Orak hücre hastalığı ve gen düzenleme: 2023 değerlendirmesi

Orak hücre hastalığı ve gen düzenleme: 2023 değerlendirmesi

Orak Hücre Hastalığı (SCD) hemoglobin genindeki değişimin anormal hemoglobin ürettiği kalıtsal bir kan hastalığıdır. Hemoglobin alyuvarlarda oksijen taşır. Bu değerlendirme Ekim 2023 durumunu ve önemli sonraki gelişmeleri açıklar.

Alyuvarlar orak biçimini alıp damarlara takılabilir; azalan kan akışı şiddetli ağrı, şişlik ve organ hasarı yapabilir. Hastalık enfeksiyon riskini de artırır.

Ayrıca, kırmızı hücreler normalde 120 gün ömründe iken sadece 10‑20 gün içinde ölür, bu da hastalarda anemiye yol açar.

Kaynak: Wikipedia

Özgün yazının tarihsel tahminleri dünya çapında 20 milyondan fazla, ABD’de yaklaşık 100.000 hastaydı.

ABD tahminlerinde siyah veya Afro-Amerikan bebeklerin yaklaşık 13’te biri taşıyıcı, 365’te biri hastalıkla doğar. Taşıyıcılık ve hastalık aynı değildir.

Gen düzenlemeden önce de etkili tedaviler vardı: hidroksiüre ve kan transfüzyonları komplikasyonları azaltabilir. Uygun bazı hastalarda donörden kan yapıcı kök hücre nakli iyileşme sağlayabilir; donör bulunması ve tedavi riskleri kullanımı sınırlar.

Alyuvarlar sürekli üretilip parçalanır. Kan yapıcı kök hücreleri hedefleyen tedavi, her olgun alyuvarı düzenlemek yerine yeni hücrelerin üretimini değiştirmeyi amaçlar.

Gen terapisinin olanakları

Temel HbS değişimi HBB genindedir. Başka hemoglobin varyantları veya beta-talasemiyle birleşimler de hastalık oluşturabilir. Gen terapisi işlevsel hemoglobin ekleyebilir veya üretim düzenlenmesini değiştirebilir; her zaman özgün mutasyonu onarması gerekmez.

Başarılı kök hücre düzenlemesi uzun süreli yarar sağlayabilir; ancak herkese kesin ve yaşam boyu tam iyileşme vaat edilemez.

Standart CRISPR-Cas9 hedefli DNA kesikleri oluşturur. Tek bir bazı otomatik ve hatasız değiştirme yöntemi değildir. Baz düzenleme gibi yaklaşımlar farklı çalışır; güvenlik ve etkinin kalıcılığı araştırılmalıdır.

Birçok şirket bu teknoloji üzerinde çalışıyor ve SCD, çoğu şirketin ana odak noktasıdır.

SCD Tedavisi Üzerinde Çalışan Gen Düzenleme Şirketleri

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Fiyat Grafiği

CRISPR Therapeutics (CRSP ) şirketinin kurucuları arasında Emmanuelle Charpentier vardı. Charpentier, 2020 Nobel Kimya Ödülü’nü Jennifer Doudna ile paylaştı. Şirket CRISPR-Cas9’u tıpta uygular.

Kaynak: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics ve Vertex, orak hücre hastalığı ve transfüzyona bağımlı beta-talasemi için exa-cel geliştirdi. Tip 1 diyabet için ayrı araştırma programları da vardı; exa-cel diyabet tedavisi değildir.

Exa-cel, BCL11A geninin alyuvar hattına özgü düzenleyici bölgesini değiştirerek fetal hemoglobin HbF’yi artırır. HBB mutasyonunu doğrudan düzeltmez. HbF doğum öncesinde doğal olarak üretilir ve erişkin hemoglobininden yüksek oksijen afinitesi taşır.

Artan HbF oraklaşmayı azaltabilir ve beta-talasemide düşük hemoglobin üretimini telafi edebilir. Etki ve uygunluk hastaya bağlıdır; tüm vakaların otomatik iyileşmesi değildir.

