Gen Terapi Klinik Deneyinde Sağır Çocuklarda İşitme Geri Kazanımı

Bir yeni çalışma gen terapisinin DFNB9 olarak adlandırılan kalıtsal sağırlık yaşayan bireylerde işitmenin geri kazanılmasında etkinliğini gösterdi; bu, dünya çapında 1,5 milyardan fazla kişinin işitme kaybı yaşaması nedeniyle önemli bir konudur. Bu kişiler arasında yaklaşık 26 milyon kişi doğuştan sağırlık (doğumda mevcut işitme kaybı) yaşamaktadır.

Ayrıca, insanlarda sensorinöral (iç kulağa zarar vermesi nedeniyle işitme kaybı) işitme kaybı en yaygın duyusal eksikliklerden biridir. Gelişmiş ülkelerde bu tip işitme kaybı, her 1000 yeni doğandan bir ila iki tanesini etkiler.

İlk sağırlık geni son birkaç on yılda keşfedildi ve o zamandan beri 120’den fazla gen, diğer belirti ve semptomlarla ilişkili olmayan kısmi veya tam işitme kaybına (sendromik olmayan işitme kaybı) neden olduğu belirlendi.

Şimdi, DFNB9 ya da otosomal resesif sağırlık 9 (DFNB9), iki ana özellikle karakterizedir: bireyin dil kullanımı geliştirmeden önce ortaya çıkan iki taraflı sendromik olmayan işitme kaybı ve daha nadir görülen sıcaklık duyarlı sendromik olmayan işitsel nöropati.

Bu kalıtsal sağırlık genellikle yaşamın ilk iki yılında işitsel nöropati olarak ortaya çıkar. Bu engel, 21 kb büyüklüğündeki otoferlin (OTOF) genindeki patojenik dizi varyantlarından kaynaklanır. Otoferlin, kokleanın içtüy hücrelerinde ve beyinde ağırlıklı olarak eksprese olur ve sinaptik vezikül trafiğinde rol oynayabilir. Bu (Otoferlin) genindeki mutasyonlar DFNB9’a neden olur.

Şimdi, bu engeli tedavi etmek için Mass Eye and Ear araştırmacıları yeni bir çalışma yürüttü. Mass General Brigham’ın bir üyesi olan Mass Eye and Ear, göz hastalıkları (oftalmoloji), kulak‑burun‑boğaz hastalıkları (otorinoloji) ve ilgili tıp ve araştırmalara odaklanan Boston merkezli bir uzmanlık hastanesidir. Bu uluslararası merkez 1824 yılında kurulmuş ve Harvard Tıp Fakültesi’nin öğretim hastanesidir.

Uzman öğretim hastanesi, DFNB9’lu bir çocukta gen terapisi kullanan ilk kurum olarak bir yıldan fazla bir süre önce klinik denemeye başladı. Ayrıca, şimdiye kadar tedavi edilen en yüksek hasta sayısına ve en uzun takip süresine sahiptir.

Deneme, Çin’in Şanghay şehrindeki Fudan Üniversitesi Göz ve KBB Hastanesi (FDEENT) ile iş birliği içinde gerçekleştirildi. Deneme Çin’de yapıldı ve gen terapisiyle tedavi edilen altı çocuktan beşinin işitme geri kazanımı ve konuşma tanıma becerilerinde iyileşme gösterdiği bildirildi. 24 Ocak’ta The Lancet’te yayımlanan ve bu hafta sonrasında Otorinoloji Araştırma Derneği yıllık toplantısında sunulacak sonuçlara göre, çalışmada doz sınırlayıcı toksisite gözlemlenmedi.

Şu anda, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından kalıtsal sağırlık için onaylanmış bir ilaç bulunmamaktadır; bu durum, gen terapileri gibi yeni çözümlerin keşfedilmesine yol açmaktadır. Ayrıca, yeni teknoloji, OTOF (otoferlin) genindeki mutasyonlardan kaynaklanan belirli bir otosomal resesif sağırlık formu olan DFNB9 için etkili bir tedavi olarak bulunmuştur.

Gen Terapiye Bir Bakış

Çalışmanın sonuçlarına daha derinlemesine bakmadan önce, önce gen terapiye bir göz atalım. Bu tür bir hastalık tedavisi, vücuttaki hücrelerin genlerini değiştirir; hatalı bir geni değiştirerek ya da yeni bir gen ekleyerek hastalıkları daha etkili bir şekilde iyileştirmeyi veya mücadele etmeyi amaçlar.

