Gen Düzenleme: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Gen Düzenleme Çılgınlığı

Gen düzenleme bir süredir tıptaki yeni sınır olarak övülüyor. Bu konudaki yatırımcıların en yüksek heyecanı 2020’nin başlarında yaşandı ve ilgili hisse senetleri o zamandan beri soğudu. Piyasa duyarlılığı ne olursa olsun, gen düzenleme hâlâ tıbbi ve farmasötik şirketler, hastalar ve doktorlar için büyük bir konu.

Sektörün önde gelen iki firması CRISPR Therapeutics ve Beam Therapeutics (BEAM ). Yatırım olarak hangisini, varsa, seçmelisiniz?

CRISPR Gen Düzenleme Hakkında Hızlı Bir Giriş

Birçok hastalık kusurlu genlerden kaynaklanır ve organların ya da biyokimyasal süreçlerin işlevsiz olmasına yol açar. Bu hastalıkların tedavisi genellikle çok zordur. Enfeksiyon hastalıkları patojenleri öldürerek çözülebilir. Diğer sorunlar cerrahi ya da ilaçlarla çözülebilir. Ancak arıza her hücrede olduğunda ve DNA seviyesinde vücudun değiştirilmesi gerektiğinde, bu çok daha zordur.

Uzun bir süre, tek bir hücre ya da en fazla birkaç yüz kök hücre olduğu erken embriyo aşamasında gen düzenlemenin tek çözüm olduğu düşünülüyordu. O zaman bile, kusurlu hücrelere yeni, fonksiyonel bir gen eklemek zordu ve rastgele gen girişi genomun diğer bölümlerine zarar verebilir, bu da başarısızlığa yol açardı.

Bu, CRISPR-Cas9 sisteminin keşfedilmesiyle değişti. Genomda belirli bir yeri hedeflemek için kullanılabilir. Ve ardından moleküler biyologların istediği hemen hemen her şeyi yapabilir: bir geni devre dışı bırakmak, tamamen silmek ya da düzenlemek. Ayrıca kontrollü bir şekilde tamamen yeni genetik diziler ekleyebilir.

Bu her şeyi değiştirdi. Önceki yöntemler çoğu hasta için yeterli verimlilik ya da güvenlik sağlamıyordu. CRISPR, moleküler biyolojiyi bir sonraki seviyeye taşıyarak, hassas ve in‑vivo gen düzenlemesinin tekrarlanabilir ve öngörülebilir olmasını sağladı.

Diğer teknikler de ortaya çıktı ve CRISPR’dan ( Beam Therapeutics teknolojisini tartışırken daha fazla bilgi verilecektir ) daha da odaklı düzenleme vaat ediyor.

Kaynak: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

CRISPR Therapeutics Teknolojisi

CRISPR Therapeutics’in kurucularından biri, CRISPR‑Cas9’un keşfi ve 2020 Nobel Kimya Ödülü sahibi Emmanuel Charpentier. Bu yüzden şirketin CRISPR‑tabanlı gen düzenlemesinin bilimsel tarafında güçlü bir ekibe sahip olduğu söylenebilir.

Şirket 2013 yılında Inception Genomics adıyla kuruldu ve 2016’da halka açıldı.

Teknolojisi CRISPR‑Cas9’a dayanıyor ve genomun kesin olarak hedeflenen bölümlerinin düzenlenmesini sağlıyor. En çok incelenen CRISPR gen düzenleme tekniğidir; CRISPR‑Cas12 ya da Cas13 gibi diğer teknikler de mevcuttur.

Beam Therapeutics Teknolojisi

Şirket 2017’de “base editing” teknolojisini geliştirmeye odaklanarak kuruldu. Çok teknik detaylara girmeden, iki bileşenden oluşur:

• Genomun DNA’sının belirli bir bölümünü hedeflemek için kullanılan bir CRISPR proteini
• Genetik bir bazı, DNA kodunun en küçük bileşenini, örneğin “C”yi “T”ye ya da “A”yı “G”ye dönüştürebilen bir enzim

Önceki yöntemlerden daha hassas olmasına rağmen, CRISPR‑Cas9 hâlâ hedef DNA’da istenmeyen gen dizilerinin ara sıra eklenmesi ya da silinmesi riskini taşır.

CRISPR‑Cas sistemini DNA çift sarmalını açmak için kullanmadığından, base editing geleneksel CRISPR gen düzenlemesinden daha hassas bir tekniktir.

