Gen düzenleme alanında beş şirket: CRISPR, tedaviler ve yatırım riskleri

CRISPR ile gen düzenleme

Birçok hastalığın genetik bir nedeni veya bileşeni vardır; ancak hastalıkların ağırlığı ve tedavi olanakları farklıdır. Bazı tek gen hastalıklarında hedefli düzenleme temel mekanizmaya müdahale edebilir. Karmaşık hastalıklarda ise çok sayıda gen ve çevresel etken rol oynar.

Genetik değişiklik ve gen tedavisi yöntemleri CRISPR’dan önce de vardı. Kesinlik, hücrelere ulaştırma ve güvenlik açısından sınırlamaları bulunmakla birlikte insan tıbbında da araştırılıp uygulanıyordu. CRISPR hedefli gen düzenlemeyi kolaylaştırdı.

Jennifer Doudna ve Emmanuelle Charpentier, 2012’de CRISPR-Cas9 ile DNA’yı programlanabilir biçimde kesmeye yönelik bir yöntem sundu. Bu önemli bir ilerlemeydi; daha önce hedefli genetik değişikliklerin tamamen imkânsız olduğu anlamına gelmez.

Kaynak: CRISPR Therapeutics

Doudna ve Charpentier, genom düzenleme yönteminin geliştirilmesi nedeniyle 2020 Nobel Kimya Ödülü’nü aldı. Ayrıca farklı biyoteknoloji şirketlerinin kuruluşunda yer aldılar.

Her tedavi adayının güvenliği ve etkinliği ayrı değerlendirilir. Bir CRISPR tedavisinin onaylanması bütün uygulamaların veya bütün genetik hastalıkların tedavi edilebildiğini göstermez.

Araştırma, klinik uygulamalar ve yatırımcı ilgisi

CRISPR sistemleri yapıları ve hedefleri bakımından farklıdır. Bazıları birden fazla proteinden oluşan kompleksler kullanırken diğerleri tek bir temel efektör proteine dayanır; DNA’yı hedefleyen Cas9 ve Cas12a buna örnektir. Cas13 RNA’yı hedefler. Cas5 ve Cas8 başka komplekslerin bileşenleridir ve doğrudan Cas9 yerine kullanılabilecek eşdeğer araçlar değildir.

Sistem seçimi hedef diziye, istenen değişikliğe, hücreye ulaştırma yöntemine ve istenmeyen etkilere bağlıdır. Teknik ayrıntılar için bu bilimsel yayına ve bu giriş yazısına bakabilirsiniz.

Teknoloji yeni şirketleri, araştırma programlarını ve yatırımları çekti. Değerlemeler pandemideki biyoteknoloji döngüsünden ve 2021 sonrasındaki yavaşlamadan da etkilendi. Bilimsel ilerleme ile hisse getirisi aynı şey değildir.

Bu şirket seçimi ilk olarak 2023’te yayımlandı. Daha sonra bazı ürünler onaylandı, bazı programlar durduruldu. Aşağıda tarihsel veriler ile açıkça tarihlendirilmiş sonraki gelişmeler ayrılır. Seçim, gelecekteki getirilerin nesnel sıralaması değildir.

Gen düzenleme alanında çalışan beş şirket

Seçim teknoloji ve iş modeline ilişkin öznel değerlendirmeye dayanır. Şirketlerin CRISPR’a doğrudan maruziyeti farklıdır.

1. CRISPR Therapeutics AG

CRSP Fiyat Grafiği

Emmanuelle Charpentier, CRISPR Therapeutics’in kurucu ortaklarından biridir. Şirket Cas9 dâhil gen düzenleme teknolojilerinin tıbbi uygulamalarını geliştirir.

Şirket, Vertex ile birlikte orak hücre hastalığı ve transfüzyona bağımlı beta-talasemi için Casgevy adıyla bilinen exagamglogene autotemcel’i geliştirdi. İlk FDA onayları sırasıyla Aralık 2023 ve Ocak 2024’te belirli 12 yaş ve üzeri hastalar için verildi. Güncel FDA kaydında iki yaşından itibaren endikasyonu olan bir ürün de bulunuyor.

Bazı kanser tedavilerinde bağışıklık hücreleri kanser hücrelerini hedeflemek üzere değiştirilir. Otolog tedaviler hastanın kendi hücrelerini kullanır ve kişiye özel üretim zaman alabilir. Bütün hücre tedavileri yalnızca bu yaklaşıma dayanmaz.

CRISPR Therapeutics, donör hücrelerinden önceden üretilebilen allojenik tedavileri de araştırır. Bu, her hastaya uygun oldukları anlamına gelmez. Eski makaledeki sekiz aday ve iki klinik program sayısı o dönemin görünümüdür, güncel portföy değildir.

