığı için, 12 yaş ve üzeri, tekrarlayan vaskül‑oksiyatif krizler yaşayan hastalara yönelik bu tedavide, CRISPR/Cas9 teknolojisi hastaların kan kök hücrelerini genom düzenleme yoluyla değiştirmek için kullanılır.

Hastanın DNA’sı hedeflenen bölgelerde hassas bir şekilde kesilir ve ardından modifiye edilmiş kan kök hücreleri geri aktarılır. Hastanın içinde bu hücreler kemik iliğinde tutunur ve çoğalır, ayrıca kırmızı kan hücrelerinin oraklaşmasını önlemek için oksijen taşımasını kolaylaştıran özel bir hemoglobin türünün (fetal hemoglobin veya HbF) üretimini artırır.

Veriler, toplamda iki veya daha fazla vaskül‑oksiyatif kriz (VOC) geçmişi olan 44 yetişkin ve ergen orak hücre hastalığı (SCD) hastasının denemede Casgevy ile tedavi edildiğini ve bunların 31’inin değerlendirilebilecek yeterli takip süresine sahip olduğunu gösteriyor. Bu hastaların %93,5’i (%29 hasta), en az 12 ardışık ay boyunca şiddetli VOC ataklarından kurtuldu. Bu arada, tedavi edilen tüm hastalar başarılı bir gömülme (engraftment) gösterdi ve hiçbir hastada greft reddi veya başarısızlığı rapor edilmedi.

Bu arada, kaydedilen en yaygın yan etkiler ağız yaraları, bulantı, kusma, baş ağrısı ve kaşıntıydı. Düşük trombosit ve beyaz kan hücresi seviyeleri, kas‑iskelet ağrısı, karın ağrısı, ateş ve düşük beyaz kan hücresi sayısı da Casgevy tedavisinin diğer yan etkileri arasındaydı.

Lyfgenia, ilaç üreticisi Bluebird Bio Inc. için FDA tarafından onaylanan bir başka hücre temelli gen tedavisidir. Bu tedavi, CRISPR tabanlı tedavilerin aksine, gen taşıma aracı olarak bir lentiviral vektör kullanır. Bu daha geleneksel gen tedavisi biçiminde, SCD hastası ve vaskül‑oksiyatif olay geçmişi olan hastaların kan kök hücreleri genetik olarak HbAT87Q üretmek üzere modifiye edilir.

HbAT87Q, orak hücre hastalığından etkilenmeyen kişilerde üretilen normal yetişkin hemoglobin A’ya benzer şekilde çalışan bir gen tedavisi kaynaklı hemoglobindir. Bu özel hemoglobini içeren ve oraklaşma ve kan akışını tıkama riskini azaltan modifiye kök hücreler daha sonra hastaya verilir.

Lyfgenia’nın güvenliği ve etkinliği söz konusu olduğunda, hastalarda tek kol, 24 aylık çok merkezli bir çalışmadan elde edilen veri analizine göre, 32 hastadan %88’i (yani 22 hasta), bu süre zarfında vaskül‑oksiyatif olayların (VOE) tamamen çözülmesini başarmıştır.

Yan etkiler açısından, düşük trombosit, kırmızı kan hücresi ve beyaz kan hücresi seviyeleri, ayrıca dudak, ağız ve boğazda ağız yaraları en temel yan etkiler arasındadır. Ateş ve düşük beyaz kan hücresi sayısı da kemoterapi ve altta yatan hastalıkla tutarlı olarak kaydedilmiştir. Ayrıca, Lyfgenia ile tedavi edilen hastalarda hematolojik malignite ya da kan kanseri görülmüştür. Bu nedenle, bu ürünü alan hastalar bu maligniteler için ömür boyu izlem altında olmalıdır.

Yeni Tedavilerin Sınırlamaları

Hastalar, aileler, sağlayıcılar ve hekimler tarafından büyük bir heyecanla beklenen bu iki terapi, temelde işleri önemli ölçüde değiştiriyor; SCD artık ağrılı ve yıpratıcı bir hastalık yerine potansiyel olarak tedavi edilebilir bir hastalık olarak görülüyor. 