“Mevcut birçok gen düzenleme yöntemi genomu kesen ‘makaslar’ gibidir. Base editörler ise genomun bir harfini tek tek silip yeniden yazabilen ‘kalemler’ gibidir.” – Giuseppe Ciaramella, Beam Therapeutics Başkanlığı & CSO’su

Terapi Hatları

CRISPR Therapeutics Hattı

Kaynak: CRISPR Therapeutics

Kanın Hastalıkları

CRISPR Therapeutics, Beta‑talasemi ve orak hücre hastalıkları (SCD) üzerinde en fazla ilerlemeyi kaydetti.

Bu, “ex‑vivo” tekniği kullanır: hastalardan kök hücreler toplanır, CRISPR‑Cas9 ile değiştirilir/düzeltirilir ve vücuda yeniden enjekte edilir. 

Her iki hastalık da Vertex ile iş birliği içinde klinik denemelerdedir. Haziran 2022’de bir klinik deneme sonuçları ortaya koydu ki 44 hastadan 42’si talasemi nedeniyle kan transfüzyonuna ihtiyaç duymadı, kalan 2 hastada ise çok daha az transfüzyon gerekti.

Orak hücre hastaları için ciddi bir yan etki bulunmadı. Talasemi hastalarından ikisinde ciddi yan etkiler görüldü, ancak bu etkiler daha sonra iyileştirildi.

Genel olarak, CRISPR‑Cas9 kullanan kan tedavileri başarılı görünüyor ve güvenlik profili, tedavi edilen hastalıkların yaşamı tehdit eden ve zorlayıcı doğası göz önüne alındığında kabul edilebilir. Bu deneme katılımcılarından birinin röportajını içeren podcast’te iyileşen hastanın deneyimini daha ayrıntılı öğrenebilirsiniz.

Onkoloji

CRISPR Therapeutics’in teknolojisinin bir diğer uygulaması kanser tedavisidir. Amaç, modifiye edilmiş bağışıklık sistemi hücrelerini kanser hücrelerine saldırmak için kullanmaktır. Şu ana kadar, hastadan alınan hücrelerin genetik olarak değiştirilmesi gerekiyordu; bu da birkaç hafta sürüyor ve hastanın hızla kötüleşen sağlığı için çok geç olabiliyordu.

Bunun yerine, şirket önceden üretilip tüm hastalara uyarlanabilecek bir modifiye hücre geliştirmeye çalışıyor. Kanser hücresini hedefleme yöntemi yeni değil, ancak tedaviye hemen başlanabilmesi yeni bir avantaj. Yüzlerce hastaya aynı anda ürün topluluğu üretme seçeneği de maliyet ve karmaşıklığı azaltması açısından değerlidir.

Şirket şu anda hattında 8 aday bulunduruyor; bunların 2’si zaten klinik denemelerde.

Diyabet

CRISPR Therapeutics, ViaCyte şirketiyle iş birliği yaparak ürününü geliştirdi. ViaCyte, tip‑1 diyabeti tedavi etmeyi hedefliyor. Bu hastalık 8 milyon kişiyi etkiliyor ve ömür boyu insülin tedavisi gerektiriyor.

ViaCyte’in mevcut tasarımının sorunu, ömür boyu bağışıklık baskı tedavileri gerektirmesi; bu da kendi risk ve sorunlarını beraberinde getiriyor. Bu durum, ViaCyte’in pazar büyüklüğünü ciddi şekilde kısıtladı.

CRISPR yardımıyla, ViaCyte çözümünü tip‑1 diyabet için ömür boyu bir tedaviye dönüştürmeyi amaçlıyor.

Umudu artıran nokta, aynı fikir birçok başka hastalıkta da uygulanabilir. Bu, tip‑2 diyabet, dünyanın %6’dan fazlasını etkileyen hastalıklar, hepatit, siroz ya da diğer dejeneratif hastalıkları kapsayabilir.

In‑Vivo Teknolojisi

Bu üç uygulamanın her biri, laboratuvarda hücreleri değiştirip hastaya yeniden enjekte eden ex‑vivo yaklaşımını kullanıyor. Ancak kas ya da akciğer hastalıkları gibi bazı hastalıklar için bu mümkün değil. Bu yüzden CRISPR Therapeutics, hastaların hücrelerini doğrudan vücut içinde değiştirmeye çalışıyor “in‑vivo” teknikleriyle. Bu, mRNA aşılarına benzer mRNA teknikleri ya da virüs vektörleri kullanabilir.