ViaCyte işbirliği, insülin üreten deneysel hücreler ve bağışıklık reddini azaltmaya yönelik gen düzenlemeyle ilgiliydi. Uzun süreli bağışıklık baskılayıcı ilaç ihtiyacını azaltmak ve kalıcı yarar sağlamak araştırma hedefleriydi; kanıtlanmış ömür boyu iyileşme değildi.

Vertex, ViaCyte’ı 2022’de satın aldı ve teknolojisini portföyüne ekledi.

Ex vivo yaklaşımda hücreler vücut dışında değiştirilip hastaya verilir. In vivo yaklaşımda değişikliğin vücutta yapılması hedeflenir. Uygun yöntem hastalığa, hedef dokuya ve ulaştırma teknolojisine bağlıdır.

Kaynak: CRISPR Therapeutics

Eski makaledeki yaklaşık 2 milyar dolarlık kaynak ve 2024’e kadar finansman değerlendirmesi tarihsel bir tahmindi. Güncel nakit pozisyonunu veya finansman süresini göstermez. İşbirliği ve kilometre taşı ödemeleri düzenli ürün satışından farklıdır; onay sonrasında da üretim ve ticarileştirme harcamaları sürer.

2. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

VRTX Fiyat Grafiği

Vertex’in belirli kistik fibroz hastalarına yönelik ilaçları vardır. Vanzacaftor içeren kombinasyon Aralık 2024’te Alyftrek adıyla FDA onayı aldı; dolayısıyla 2023’teki faz III tanımı artık tek başına geçerli değildir. Önceki ilaçlardan yarar görmeyen her hasta için uygun olduğu söylenemez. mRNA yaklaşımı da kalıcı CRISPR DNA düzenlemesinden farklıdır.

Vertex araştırma ve geliştirmeye önemli kaynak ayırır. İşletme giderlerinin %70’i şeklindeki eski oran o dönemin analizine aittir; her yıl aynı kalacak bir oran değildir.

Kaynak: Vertex

Casgevy için CRISPR Therapeutics ile işbirliği Vertex’e gen düzenlemede doğrudan faaliyet sağlar. Kistik fibroz ve ağrı ilaçları bu nedenle CRISPR ürünleri sayılmaz.  Vertex tip 1 diyabet için hücresel yaklaşımlar da araştırır. Eski makaledeki iki program ifadesi güncel ve eksiksiz bir liste değildir.  Gen düzenlemeyle hücrelerin bağışıklık tarafından tanınmasını azaltmak, bir cihazla hücreleri korumaktan farklıdır. Vertex, eski adı VX-880 olan deneysel zimislecel’i 2025’te standart bağışıklık baskılama gerektiren hücre tedavisi olarak tanımladı.  Klinik çalışmalar insülin üretiminin yanı sıra etkinin süresini, güvenliği ve ek tedavi ihtiyacını değerlendirmelidir.

VX-264 hücreleri bağışıklık koruyucu bir cihazla birleştiriyordu. Vertex 28 Mart 2025’te etkinlik hedefinin karşılanmadığını ve programın klinik geliştirmesinin ilerlemeyeceğini duyurdu. Diğer koruyucu yaklaşımlar araştırma aşamasındaydı. Bu nedenle bağışıklık baskılama olmadan kesin ve tam diyabet iyileşmesi iddiası kanıtı aşıyordu.

VX-548, yani suzetrigine, yetişkinlerde orta ila şiddetli akut ağrı için 30 Ocak 2025’te Journavx adıyla FDA onayı aldı. Opioid olmayan bir ağrı kesicidir, CRISPR tedavisi değildir. Onay, yan etkisiz olduğu veya her hasta için bütün seçeneklerden üstün olduğu anlamına gelmez.

Kaynak: Vertex

Onaylı ilaç gelirleri Vertex’in yeni programları finanse etmesine yardımcı olur, ancak başarılarını garanti etmez. Gelir yapısı yalnızca deneysel ürünlere dayanan şirketlerden farklıdır.

3. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

DNA Fiyat Grafiği

Ginkgo Bioworks, farklı uygulamalar için hücre tasarımı ve mühendisliği hizmetleri sunar. 2023 sunumunda şu alanlarda araştırma ve işbirlikleri yer alıyordu:

• Kannabinoidler
• mRNA aşılarının ve nükleik asit ilaçlarının üretimi
• Gıda proteinleri
• Biyolojik tarım ürünleri Bayer ile işbirliği içinde
• Bağırsak uygulamaları için tasarlanmış mikroplar
• Biyolojik malzemeler ve mikroplastik kirliliği
• Biyogüvenlik ve patojen tespiti
• Atık ve kirleticilerin işlenmesi

Bazı programlar gen düzenleme kullanır, ancak hepsi mutlaka CRISPR’a dayanmaz. WARF ile 2023 işbirliği GD2’yi hedefleyen yeni CAR-T hücre tedavilerinin keşfine yönelikti.