Hastanın kendi kan yapıcı kök hücreleri toplanıp laboratuvarda, ex vivo, düzenlenir. Geri verilmeden önce önemli riskleri olan kemik iliğini boşaltıcı kemoterapi gerekir. Exa-cel tedavinin geliştirme adıdır, işlemin genel adı değil.

2023 başındaki sunumda beta-talasemili 44 hastadan 42’si alyuvar transfüzyonunu bırakmış, diğer ikisinde hacim yüzde 75 ve 89 azalmıştı. 31 SCD hastasının tümü mevcut takiplerinde damar tıkanıklığı krizinden uzaktı; takip 2–32,3 ay arasında değişiyordu. Bu tarihsel ara veriler, sonraki bütün analizlerle aynı hasta grubu ve sonlanım ölçütü değildir. Ayrıntılara CRISPR Therapeutics’in özel sunumunda ulaşabilirsiniz.

2023’te exa-cel ruhsat başvuruları inceleniyordu. FDA, Casgevy adıyla SCD için 8 Aralık 2023, transfüzyona bağımlı beta-talasemi için Ocak 2024’te onay verdi. İlk onaylar 12 yaş ve üzerini kapsıyordu; güncel FDA bilgisinde STN 125787 için iki yaş ve üzeri endikasyon da var. Aynı aralık gününde onaylanan Lyfgenia gen ekleme tedavisidir, CRISPR düzenlemesi değildir.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Fiyat Grafiği

Jennifer Doudna Editas’ın kurucularındandı. Onunla bağlantılı şirketlere ilişkin yazı: “Takip Edilmesi Gereken En İyi Jennifer Doudna Şirketleri”.

Editas’ın 2023 EDIT-301 programı HbF artırmak için değiştirilmiş AsCas12a kullanıyordu. Bu, şirketin farklı Cas9 programlarıyla aynı yöntem değildir.

Bağlantılı yazı ayrı Cas12a2 sistemini ele alır; Editas’ın AsCas12a yöntemiyle karıştırılmamalıdır: “CRISPR‑Cas12a2 Nedir? & Neden Önemlidir?”.

Cas12a’nın olası özellikleri:

• Farklı hedef dizi gereksinimleri, Cas9’un uygun olmadığı hedeflere ulaşmayı mümkün kılabilir.
• Düzenleme verimi hedefe, hücreye ve sisteme bağlıdır; Cas12a genel olarak her zaman Cas9’dan verimli değildir.
• Bazı Cas12a sistemlerinde birden fazla hedef birlikte düzenlenebilir; bu özellik güvenliği garanti etmez.

Kaynak: Editas

Editas’ın Cas12a teknoloji lisansları vardır. AsCas12a programı Cas9 programı değildir, fakat bundan bütün ticarileştirme patent lisanslarının gereksiz olduğu sonucu çıkmaz.

2023 değerlendirmesinde EDIT-301 faz 1/2 RUBY ve EdiTHAL çalışmalarındaydı. 40 hasta, planlanan çalışma büyüklüğüydü; kesin tedavi edilmiş hasta sayısı değil. Ayrıntılara özel sunumda ulaşabilirsiniz.

Ekim 2023’te FDA, ağır SCD araştırması için EDIT-301’e RMAT statüsü verdi. RMAT geliştirmeyi ve düzenleyici iletişimi kolaylaştırabilir; öncelikli incelemenin ayrı koşulları vardır. Bu statü ruhsat veya hızlı onay garantisi değildir.

2023’te finansmanın 2025’e kadar yeteceği tahmini tarihsel bir öngörüydü. Aralık 2024’te Editas, EDIT-301’in, sonraki adıyla reni-cel’in, klinik geliştirmesini bitirip vücut içi gen düzenlemeye yöneldi.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Fiyat Grafiği

2017’de kurulan Beam, baz düzenleme geliştirir. Bu yöntem çoğunlukla DNA’da çift zincir kırığı oluşturmadan bazı belirli baz değişimlerini yapabilir. Her değişim mümkün değildir ve yöntem hatasız değildir. Birden fazla hedefin düzenlenmesi sisteme bağlıdır.

