CRISPR Şirketleri Orak Hücre Anemisini Nasıl Hedef Alıyor

Kıskaç ve Ağrılı Bir Hastalık

Orak Hücre Hastalığı (SCD) genetik bir mutasyon nedeniyle ortaya çıkan bir kan hastalığıdır. Bu mutasyon, kanın kırmızı hücrelerindeki oksijen taşıyan protein olan hemoglobini anormal hâle getirir.

Sonuç olarak, kırmızı hücreler orak şeklinde olur ve kan damarlarında takılma eğilimindedir, bu da kan akışının azalmasına ve tıkanıklığa yol açar. Bu tıkanıklık şiddetli ağrı, şişlik, görme problemleri ve enfeksiyon duyarlılığına neden olabilir.

Ayrıca, kırmızı hücreler normalde 120 gün ömründe iken sadece 10‑20 gün içinde ölür, bu da hastalarda anemiye yol açar.

Kaynak: Wikipedia

Bu, dünya çapında 20 milyondan fazla insanı etkileyen bir hastalıktır; bunların 100.000’i ABD’dedir.

Ayrıca, Afrika kökenli insanları orantısız bir şekilde etkiler; her 13’te bir siyah ya da Afro-Amerikan bebek orak hücre taşıyıcısı olarak doğar ve her 365’te bir siyah ya da Afro-Amerikan bebek orak hücre hastalığı ile doğar.

Hastalığın, vücudun ürettiği her bireysel kan hücresini etkilemesi nedeniyle, etkili tedaviler uzun süredir geliştirilememiştir; mevcut sağlık hizmetleri genellikle semptomların şiddetini veya sonuçlarını azaltmaya yöneliktir.

Kırmızı hücreler aynı zamanda vücutta sürekli üretilir ve geri dönüştürülür; bu nedenle ideal bir tedavi, vücudun fonksiyonel/normal kırmızı hücre üretme kapasitesini onarmalıdır.

Gen Terapisi Mucizesi

SCD’yi (Orak Hücre Hastalığı) iyileştirmenin bu kadar zor olmasının nedeni, genetik kökenidir; bu aynı zamanda hastalığı gen terapisi, özellikle gen düzenleme, için benzersiz bir şekilde uygun kılar. Mutasyon yalnızca bir geni ve çoğu durumda yalnızca tek bir nükleotidi (genetik kodun bir harfi) etkiler.

Bu, hastanın DNA’sındaki o tek harfi değiştirebilirsek, hastalığı tamamen ve kalıcı olarak iyileştirebileceğimiz anlamına gelir.

Önceki nesil gen terapileri, SCD’yi iyileştirecek kadar hassas olma konusunda zorlanıyordu. Ancak bu, genleri tek bir nükleotid düzeyinde hassas bir şekilde hedefleyip düzenleyebilen CRISPR teknolojisinin ortaya çıkmasıyla yakında mümkün olabilir.

Birçok şirket bu teknoloji üzerinde çalışıyor ve SCD, çoğu şirketin ana odak noktasıdır.

SCD Tedavisi Üzerinde Çalışan Gen Düzenleme Şirketleri

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Fiyat Grafiği

CRISPR Therapeutics (CRSP ), CRISPR Cas9’un ortak keşfedeni ve 2020 Nobel Ödülü sahibi Emmanuel Charpentier tarafından kuruldu. Şirket, CRISPR Cas9 sistemini insan tıbbına uygulamaya odaklanmaktadır.

Kaynak: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics, daha büyük biyoteknoloji şirketi Vertex ile yakın iş birliği içinde kan hastalıkları (Beta-talasemi ve SCD) için tedaviler geliştirmekte ve ayrıca Tip‑1 diyabet için potansiyel bir tedavi üzerinde çalışmaktadır.

Beta‑talasemi ve SCD’yi iyileştirmek için, CRISPR Therapeutics eksik hemoglobini, doğumdan önce tüm insanlarda doğal olarak bulunan ve yetişkin hemoglobine göre daha yüksek oksijen afinitesi gösteren fetal hemoglobin (HbF) ile değiştirmeyi hedeflemektedir.

Bu tedavi her iki hastalık için de işe yarayabilir çünkü SCD hastalarında yanlış tipte hemoglobin bulunurken, beta‑talasemide yeterli hemoglobin yoktur. Yeterli miktarda HbF eklemek her iki sorunu da çözer.

