Yeni Gen Düzenleme Terapisi Yüksek Kolesterolle Mücadele Edebilir

Massachusetts merkezli bir biyoteknoloji şirketi olan Verve Therapeutics’in raporu, gen düzenlemenin hastalarda kolesterol seviyelerini belirgin bir şekilde azaltabildiğini ve bunu da güvenli bir şekilde yaptığını gösterdi. Şirket, gen düzenlemesi kullanan deneysel kolesterol düşürücü tedavinin sonuçlarını Amerikan Kalp Derneği toplantısında paylaştı. 

Bu, kolesterol düşürücü ilaçların kardiyologların önerdiği seviyelere düşürmede başarısız olduğu ciddi kalp hastalığı nedeniyle göğüs ağrısı ve kalp krizi yaşayan bir avuç hastanın gönüllü olduğu bir deneyin parçasıydı. 

Kolesterol, kanınızdaki hücrelerde bulunan balmumu benzeri bir maddedir. Vücudunuzun sağlıklı hücreler oluşturması, D vitamini ve hormonlar üretmesi için gereklidir. Ancak, kanınızdaki yüksek kolesterol seviyeleri, kan damarlarınızda yağ birikintileri oluşturur. Bu, arterlerinizi daraltır veya tıkar, kalp hastalığı ya da inme riskinizi artırır; bunlar ABD’de önde gelen ölüm nedenlerindendir. 

Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri’ne (CDC) göre, yetişkinlerin neredeyse 5’te 2’si yüksek kolesterole sahiptir. 

Durumun ciddiyeti göz önüne alındığında, bilim insanları ve araştırmacılar bu sorunu tedavi etmek için yeni teknolojileri kullanıyorlar. Sağlıklı beslenme ve düzenli egzersiz gibi yaşam tarzı değişikliklerinin yanı sıra, kolesterol seviyelerini düşürmek için geleneksel yaklaşımlar statinler, ezetimibe ve PCSK9 inhibitörleri gibi ilaçları içerir. 

Son yıllarda, gen düzenleme teknolojileri yüksek kolesterol seviyelerine katkıda bulunan genetik faktörleri ele alma konusunda umut vaat etmektedir; bu deneyde olduğu gibi, hastalarda daha önce denenen hiçbir şeye benzemiyordu. 

Gen düzenleme ya da genom düzenleme, bitkiler, hayvanlar ve bakteriler gibi organizmaların DNA’sını değiştirmeyi içerir. Bu teknolojiler, bilim insanlarının genomda belirli bir noktada genetik materyali eklemesine, çıkarmasına veya değiştirmesine olanak tanır. Bilim insanları, genom düzenlemeyi insanları etkileyen hastalıkları araştırmak ve bunları önlemek ve tedavi etmek için kullanıyor. 

Genom düzenleme teknolojileri ilk kez onlarca yıl önce geliştirilmiş olsa da, son yıllarda CRISPR DNA’yı düzenlemek için popüler bir teknik olarak ortaya çıktı. Bu yeni genom düzenleme aracı, diğer yöntemlere göre daha ucuz, daha basit, daha hızlı, daha verimli ve daha doğru olduğu için birçok bilim insanı artık Küme Halinde Düzenli Aralıklı Kısa Palindromik Tekrarlar (CRISPR) tekniğini kullanıyor. 

Yatırım yapılabilecek en iyi beş CRISPR şirketinin listesi için buraya tıklayın.

Gen Düzenleme Tedavisi Kolesterolü Azaltıyor

Şimdi, son deneyde Verve Therapeutics, Yeni Zelanda ve Birleşik Krallık’ta deneye on hasta katılmasını sağladı. Bu hastaların ortalama yaşı 54 idi ve ABD’de yaklaşık bir milyon kişiyi etkileyen ailesel hiperkolesterolemi (FH) adlı genetik bir anormallik taşıyordu. 

Verve’in CEO’su Dr. Sekar Kathiresan liderliğindeki bu yeni çalışmada, hastalar mikroskobik lipid nanopartiküllerin tek bir infüzyonunu aldı; bu nanopartiküller içinde bir moleküler fabrika barındırıyordu. Bu moleküler fabrika, kolesterol sentezinin gerçekleştiği karaciğerde belirli bir geni düzenlemek için tasarlanmıştır. 

Bu gen PCSK9’tur ve kötü tip kolesterol, yani LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein) kolesterolünün yükselmesinden sorumludur. Tedavi, PCSK9’ı etkisizleştirmek için baz düzenleme adı verilen yeni ve daha hassas bir CRISPR formu kullandı. 