Ginkgo’nun hücre mühendisliği platformu ilaç, tarım, biyogüvenlik ve endüstriyel uygulamalarda kullanılabilir. Dışarıdan hizmet almak projeye ve sözleşmeye bağlı olarak bazı kurum içi araştırma altyapısı ihtiyacını azaltabilir.

Ortakların çeşitliliği uygulamaların genişliğini gösterir; her projenin başarılı olduğunu veya Ginkgo’nun onaylı CAR-T ürünleri bulunduğunu kanıtlamaz.

Kaynak: Ginkgo Bioworks

Ginkgo, 2023’ün ilk çeyreğinde yaklaşık 81 milyon dolar gelir ve 1,2 milyar dolar nakit bildirdi. Makale aynı dönemde yaklaşık 110 milyon dolarlık nakit azalmasından da söz ediyordu. Bunlar tarihsel rakamlardır; güncel finansman yeterliliğini veya gelecekteki kârlılığı göstermez.

İş modeli hücre mühendisliğinin çeşitli uygulamalarına maruziyet sağlar. Yatırım değerlendirmesi gelirleri, giderleri, nakit akışlarını ve uygulama risklerini de incelemelidir.

4. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Fiyat Grafiği

2017’de kurulan Beam, baz düzenleme teknolojisini geliştirir. Bu yöntem genellikle DNA’nın iki zincirini birden kesmeden belirli bazları değiştirebilir. Her tür değişikliğe uygun değildir ve istenmeyen değişiklik riskini ortadan kaldırmaz.

Beam, klasik nükleazları makasa, baz düzenleyicileri ise genetik kodun belirli harflerini değiştiren kalemlere benzetir. Bu benzetmeyi Beam Therapeutics’ten Giuseppe Ciaramella kullanmıştır (BEAM ).

2023 makalesi Beam’i erken geliştirme aşamasında tanımlıyordu, üretim tesisinin 2023 sonunda faaliyete geçmesi planlanıyordu. Bu beklenti tesisin veya bütün portföyün güncel durumunu göstermez. Her programın aşaması ayrı değerlendirilmelidir.

O dönemin araştırma alanları arasında orak hücre hastalığı, onkoloji, glikojen depo hastalığı tip Ia ve alfa-1 antitripsin eksikliği (AATD) gibi nadir hastalıklar vardı.

Kaynak: Beam Therapeutics

Baz düzenlemenin güvenliği ve klinik yararı her endikasyonda gösterilmelidir. Teknoloji diğer yöntemlerden baştan üstün kabul edilemez. Finansman ihtiyacı harcamalara, sonuçlara, işbirliklerine ve mevcut kaynaklara bağlıdır.

5. Editas Medicine, Inc.

EDIT Fiyat Grafiği

Jennifer Doudna, Editas’ın kurucu ortaklarındandır. Şirket Cas9 ve değiştirilmiş AsCas12a kullanan programlar geliştirdi. Orak hücre hastalığı için ex vivo programın durumu artık 2023 makalesindeki gibi değildir.

Farklı bir CRISPR mekanizması için şu yazımızı okuyabilirsiniz: “CRISPR-Cas12a2 nedir  ve neden önemlidir?”. Cas12a2, Editas’ın kullandığı AsCas12a ile aynı nükleaz değildir.

Cas9 ile Cas12a seçimi uygulamaya bağlıdır:

• Hedef diziyi tanıma gereksinimleri ve ulaşılabilen düzenleme noktaları farklıdır.
• Etkinlik ve özgüllük hedefe göre değişir; Cas12a her durumda Cas9’dan üstün değildir.
• Uygun tasarımla birden fazla bölge düzenlenebilir; bu yalnızca Cas12a’ya özgü değildir.

Ayrıca şu derlememize bakabilirsiniz: “Jennifer Doudna ile bağlantılı şirketler”.

Renizgamglogene autogedtemcel, yani reni-cel/EDIT-301, orak hücre hastalığı ve transfüzyona bağımlı beta-talasemi için araştırılıyordu. Eski makaledeki 40 sayısı o dönemin çalışma planıyla ilgiliydi ve güncel doğrulanmış hasta sayısı olarak okunmamalıdır. Editas Aralık 2024’te reni-cel’in klinik geliştirmesini durdurma kararı aldı.

Bu karardan sonra Editas kaynaklarını in vivo gen düzenlemeye yöneltti. CRISPR Therapeutics ve Beam ile eski ilerleme karşılaştırması reni-cel’in güncel klinik rekabetini yansıtmaz.

Platformları karşılaştırmak için etkinlik, güvenlik, kalıcılık ve üretim verileri gerekir. Farklı çalışmaların sonuçları tek başına teknolojik üstünlük kanıtı değildir. Casgevy belirli endikasyonlarda onaylıdır; diğer programlar ayrı değerlendirilir.