Kan hücrelerini üreten kök hücreler, eks-vivo (vücut dışı, laboratuvarda) genetik olarak modifiye edilir ve ardından “Exa-cel” adı verilen bir süreçle hastanın vücuduna yeniden enjekte edilir.

Exa-cel klinik denemesinde, 44 beta‑talasemi hastasından 42’si kan transfüzyonunu durdurmuş, kalan 2 hastada ise transfüzyon hacmi %75 ve %89 oranında azalmıştır. 31 SCD hastasının tamamı, SCD’nin en belirgin ve yıpratıcı semptomlarından biri olan ağrılı vasküler tıkanıklık krizinden (VOC) kurtulmuştur. Klinik deneme ve sonuçları hakkında daha fazla bilgiye CRISPR Therapeutics’in özel sunumunda ulaşabilirsiniz.

Yeni bir tedavinin ticarileştirilmesi için izin talebi olan Pazarlama Yetkilendirme Başvurusu (MAA), Exa-cel için zaten sunulmuştur; bu da CRISPR Therapeutics’i Beta‑talasemi ve SCD için en gelişmiş gen terapisi konumuna getirmektedir.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Fiyat Grafiği

Editas, diğer CRISPR‑Cas9 keşfedeni Jennifer Doudna tarafından kuruldu. Jennifer Doudna’nın tüm şirketlerine ilişkin bir genel bakışı, ilgili makale “Takip Edilmesi Gereken En İyi Jennifer Doudna Şirketleri”de okuyabilirsiniz.

Editas başlangıçta Cas9 ile çalışmaya başladı ancak şu anda kendi geliştirdikleri AsCas12a adlı Cas12’nin özel bir versiyonuna odaklanmaktadır.

Cas12a’nın benzersiz özellikleri hakkında daha fazla bilgiye, özel makalemiz “CRISPR‑Cas12a2 Nedir? & Neden Önemlidir?”de ulaşabilirsiniz.

Kısaca özetlemek gerekirse, Cas12a’nın benzersizliği şunlardan kaynaklanmaktadır:

• Cas9 ile çözülmesi zor olan problemler Cas12a ile çözülebilir
• Cas9’a göre gen düzenleme gerçekleşme olasılığı daha yüksektir.
• Cas12a ile aynı anda birden fazla gen değiştirilebilir.

Kaynak: Editas

Ayrıca, bu durum Editas’a AsCas12a için münhasır bir lisans sağlar ve şirket, SCD tedavisini ticarileştirmek için CRISPR Cas9 için herhangi bir ticari lisans gerektirmez.

Editas, Sickle Cell Disease (SCD) ve beta‑talasemiye güçlü bir şekilde odaklanmıştır; faz 1/2’de 40 hastayı içeren bir klinik deneme yürütmekte ve ilk sonuçların 2023 sonunda beklenmektedir. Klinik deneme tasarımı ve erken sonuçlar hakkında daha fazla bilgiye özel sunumda ulaşabilirsiniz.

Ekim 2023’te, Editas, FDA tarafından şiddetli SCD tedavisi için EDIT-301’e Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) unvanı verilmiştir. Bu, klinik deneme sürecini hızlandırmalı; RMAT’in amacı, biyolojik lisans başvurusunun (BLA) öncelikli incelemesi gibi yollarla süreci hızlandırmaktır. RMAT kapsamında.

Şirket ayrıca harcamaları azaltmayı planlamış; bu, nakit tüketiminin azalmasını ve operasyonel sürenin 2025’e kadar uzatılmasını sağlayacaktır.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Fiyat Grafiği

Şirket 2017 yılında kurulmuş ve “taban düzenleme” teknolojisinin geliştirilmesine odaklanmıştır. Bu teknoloji, geleneksel CRISPR‑Cas9 teknolojisine göre daha hassas gen düzenleme vaat eder. Ayrıca bir gen içinde birden fazla bölgeyi ya da birden fazla geni aynı anda düzenleyebilir.

“Mevcut birçok gen düzenleme yaklaşımı, genomu kesen ‘makas’ gibidir. Taban editörleri ise genomun bir harfini tek tek silip yeniden yazabilen ‘kalem’ gibidir.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, President and Chief Scientific Officer.

Beam Therapeutics (BEAM ), diğer CRISPR şirketlerine göre daha erken bir aşamadadır; üretim tesislerinin 2023 sonlarında başlaması beklenmektedir. Boru hattının çoğu hâlâ klinik denemelerin faz 1/2 aşamasına geçmekte olan araştırma aşamasındadır.