Bu deneyde, lipid nanopartikülleri kan yoluyla doğrudan karaciğere taşıyarak PCSK9 genini engellemek amaçlandı. Karaciğer hücrelerine girdiklerinde iki molekül ortaya çıkar; biri DNA’yı bir gen düzenleme aracı üretmeye yönlendirirken, diğeri bu aracı düzenleme gerektiren PCSK9 genine götüren bir kılavuzdur. 

Birçok kişi tarafından “neredeyse bilim kurgu gibi” görülen tek seferlik kolesterol düşürücü tedavi, kalp hastalığından ömür boyu korunma için PCSK9 genini kapatıyor. Verve’e göre, bu, insan karaciğerinde tek bir DNA harfi yeniden yazılarak klinik bir etki elde edildiğine dair “ilk kanıt”tır. 

“İnsanlarda in vivo baz düzenlemenin karaciğerde etkili bir şekilde çalıştığını göstermemiz bir atılımdır.”

– Gerald Schwank, Zürih Üniversitesi’nde gen düzenleme araştırmacısı (klinik deneye dahil olmayan)

Küçük deneme kapsamında, hastalar aynı dozu almadı, farklı seviyelerde dozlar verildi. Daha düşük doz alanlar çok az sonuç gördü. Ancak, en yüksek dozları alan üç hastanın LDL seviyeleri önemli ölçüde düştü. En yüksek doz %55 azalma gösterdi, bir sonraki yüksek doz %39 ve %48 azalma sağladı. 

“Bu, devrim niteliğinde olabilecek bir strateji. Ancak güvenli olduğundan emin olmamız gerekiyor.”

– Karol Watson, UCLA’da kardiyolog

Daha yüksek dozları alanlara baktığımızda, çalışmanın birkaç saat süren grip benzeri semptomlar gösterdiğini görüyoruz. Bunlar arasında iki hastada ciddi advers olaylar meydana geldi; bir hasta infüzyondan bir ay sonra kardiyak arrest yaşadı, diğer hasta ise infüzyondan bir gün sonra kalp krizi geçirdi. Otopsi sonrası birincisinin birçok koroner arterinin tıkalı olduğu, ikincisinin ise göğüs ağrısı yaşadığı ancak bildirmediği ortaya çıktı. Deneyin bağımsız veri güvenliği ve izleme kurulu, bu olayları hastanın altta yatan şiddetli kalp hastalığının sonucu olarak değerlendirerek çalışmanın devamına karar verdi. 

Şirket, önümüzdeki yıl çalışmasına daha fazla hasta almayı ve 2025’te daha büyük bir deneme başlatmayı planlıyor. Geçen yılın sonlarında, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) denemenin başlangıcını duraklattı, ancak bu yıl kaldırarak Verve Therapeutics’in ABD’de de hasta kaydetmesine izin verdi. ABD düzenleyicisi, şirketin gen düzenlemenin sperm ve yumurta hücrelerinde DNA’yı değiştirmediğine dair içgörü ve verileri paylaşmasının ardından onayı verdi. 

Koruyucu Kardiyolojide Gen Düzenlemenin Ümit Verici Geleceği

On yıl önce, araştırmacılar sorunu incelemeye başladıklarında, mutasyona uğramış ve işlevsiz PCSK9 genine sahip, neredeyse imkânsız derecede düşük kolesterol seviyeleri olan nadir ama sağlıklı bireyler keşfettiler; bu kişiler kalp hastalığından korunmuştu. Bu, hastalar tarafından haftada bir kez enjekte edilen PCSK9’i bloke eden antikorların geliştirilmesine yol açtı. Yıllar içinde, bu gelişme, genin üretilmesini önlemek için yılda iki kez alınan RNA enjeksiyonlarına yol açtı. 

Gerçek şu ki, kalp hastalığı teşhisi konmuş olsa bile, hastaların %60’ından azı bir statin alıyor ve sadece dörtte biri daha etkili, yüksek dozlu statinlerden birini kullanıyor. Şu anda tedavi, on yıllar boyunca günlük haplar ve aralıklı enjeksiyonlar almayı içeriyor; bu durum sadece hastalar için değil, aynı zamanda sağlayıcılar ve sağlık sistemi için de büyük bir yük oluşturuyor, diye belirtti Verve Therapeutics’in baş bilimsel sorumlusu Andrew Bellinger. Bu nedenle, tek bir tedavi ve ömür boyu yanıt olarak gen düzenlemeye ilgi ve odak artıyor. 

2018’in başlarında yapılan bir çalışma Pennsylvania Üniversitesi Perelman Tıp Fakültesi’nden, baz düzenleme kullanarak, genetik bir mutasyonun koruyucu etkilerini taklit edebileceğimizi buldu — ANGPTL3 geninin fonksiyon kaybı, kolesterol seviyelerini ve kalp hastalığı riskini düşürür. 