Genler, bir organizmanın gelişimi ve işlevi için gereken tüm bilgiyi taşıyan bir molekül olan DNA (Deoksiribonükleik asit) içerir. Genler düzgün çalışmadığında hastalığa yol açarlar. Gen terapide, yaklaşım hatalı geni değiştirmeyi ya da yeni bir gen ekleyerek hastalığı iyileştirmeyi veya vücudun hastalıkla daha iyi mücadele etmesini sağlamayı içerebilir.

Araştırmacılar, hatalı çalışan ya da hiç çalışmayan mutasyona uğramış genleri değiştirmeyi araştırıyor. Örneğin, birçok kanser türü, tümör büyümesini engelleyen kusurlu bir p53 genine bağlanmıştır. Bu hatalı geni değiştirerek kanser hücrelerinin ölümüne yol açılabilir.

Başka bir yol, bireyde hastalığa neden olan mutasyona uğramış genleri düzeltmektir. Doktorlar sorumlu geni kapatırlarsa, hastalığın ilerlemesi durur. Bağışıklık sistemi de hastalıklı hücreleri tanıyacak şekilde eğitilip onları yok edebilir.

Bu şekilde, gen terapi kalp hastalığı, diyabet, kanser, kistik fibroz, hemofili ve AIDS gibi birçok hastalığı tedavi etme konusunda büyük bir potansiyele sahiptir.

Ancak, henüz yaygın olarak kullanılmamaktadır. Örneğin, ABD’de şu anda sadece FDA ve Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) tarafından izlenen klinik deneylerin bir parçası olarak mevcuttur. Dünya çapındaki araştırmacılar, gen terapisinin güvenli kullanımını ve etkilerini hâlâ incelemektedir.

Genetik materyalin hücrelere aktarılması yöntemine gelince, iki tip vektör vardır: viral ve viral olmayan vektörler.

Erken 90’larda klinik başarı elde eden viral vektörler, akut ve kronik hastalıkların her ikisinde de kullanılmıştır. Bu vektörler, dokulara özgül hedefleme, belirli bir konumda kromozomal entegrasyon ve bölünmekte olan ve bölünmeyen hücrelerin uzun vadeli etkili enfeksiyonunu sağlamak üzere optimize edilebilir.

Buna karşılık, viral olmayan gen taşıma yöntemleri doğal bileşenler kullanır ve görece güvenlidir. Ayrıca, antijenin vücuttan bağışıklık yanıtı tetikleme yeteneği olan düşük immünojeniteye sahiptirler. DNA ekleme boyutu sınırlaması olmaması bir avantajdır, ancak düşük gen transfer verimliliğiyle sınırlıdırlar.

Gen terapi son derece faydalı olsa da, sorunları yok değildir. Gen terapi bir vektör taşıyıcı kullandığı için, vücut yeni tanıtılan taşıyıcıyı (örneğin virüsleri) bir tehdit olarak algılayıp saldırabilir; bu da iltihaplanma ve hatta organ yetmezliğine yol açabilir.

Ayrıca, istenmeyen gen düzenlemesi olasılığı da vardır. Bu hedef dışı etki, kanser gibi ciddi sağlık sorunlarına yol açabilir.

Gen terapisinin yüksek maliyeti bir diğer büyük dezavantajdır; bu tedavinin maliyeti kolaylıkla milyonlarca dolara çıkabilir. Bu nedenle, çok az kişi bunu karşılayabilir. Ancak gen terapi şirketleri, bu yeni tedavinin yaşam kalitesinde sağladığı önemli iyileşmeyi vurgulayarak fiyatı haklı çıkarıyor. Bununla birlikte, daha yaygın hastalıklar ve daha büyük hasta popülasyonları için ürünler geliştirildikçe maliyetlerin düşmesi beklenmektedir.

Yıllar içinde gen terapi, tam körlüğe yol açan retinal hastalıklarla doğan bebeklere yardımcı olmuş, bağışıklık hücrelerini kanserli mutasyonları tanıyıp hedef alacak şekilde programlamış ve orak hücre hastalığı ve beta‑talasemi gibi kan hastalıklarını hassas düzenleme yoluyla tedavi etmiştir. Gen terapi ayrıca, spinal musküler atrofi (SMA) gibi potansiyel olarak ölümcül bir nörodejeneratif hastalığı, gerekli genetik talimatları doğrudan vücuttaki hücrelere ileterek engellemede umut verici sonuçlar göstermektedir.

Dolayısıyla, bir genin ifadesini manipüle ederek ya da canlı hücrelerin biyolojik özelliklerini değiştirerek, gen terapi büyük bir potansiyel göstermeye devam ediyor ve çeşitli hastalıklar için yeni, etkili tedaviler geliştirmek amacıyla aktif bir araştırma alanı olmaya devam ediyor.