Bu yaklaşım, Regeneron ile ortaklıkta kas distrofisi ve kistik fibrozis, Bayer ile ortaklıkta hemofili ve kardiyovasküler hastalıklar gibi geniş bir hastalık yelpazesini hedefliyor.

Uzun vadede, CRISPR Therapeutics in‑vivo teknolojisinin amiral gemisi ürün ve ticari stratejisinin merkezine dönüşmesini ve “en yaygın şiddetli monojenik hastalıkların %90’ını çözebilecek” (sayfa 35) bir konuma gelmesini bekliyor.

Klinik Denemeler

Genel olarak, CRISPR terapötikleri çok ilerleme kaydetti.

Şu anda kan tedavisi ürünlerini ticarileştirmeye çalışıyor; bu ürünler ABD ve AB’de 30.000 hastayı kapsayabilir. Onay kesin bir şey değil, ancak 2022 yazında yayınlanan veriler yaşamı değiştiren etkinlik ve kabul edilebilir bir güvenlik profili gösterdi. En azından şiddetli vakalar için onay alma ihtimali yüksek. Bu, CRISPR Therapeutics için ilk ürün onayı olacağı için hisse senedi üzerinde güçlü bir katalizör oluşturacaktır.

Daha fazla iyileştirme, bu pazarı 166.000 hastaya, hatta in‑vivo yöntemi başarılı olursa 450.000 hastaya kadar genişletebilir (sayfa 8’deki sunuma bakınız).

Kansere yönelik tedavi denemeleri hâlâ erken aşamalarda, bu yüzden sonuç tahmin edilemiyor. Ön veriler umut verici.

Diyabet tedavileri 2^ş Şubat 2022’de deneme aşamasına girdi. Bu yüzden henüz sonuçları değerlendirmek erken, ancak bu denemenin sonuçları 2023’te hisse senedi için başka bir güçlü katalizör olabilir.

Beam Therapeutics Hattı

Beam Therapeutics, CRISPR Therapeutics’e göre daha erken bir aşamada; üretim tesislerinin 2023 sonlarında faaliyete geçmesi bekleniyor. Hedefleri CRISPR Therapeutics ile büyük ölçüde aynı: hematoloji, onkoloji ve nadir genetik hastalıklar.

Kaynak: Beam Therapeutics

Kanın Hastalıkları

Hematoloji hedefi, orak hücre hastalığı (BEAM‑101 tedavisi) ve şirketin “basit” CRISPR‑Cas9 tedavilerinden daha az riskli olduğu öngörülüyor. Ayrıca daha verimli olabilir, böylece gen terapisiyle üretilmesi amaçlanan molekülün konsantrasyonu daha yüksek olur.

Ayrıca “ESCAPE” teknolojisini ( Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion) geliştiriyor. Bu teknoloji, kemik iliğindeki eksik kök hücreleri mevcut yöntemlerden daha nazik ve daha az toksik bir şekilde değiştirmeyi sağlayabilir.

Onkoloji & Nadir Hastalıklar

Onkoloji ürünü (BEAM‑201), base editing teknolojisinin daha hassas ve kontrollü doğası sayesinde geleneksel gen düzenlemeden daha güçlü sonuçlar vaat ediyor.

Nadir hastalık ürünleri (BEAM‑301 & 302) karaciğer hastalığı (glikojen metabolizması bozukluğu) ve Alfa‑1 Antitripsin Eksikliği (AATD) üzerine odaklanıyor; bu hastalıklar karaciğer ve akciğer hastalıklarına yol açıyor. Her iki tedavi de in‑vivo tedavi olacak.

Klinik Denemeler

Klinik çalışmalar yeni başlıyor. Hematoloji çalışmaları 2023’te, onkoloji çalışmaları 2023’te ve genetik hastalık çalışmaları 2024’te başlayacak. Sonuçları tahmin etmek çok erken, ancak in‑vitro ve hayvan çalışmaları umut veriyor.

Finansallar ve Değerleme

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics’in değerlemesi 4,3 Milyar $, Ocak 2021’deki 13,7 Milyar $ zirvesinden düşmüş durumda.

Şirket henüz ticarileşmiş bir ürüne sahip olmadığı için nakit bakiyesine ve büyük ilaç şirketleriyle yaptığı anlaşmalara dayanıyor.