Beam’den Giuseppe Ciaramella, DNA kesen yöntemleri makasa, baz düzenlemeyi DNA harflerini değiştiren kaleme benzetti.
Bu benzetme mekanizmayı anlatır, kusursuz hassasiyet garantisi vermez.

Beam Therapeutics (BEAM ) 2023 değerlendirmesinde erken geliştirme aşamasındaydı. Üretim tesisinin 2023 sonunda çalışmaya başlaması bekleniyordu; bu tarihsel takvim, güncel durum değildir. O sırada birçok program araştırma veya erken faz 1/2’deydi.

Araştırma alanları orak hücre gibi kan hastalıkları, kanser ve glikojen depo hastalığı ile alfa-1 antitripsin eksikliği (AATD) gibi nadir kalıtsal hastalıklardı.

Kaynak: Beam Therapeutics

Ekim 2023’te Beam, öncelik vermeyi planladığı programları açıkladı: orak hücre hastalığı için BEAM-101 ve ESCAPE; alfa-1 antitripsin eksikliği için BEAM-302.

Şirket ayrıca hepatit B programını ortak aramak üzere duraklatacağını ve personeli yaklaşık yüzde 20, yüz kişi azaltacağını açıkladı. O zamanki nakit ve yatırımlar ile planlanan tasarrufların 2026’ya kadar işletmeyi finanse etmesi bekleniyordu; garanti değildi.

Bu, 2023 finansman ve öncelik planıydı. Finansmanın yeteceği süre, klinik çalışmaların 2026’ya kadar tamamlanacağı veya ürünün onaylanacağı anlamına gelmiyordu.

4. Precision BioSciences, Inc.

Ex vivo tedavide hücreler alınır, laboratuvarda düzenlenir ve geri verilir. İnfüzyondan önce düzenleme incelenebilir; yine de toplama, üretim, ön tedavi ve hücrelerin yerleşmesi zorluk taşır.

In vivo tedavide düzenleme vücut içinde yapılır. Bazı adımları kolaylaştırabilir, ancak doğru hücrelere ulaşma, yeterli düzenleme ve güvenlik ayrıca gösterilmelidir. Daha az yan etki otomatik kabul edilemez.

Precision BioSciences (DTIL ) 2022’de Novartis’le olası in vivo orak hücre tedavisi için araştırma anlaşması yaptı. CRISPR’den ayrı ARCUS teknolojisi, alglerden I-CreI nükleazına dayanır. Novartis anlaşması gelecekteki kilometre taşlarına bağlı yaklaşık 1,4 milyar dolara kadar ek ödeme içeriyordu.

SCD programı erkendi. 2023 yazısı, iECURE ile ornitin transkarbamilaz eksikliği için ayrı bir ARCUS tabanlı gen yerleştirme programını da ele alıyordu. Bu farklı hastalık ve programdır.

Kaynak: Precision Biosciences

ARCUS ve CRISPR farklı düzenleme teknolojileridir. Başarı klinik sonuç, güvenlik ve uygulanabilirliğe bağlıdır; hiçbiri gen terapisinin kesin geleceği ilan edilemez.

Vazgeçilen veya Geciken Gen Terapileri

Geliştirme programları güvenlik, sonuçlar, finansman veya stratejik kararlar nedeniyle durdurulabilir.

Özellikle, Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) ile Novartis’in ortak ex vivo SCD programı Şubat 2023’te sonlandırıldı. İşbirliği 2014’te başlamıştı; o yıl bitmemişti. Intellia o dönemde in vivo yaklaşımına ilgi belirtti, ancak bu SCD’de klinik başarı kanıtı değildi.

Kaynak: Intellia

Sangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) ve Graphite Bio (GRPH) de 2023’ün durdurulan veya sınırlandırılan programları arasındaydı. Sangamo’nun BIVV003’ü çinko-parmak nükleazları kullanıyordu. Şirket faz 1/2’den sonra önemli ek yatırımları durdurup ortak aradı; bütün erken sonuçlar başarısız değildi. Graphite, ilk hastadaki ciddi advers olay sonrasında nula-cel’i Ocak 2023’te duraklattı ve Şubat’ta kendi geliştirmesini bitirdi.