Genomik ve CRISPR yatırımları hakkında her şeyi öğrenmek için buraya tıklayın.

“Gerçekten Olağanüstü” Çalışma Sonuçları

Şimdi, ABD merkezli Mass Eye and Ear ve Çin merkezli Fudan Üniversitesi Göz & KBB Hastanesi tarafından yürütülen çalışmaya geri dönelim; bu çalışma Shanghai Refreshgene Therapeutics, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı, Çin Ulusal Anahtar Ar‑Ge Programı ve Şanghay Belediyesi Bilim ve Teknoloji Komisyonu tarafından finanse edilmiştir.

İşitme kaybıyla doğan çocuklarda, engelliliğin %50 ila %60’ı genetik faktörlerden kaynaklanır. DFNB9 bunun bir örneğidir; OTOF genindeki mutasyon nedeniyle ortaya çıkan genetik bir hastalıktır. Bu hastalık, ses sinyallerinin kulaktan beyine iletilmesi için gerekli olan fonksiyonel otoferlin proteininin üretilmemesi nedeniyle oluşur.

Mass Eye and Ear’ın Eaton‑Peabody Laboratuvarları (EPL) bir araştırmacısı Zheng‑Yi Chen, DPhil’ye göre, çocukların işitme yeteneğinin olmaması müdahale edilmezse anormal beyin gelişimine yol açabilir.

Gen terapide belirli işlevleri yerine getirecek şekilde mühendislik yapılabilen bu AAV, klinik deneylerde hem etkili hem de güvenli olduğu gösterilmiştir.

AAV, insan OTOF geninin bir versiyonunu taşıdı; araştırmacılar bu genin hastaların iç kulaklarına, farklı dozlarda tek bir viral vektör enjeksiyonu kullanılan özel bir cerrahi prosedürle yerleştirdi.

Denemedeki tüm çocuklar tam sağırlıktı ve ortalama işitsel beyin sapı yanıtı (ABR) eşiği 95 desibel üzerindeydi. Ancak, 26 hafta sonra altı çocuktan beşi, ABR testlerinde 40‑57 desibel azalma ile belirgin işitme geri kazanımı gösterdi. Ayrıca, konuşma algılarında belirgin iyileşmeler oldu ve normal konuşmalara katılma yetenekleri etkili bir şekilde geri kazandı.

“Bu çalışmanın sonuçları gerçekten olağanüstü. Çocukların işitme yeteneklerinin hafta hafta dramatik bir şekilde iyileştiğini ve konuşmalarını yeniden kazandıklarını gördük.”

– Chen, aynı zamanda Harvard Tıp Fakültesi Otorinoloji doçenti

Tedavi sırasında şiddetli toksisite belirtilerine gelince, doz sınırlayıcı toksisite gözlemlenmedi. Ancak, hastalar üzerinde yapılan takip 48 advers olay ortaya çıkardı. Bu olayların çoğu (%96) düşük şiddetteydi, geri kalanları ise geçici olup uzun vadeli bir etkisi bulunmadı.

OTOF gen terapisi klinik denemesini başlatan ilk çalışma olan bu araştırma, gen terapisinin etkinliğini ve DFNB9 tedavisinde güvenli kullanımına dair kanıtları gerçekten göstermektedir. Ancak bu sadece bir başlangıç. Bu tedavi, diğer genetik işitme kaybı formları için de potansiyele sahiptir.

“Diğer genetik işitme kaybı formları üzerindeki gelecekteki çalışmalarımız için gerçekten heyecanlıyım; daha fazla hastaya tedavi getirmeyi hedefliyoruz.”

– Yilai Shu, çalışmanın baş yazarıdır

Shu, FDEENT’in yardımcı direktörüdür ve bundan önce Mass Eye and Ear’da Chen’in laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olarak görev yapmıştır.

Gen terapisinin işitme kaybındaki vaatlerini göstermenin yanı sıra, çalışma insan iç kulağına AAV yerleştirmenin güvenliğine dair bir anlayışa da katkıda bulunuyor. Genel olarak AAV’ların gen boyutu sınırlaması vardır, ancak bu durumda, OTOF geninin iki parçasını başarıyla taşıyan çift AAV vektörü dikkat çekicidir; bu, vektör için çok büyük olabilecek diğer büyük genlerin kullanımına kapı açmaktadır.

Bir sonraki adımda, araştırmacılar klinik denemenin örneklem büyüklüğünü artırmayı ve sonuçları daha uzun bir zaman diliminde izlemeyi planlıyor. Chen şöyle dedi:

“60 yıl önce koklear implantların icadından bu yana sağırlık için etkili bir tedavi bulunmamaktadır. Bu, tüm işitme kaybı türlerine karşı mücadelede yeni bir dönemi simgeleyen büyük bir dönüm noktasıdır.”