Örneğin, 2021’de Vertex ile iş birliğinden 912 Milyon $ gelir elde etti. Aynı yıl 438 Milyon $ Ar‑Ge harcaması ve 102 Milyon $ genel idari harcaması vardı. 500 çalışanıyla şirket oldukça yalın, verimli ve yeniliğe odaklı görünüyor.

Şirketin yaklaşık 2 Milyar $ nakdi var; bu, 2024’e kadar şirketin ihtiyaçlarını karşılamalı. Önemli bir borcu ya da mevcut operasyonel borçları ve üretim tesisleri kiraları dışındaki yükümlülükleri bulunmuyor.

Genel olarak, şirket finansalları sağlam, ancak orak hücre hastalığı ve talasemi ilaçları hızlı onay almazsa bir noktada daha fazla para toplaması gerekebilir. Bu bağlamda, 2021’deki yüksek hisse fiyatı, mevcut düşük değerlemeye kıyasla fon toplamak için daha iyi kullanılabilirdi.

2. Beam Therapeutics

Beam Therapeutics’in değerlemesi 3,4 Milyar $, Haziran 2021’deki 8 Milyar $ zirvesinden düşmüş durumda.

CRISPR Therapeutics’e benzer, ancak ticarileşme aşamasına daha uzakta; en az 1‑3 yıl daha geride.

1,1 Milyar $ nakit ve likit varlığı var, önemli bir borcu yok; sadece uzun vadeli kiralar ve mevcut yükümlülükler bulunuyor.

Son 9 ayda iş birliği ve lisanslamadan 40 Milyon $ gelir elde edildi; bu, 65 Milyon $ genel gider ve 225 Milyon $ Ar‑Ge harcaması karşısında çok düşük.

Genel olarak, Beam Therapeutics finansalları daha riskli; daha az nakit ve ürününden gelir elde etmeye daha uzak, klinik denemeler yeni başladı. Klinik denemeler her zaman maliyetli olduğundan, mevcut hissedarların seyrelmesi neredeyse kaçınılmaz. Tek kaçış yolu, Pfizer (PFE ) ile karaciğer ve kas hastalıkları üzerine yapılan anlaşma; Beam gelecekteki kilometre taşlarını aşarsa hâlâ 700 Milyon $’dan fazla finansman sağlayabilir.

Hangisini Seçmeli?

CRISPR Therapeutics, ürünlerinin ticarileşmeye yaklaşması, iyi ön klinik sonuçlar ve daha büyük nakit bakiyesi nedeniyle daha güvenli bir bahis. Kurucusunun CRISPR‑Cas9 keşfi olması, şirketin göreceli ilerlemesinde bir “ilk hareket eden” avantaj sağlıyor. ViaCyte ile yaptığı anlaşma, devasa diyabet pazarına giriş imkanı tanıyor; bu, rakiplerinin taklit etmesi zor bir durum, çünkü gen düzenleme yalnızca patentli ViaCyte teknolojisiyle birleştiğinde diyabet için etkili olabiliyor.

Beam Therapeutics daha spekülatif bir hisse. Teknolojisi daha gelişmiş görünüyor ve zamanla CRISPR Therapeutics’in ürününe ciddi bir rakip olabilir. Ancak bu teknolojik üstünlüğün daha iyi sağlık hizmeti ya da fiyat gücü olarak dönüşüp dönüşmeyeceği henüz belli değil. Bu yüzden Beam Therapeutics, en iyi teknolojinin sonunda kazanacağına inanan yatırımcılar için daha çekici olabilir.

Her iki şirket de uzun vadede muhtemelen iyi bir performans gösterecek; geliştirdikleri ürünler gen düzenlemenin ana akım bir tıbbi seçenek haline gelmesinin en iyi şansını temsil ediyor.

Ancak Beam Therapeutics’in değerlemesi, daha yüksek seyrelme riski, daha uzun pazara giriş süresi (birkaç yıl), daha düşük nakit bakiyesi ve daha az ilerlemiş klinik denemeler göz önüne alındığında CRISPR’e çok yakın.

Bu fark göz önüne alındığında, CRISPR daha iyi bir yatırım seçeneği gibi görünüyor; çünkü benzer bir fiyat seviyesinde yatırımcılar daha büyük bir güvenlik marjı ve kârlılık ile serbest nakit akışı yolunda daha net bir yol elde eder. Üstelik CRISPR Therapeutics, diyabet pazarındaki varlığı sayesinde daha yüksek opsiyonellik sunuyor.