Kardiyologlar ve gen düzenleme uzmanlarına göre, bu tedaviler koruyucu kardiyolojiyi dönüştürme potansiyeline sahiptir. 

“Bu alanda uzun yıllardır çalışan biri olarak bile, bu, geriye bakacağımız bir gün. Bugünü iyi bir şekilde Rubikon’u aşmak olarak görüyorum. Bu küçük bir adım değil. Yeni bir bölgeye atılan bir sıçramadır.” 

– Fyodor D. Urnov, Kaliforniya, Berkeley’deki Innovative Genomics Institute’da gen editörü

Bu deneyin bulguları, kalp hastalığıyla mücadele eden ve bu hastalık hâlâ ölümün önde gelen nedenlerinden biri olan dünya çapında milyonlarca hasta için gerçekten faydalı olabilir. ABD’de yalnızca yılda 800.000 kişi her yıl kalp krizi geçirmektedir. 

Denemenin umut verici verileri ve tedavinin potansiyeli, ilaç devi Eli Lilly’nin Verve Therapeutics ile iş birliği yapmak için 60 milyon dolar katkı sağlamasına yol açtı. Ancak bu sadece başlangıç değil. Şirket ayrıca Verve’in programlarına ek 250 milyon dolar daha ek haklar satın aldı. 

Eli Lilly’nin baş bilimsel ve tıbbi sorumlusu Dr. Daniel Skovronsky, bir röportajda, şimdiye kadar gen düzenlemenin sadece “çok nadir hastalıklar için, başka tedavi yoksa” bir tedavi olarak görüldüğünü belirtti. Ancak artık bu teknik “güvenli ve geniş çapta erişilebilir” olduğu sürece daha yaygın hastalıklar için de kullanılabilir. 

Bu tedavi, özellikle genetik olarak yüksek kolesterol seviyeleri ve çok yüksek yaşam boyu riskleri olan genç insanlar için son derece faydalı olabilir. Gen düzenlemenin genç hastalarda erken uygulanması, arterlerin sertleşmesini önleyebilir. “Bu inanılmaz bir ilaç olabilir,” dedi Dr. Martha Gulati, Los Angeles’taki Cedars-Sinai Medical Center’daki Smidt Heart Institute’da önleyici kardiyoloji direktörü. Kendisi deneye katılmamış ve Amerikan Önleyici Kardiyoloji Derneği başkanıdır. Ancak bu hâlâ gelecekteki bir konu, çünkü gen düzenlemenin güvenli, başarılı ve kalıcı etkileri olup olmadığı henüz görülmeli. 

Dolayısıyla heyecan verici olsa da, güvenlik birincil endişe olmaya devam ediyor; uzmanlar tedavinin hedef dışı etkileri, yani istenmeyen gen düzenlemelerinin kanser gibi sağlık sorunlarına yol açma potansiyeli hakkında konuşuyor. Ancak şirket, insan karaciğer hücrelerinde hedef dışı düzenleme tespit etmediklerini ve riskin çok düşük olduğunu belirtiyor. 

İlk hasta sadece altı ay önce tedavi edildi, ancak daha önce maymunlarda yapılan iki buçuk yıllık bir çalışma, kötü kolesterolü %69’a kadar düşürdü ve kalıcı sonuçlar gösterdi. Ayrıca bazı onaylanmış gen terapilerinin maliyetinin milyonlarca dolar olduğu göz önüne alındığında tedavi maliyeti konusunda da endişeler var. 

Bununla birlikte, sonuçlar oldukça etkileyici ve heyecan verici; bu olağanüstü tedavi, kalp krizi ve inme riskini önlemenin güçlü yeni bir yolunu sunma potansiyeline sahip. Bu kesinlikle sadece bir başlangıç, çünkü daha geniş bir hasta yelpazesinde daha fazla deneme yapılması gerekiyor. 

2023’e kadar gen düzenleme pazarının ne kadar umut vaat ettiğini öğrenmek için buraya tıklayın.

Şirketler, Benzersiz Araştırma Yoğun Yöntemlerle Kolesterol Sorununu Çözmeye Çalışıyor

Şimdi, yetişkinlerde ve genç nesillerde kolesterolün bu ciddi sorununu yeni yöntemlerle ele alan bazı önde gelen isimlere bir göz atalım. 