Gen Terapi Kullanarak Çözümler Geliştiren Şirketler

Şimdi, bu yeni teknolojiyi kullanarak protezler, işitme kaybı, görme kaybı ve daha fazlası gibi insan engellerine çözümler geliştiren birkaç önde gelen isme bir göz atalım.

#1. Spark Therapeutics

2019 yılında 4,8 milyar dolar karşılığında İsviçreli ilaç devi Roche tarafından satın alınan Spark Therapeutics, 2017’de kalıtsal retinal hastalıkların tedavisi için ilk FDA onayını almasıyla tanınır. Çözüm, nadir bir kalıtsal körlük formu için gen terapisi olan Luxturna idi. Maliyetli bir tedavi olmasına rağmen, 300’den fazla gözde uygulanmış ve hastalar birkaç yıl sonra bile iyileşmiş görme yetilerini koruyarak inanılmaz sonuçlar göstermeye devam etmektedir.

Philadelphia Çocuk Hastanesi’nden on yıldan fazla bir süre önce ayrılan Spark, şimdi gen terapilerini çok daha büyük hasta popülasyonlarını etkileyen hastalıklara getirmeye odaklanan yeni bir ürün serisine yöneliyor. Geçtiğimiz yıl, şirket Philadelphia’da 575 milyon dolar değerinde bir gen terapi inovasyon merkezi inşa ederek bugüne kadarki en büyük projesine başladı. Spark’ın piyasadaki ikinci ürünü, 2014’te Pfizer’ (PFE ) e lisansladığı deneysel hemofili B tedavisi olabilir. Bu arada, şirketin hemofili A gen terapi adayı faz 3 klinik test aşamasındadır ve Pompe hastalığı için bir diğer aday erken aşamadadır.

#2. Editas Medicine

Bu şirket, ciddi hastalıklara sahip kişiler için gen terapisini kullanıyor. Editas Medicine (EDIT ), çeşitli gen mutasyonlarına erişim sağlayan Cas9 ve Cas12a CRISPR nükleazlarıyla çalışmaktadır. Yakın zamanda şirket, orak hücre hastalığını (SCD) hedefleyen gen düzenlenmiş adayı renizgamglogene autogedtemcel (reni‑cel) için erken verileri paylaştı. Geçen ay, Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), Cas9 gen düzenleme teknolojisini kullanmak için Editas ile 100 milyon dolar tutarında bir lisans anlaşması imzaladı.

Genom düzenleme şirketinin hisseleri şu anda hisse başına 7,63 dolar seviyesinde, yılbaşından bu yana %24,68 düşüş gösteriyor (YTD). Editas, son on iki ay (TTM) için 24,61 milyon dolar gelir bildirdi ve EPS (TTM) -2,71, P/E (TTM) -2,82.

Editas Medicine’e yatırım hakkında her şeyi öğrenmek için buraya tıklayın.

#3. Voyager Therapeutics

Bu şirket, AAV vektör mühendisliğinde uzmanlaşmış ve gen terapileri için yeni nesil AAV kapsidleri geliştirmektedir. Bu yılın başlarında Novartis, Huntington hastalığı ve SMA için gen terapileri geliştirmek amacıyla Voyager ile 1,3 milyar dolar değerinde bir iş birliği ve kapsid lisans anlaşması imzaladı.

409,825 milyon dolar piyasa değerine sahip Voyager hisseleri şu anda 7,60 seviyesinde, YTD %9,95 düşüş gösteriyor. Şirket, son on iki ay (TTM) için 158,39 milyon dolar gelir bildirdi ve EPS (TTM) 1,24, P/E (TTM) 6,11.

Sonuç Düşünceleri

Gen terapi, en önemli farmasötik trend olup bunun iyi bir nedeni var. Sürekli evrimleşen bu alan, işitme kaybı gibi durumları, onları tetikleyen mutasyonları düzenleyerek tedavi edebilme yeteneği sayesinde sağlık sektöründe önemli bir odak haline geliyor.

Ele alınması gereken çeşitli zorluklar olsa da, gen terapi alanı genişlemeye devam ettikçe, daha önce mümkün olmayan, sağlık sektörünü tamamen değiştirecek yaşamı dönüştüren tedaviler elde edeceğiz.

Gen düzenlemenin 2030 yılına kadar 30 milyar ila 60 milyar dolar arasında bir endüstri olması beklendiğini öğrenmek için buraya tıklayın.