Bu değişimi değerlendiren Philadelphia Çocuk Hastanesi hematoloji bölümü başkanı Dr. Alexis Thompson, bir röportajda şunları söyledi:

“Bence bu, alanda dönüm noktası bir an. CRISPR’ın gerçek keşfinden Nobel Ödülü’ne ve şimdi onaylanmış bir ürün olarak görülmesine kadar ne kadar hızlı ilerlediğimiz gerçekten etkileyici bir şey.”

Ancak, bu yeni tedavilerin de sorunları yok değil. İlk olarak, çok pahalılar. Vertex’in belirttiği gibi, maliyet hasta başına göz kamaştırıcı bir şekilde 2,2 milyon dolar ve bu da çoğu, hatta birçok aile için ulaşılmaz kılıyor. Bu rakam, tedaviyle ilişkili bakım maliyetlerini, örneğin kemoterapi veya uzun hastanede kalış gibi, hesaba katmadığı için daha da yükseliyor. Bu tedaviler, aylar süren takip bakımı ve iyileşme sürecini içeren birden fazla aşamaya sahiptir. Aslında, sadece Casgevy değil, Lyfgenia’nın toptan fiyatı da 3,1 milyon dolar gibi aynı derecede pahalıdır.

Bu endişelere yanıt olarak, savunucular hastalığıyla yaşamanın da büyük maliyetler getirdiğini vurguluyor. Ticari sigortası olanlar için ortalama yaşam boyu maliyet yaklaşık 1,7 milyon dolar. Bu nedenle, tedavinin yüksek başlangıç fiyatı, SCD hastalığının yaşam boyu komplikasyonlarından kaçınarak elde edilecek tasarruflarla dengelenebilir. Bir diğer önemli zorluk ise sigorta kapsamıdır. Tedavi, hastanın sigortacısı ödemeyi kabul ettikten sonra başlatılabilir ve bu süreç aylar sürebilir.

Maliyet zorluklarının yanı sıra, çoğu hastane bu çığır açan tedavileri sunma yetkisine sahip değil. Şu anda, Vertex tarafından sadece dokuz merkeze Casgevy tedavisi sunma izni verildi ve ileride bu sayının yaklaşık 50’ye çıkarılması planlanıyor. Benzer şekilde, Bluebird da Lyfgenia için 27 merkeze yetki verdi ve bu sayıyı artırmayı hedefliyor.

Ancak yine de, genom düzenleme, birçok hastanenin sağlayamayacağı titiz ve karmaşık prosedürler gerektirir. Orak hücre hastalarının çoğunluğunun bulunduğu ülkeler sadece gelişmiş tıp merkezlerinden yoksun olmakla kalmaz, ABD’de bile bu karmaşık tedaviye erişim basit ve yaygın olmayabilir.

Bunlar tek sorunlar değil. Birçok hasta tedaviyi korkutucu bulabilir ve tedaviyle ilgili ek endişeler de vardır; örneğin düzenleme hatalarından kaynaklanan potansiyel uzun vadeli sağlık sorunları, ki bunlar belirsizdir. FDA, gen‑düzenleme aracının hedef dışı DNA’yı değiştirebileceği “off‑target” etkileri konusunda özellikle temkinlidir; bu da gelecekte istenmeyen sağlık sonuçlarına yol açabilir. Bu bağlamda, ajans Lyfgenia’ya bazı durumlarda belirli kan kanserlerine yol açabileceği uyarısını ekledi. Bu en güçlü güvenlik uyarısı, klinik denemedeki iki hastanın bir lösemi türünden ölmesi üzerine verildi.

Aynı zamanda, bu tedaviler diğer hastalıkların tedavisinde de umut vaat ediyor. Örneğin, CRISPR‑tabanlı tedaviler, kalıtsal yüksek kolesterol formu olan ailevi hiperkolesterolemi ve amyloidoz adlı nadir bir karaciğer hastalığını tedavi etme potansiyeline sahiptir. Bu nedenle, bu acı verici ve hayatı tehdit eden orak hücre hastalığıyla ciddi şekilde sarsılan bireyler ve çok daha fazlası için büyük bir an.

Bunu söylemişken, gen‑düzenleme tedavilerinin daha erişilebilir hâle gelmesi için önemli bir yolculukları olduğunu görmek açık. Ancak bu, tıp biliminde dönüşümcü bir dönemin sadece başlangıcı.

Yatırım yapabileceğiniz en iyi beş CRISPR şirketi hakkında bilgi edinmek için buraya tıklayın.