#1. Amgen

Biyoteknoloji şirketi çeşitli insan terapötikleri geliştirir ve üretir ve kardiyovasküler hastalıklardaki çalışmalarıyla tanınır. 2015 yılında FDA Amgen’in kolesterol düşürücü ilacını onayladı adlı Repatha Enjeksiyonu adlı PCSK9’i inhibe eden ilacı onayladı. 2021’de Repatha, heterozom ailesel hiperkolesterolemi (HeFH) olan pediatrik hastalarda kötü kolesterolü azaltmak için FDA onayı aldı. 

151,9 milyar dolar piyasa değerine sahip AMGN hisseleri bu yıl %8 artışla 283,90 dolardan işlem görüyor. Şirket, son on iki ayda (TTM) 26,833 milyar dolar gelir elde ederken, EPS (TTM) 14,07, P/E (TTM) 20,18 ve ROE (TTM) %133,80 oldu. Amgen ayrıca %3,17 temettü getirisi ödüyor.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron, LDL kolesterolünü azaltmak için PCSK9’i hedefleyen ilaçların geliştirilmesinde yer alıyor. 2021 yılında FDA, nadir, kalıtsal yüksek kolesterol formu olan yetişkin ve pediatrik hastaları tedavi etmek için Evkeeza’yı onayladı. Bu yılın başlarında, federal ajans ilacın 5-11 yaş arası çocuklarda kullanımını da genişletti.

92,55 milyar dolar piyasa değerine sahip REGN hisseleri bu yıl %17,75 artışla 849,53 dolardan işlem görüyor. Şirket, son on iki ayda (TTM) 13,097 milyar dolar gelir elde ederken, EPS (TTM) 35,05, P/E (TTM) 24,24 ve ROE (TTM) %17,22 oldu. 

#3. AstraZeneca

Kardiyovasküler ve metabolik hastalıklara odaklanan ilaç şirketi, geçen yıl AZD8233’ün LDL kolesterol seviyelerini %73 azalttığını açıkladı. Bu yıl AstraZeneca, hiperkolesterolemi hedefleyen yeni ilaçlar üzerinde çalışmak için Çinli bir biyoteknoloji şirketiyle üç yıllık bir anlaşma imzaladı.

206,14 milyar dolar piyasa değerine sahip AZN hisseleri bu yıl %1,92 düşüşle 67,40 dolardan işlem görüyor. Şirket, son on iki ayda (TTM) 44,99 milyar dolar gelir elde ederken, EPS (TTM) 1,89, P/E (TTM) 35,19 ve ROE (TTM) %16,30 oldu. AstraZeneca ayrıca %2,18 temettü getirisi ödüyor.

#4. Pfizer 

İlaç devi, kolesterol düşürücü ilaçlarla ilgili araştırmalara katıldı ve 2021’de, non-high-density lipoprotein kolesterolünü düşürmek için araştırma aşamasındaki antisens terapisi vupanorsen’in Faz 2b çalışmasının üst düzey sonuçlarını duyurdu.

160,4 milyar dolar piyasa değerine sahip PFE hisseleri bu yıl %44,56 düşüşle 28,50 dolardan işlem görüyor. Şirket, son on iki ayda (TTM) 68,538 milyar dolar gelir elde ederken, EPS (TTM) 1,82, P/E (TTM) 15,6 ve ROE (TTM) %11,05 oldu. Pfizer ayrıca %5,91 temettü getirisi ödüyor.

#5. Novartis

Bu küresel sağlık şirketi, kolesterol yönetimi alanında araştırma ve geliştirme çalışmalarına katıldı. Bu yılın Ağustos ayında Novartis, iki yılda bir statin tedavisine ek olarak kullanılan Leqvio (inclisiran) adlı yeni uzun vadeli verileri sundu; bu veriler, LDL kolesterolünü altı yıldan fazla sürede, yılda iki kez kullanıldığında tutarlı bir etkinlik ve güvenlik gösterdi.

224,445 milyar dolar piyasa değerine sahip NVS hisseleri 2023’te %8,63 artışla 98,87 dolardan işlem görüyor. Şirket, son on iki ayda (TTM) 47,885 milyar dolar gelir elde ederken, EPS (TTM) 3,59, P/E (TTM) 27,42 ve ROE (TTM) %14,94 oldu. Novartis ayrıca %3,55 temettü getirisi ödüyor.

Bu alanda çalışan diğer şirketler arasında ilaç şirketi Sanofi, biyofarmasötik şirketi Esperion Therapeutics ve Merck & Co. gibi birçok şirket yer alıyor.

Genel olarak, bilim topluluğu bu atılımın tam etkilerini keşfetmeye devam ettikçe, tıpta gen düzenlemenin vaatleri giderek daha belirgin hale geliyor.

Genomik ve CRISPR’e yatırım hakkında her şeyi öğrenmek için buraya tıklayın.