CRISPR Therapeutics ile neredeyse aynı odak alanlarına sahiptir: hematoloji (orak hücre hastalığı), onkoloji ve daha nadir genetik hastalıklar (bozulmuş glikojen metabolizması ve Alfa‑1 Antitripsin Eksikliği – AATD).

Kaynak: Beam Therapeutics

Ekim 2023’te, BEAM Therapeutics, orak hücre hastalığı için BEAM‑101 ve ESCAPE’i, alfa‑1 antitripsin eksikliği için ise BEAM‑302’yi önceliklendirme niyetini duyurmuştur. önceliklendirmek BEAM-101 ve ESCAPE’i orak hücre hastalığı için ve BEAM-302’yi alfa-1 antitripsin eksikliği için.

Haber, Hepatit‑B programının durdurulması ve çalışan sayısının %20, yani yaklaşık 100 kişi azaltılmasıyla birlikte geldi. Maliyet azaltma programı ile birlikte, bu durum şirketin mevcut nakit bakiyesiyle 2026’ya kadar faaliyet gösterecek kadar finansman sağlamalıdır.

Artan faiz oranları ve mevcut ortamda daha fazla para toplamanın zorluğu göz önüne alındığında, bu, 2026’ya kadar klinik denemelerle tamamlanması beklenen umut verici bir ürüne sahip, gelir elde etmeyen bir şirket için temkinli ancak akıllıca bir strateji gibi görünüyor.

4. Precision BioSciences, Inc.

Şirket, SCD (ve diğer hastalıklar) için çoğu CRISPR terapisi, hücrelerin vücuttan çıkarıldığı, laboratuvarlarda modifiye edildiği ve hastaya yeniden enjekte edildiği “eks‑vivo” yaklaşımını da hedef alır. Bu, gen düzenlemeyi çok daha kolay ve güvenli hâle getirir, ancak yeniden enjekte edilen hücrelerin normal çalışmasını ve hastaları iyileştirmesini sağlamak konusunda tamamen farklı bir dizi sorun da getirir.

Teoride, in‑vivo terapiler daha kolay yönetilebilir ve daha az yan etki gösterebilir. Pratikte ise, gen terapisinin doğru hücreleri tam olarak düzenlemesi ve diğerlerini etkilememesi, ayrıca kesin ve öngörülebilir gen düzenlemesi yapılması ya da vücudun yeterli bir yüzdesinde etkili olması zor olabilir.

Buna rağmen, Precision BioSciences (DTIL ) bu yaklaşımı tercih etmektedir; 2022’de Novartis ile in‑vivo SCD tedavisi için bir ortaklık sağlamıştır. CRISPR yerine, alglerde bulunan bir düzenleme enzimi I‑CreI kullanan ARCUS sistemine dayanır. Novartis ile 1‑4 milyar dolarlık anlaşma kapsamında in‑vivo SCD tedavisi için bir ortaklık

Şirket, potansiyel SCD tedavisi için hâlâ çok erken bir aşamadadır; en gelişmiş programı, ornithine transkarbamilaz eksikliği için potansiyel bir terapi, Ecure ile ortaklıktadır.

Kaynak: Precision Biosciences

Precision Biosciences sadece SCD’ye odaklanmamakta, ancak ARCUS sistemi klinik denemelerle doğrulanmadan önce CRISPR terapileri çoğu SCD vakasını tamamen iyileştirecek kadar yeterli kanıtlanmazsa, gen terapilerinin uzun vadeli geleceği olabilir.

Vazgeçilen veya Geciken Gen Terapileri

Biyoteknoloji geliştirme zor bir görevdir ve SCD tedavisinde umut vaat eden bazı programlar yakın zamanda terk edildi.

Özellikle, Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA), 2014’te ortakları Novartis (NVS) tarafından bir CRISPR terapisine son verilmesini gördü. O dönemde Intellia, in‑vivo bir yöntem izleme ilgisini dile getirmişti ancak o zamandan beri SCD hakkında çok az bilgi verdi.

Kaynak: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) ve Graphite Bio (GRPH) da SCD gen terapi programlarını durdurmuştur. Sangamo tedavisi çinko-parmak gen düzenlemesine dayanıyordu ve Graphite Bio ön klinik denemelerde kötü sonuçlar elde etti.