Träna immunsystemet att bekämpa cancer med probiotika

Ny immunterapi

De flesta moderna cancerbehandlingar syftar till att träna kroppens immunsystem att upptäcka och effektivt attackera cancerceller. Denna metod vann till och med Nobelpriset i medicin 2018 (se länken för mer information).

Det kan göras med redan etablerade terapier som CAR‑T‑terapier eller kanske snart experimentella behandlingar som mRNA‑vacciner mot specifika cancerformer, som gör snabba framsteg med kliniska studier för mRNA mot lungcancer.

Dock är detta inte det enda möjliga sättet att uppmuntra immunsystemet att rikta in sig på cancerceller. Forskare vid Columbia University, New York, har modifierat bakterier för att attackera cancer. De publicerade sina fynd i den prestigefyllda tidskriften Nature under titeln “Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy.”

Använda bakterier mot cancer

Idén är inte ny; på 1800‑talet observerades att injicering av bakterier i en tumör kunde få den att krympa. Idag behandlas tidiga skedet av blåscancert med bakterier. Mekanismen bakom detta är att bakterier kan trivas i tumörens syrefattiga miljö och lokalt framkalla ett immunsvar som attackerar både bakterierna och cancercellerna.

Problemet är att en sådan oinriktad process ofta inte räcker för att hjälpa vid cancerbehandling. Därför måste bakterierna modifieras för maximal effektivitet.

Anpassa bakterier för cancerdetektion

Det centrala konceptet är att få bakterierna att uttrycka markörer som är specifika för cancerceller. Dessa “neoantigener” är proteiner som cancerceller producerar men normala celler inte.

Genom att låta bakterierna bära dessa proteiner upptäcker immunsystemet dem och börjar attackera allt som bär dem, både bakterier och cancerceller.

Detta ger en tydlig fördel jämfört med andra typer av immunterapi, eftersom bakterieinducerade reaktioner aktiverar en bred variation av olika immunceller. Så det involverar NK‑celler, lymfocyter CD4+ och CD8+, makrofager, antigenpresenterande celler (APC) osv.

Reducera immunosuppression

Denna breda stimulering av immunsystemet skapar en viktig effekt som saknas i alla tidigare varianter av preliminära cancervacciner: att motverka immunresponsens undertryckning.

De flesta cancerformer kan minska intensiteten av immunsvaret i cancerens närhet. Så även om kroppen i teorin har lymfocyter som kan upptäcka och döda cancerceller, aktiveras de i praktiken inte som de bör.

Genom att samtidigt aktivera många andra immunceller medan den “tränar” lymfocyterna, minskar bakterierna kraftigt immunresponsens undertryckning.

Personlig cancerterapi

Det första steget är en exakt genetisk sekvensering av cancercellerna. På så sätt kan forskarna (och i framtiden läkare) identifiera på alla sätt hur cancerceller skiljer sig från normala celler och skapa en stor databas med neoantigener.

Dessa potentiella neoantigener väljs sedan ut så att de som mest sannolikt utlöser ett immunsvar läggs till i bakteriernas plasmid (en cirkulär DNA, som ett mini‑kromosom). Denna plasmid sätts sedan in i bakterierna, så att de börjar producera neoantigenerna.

Källa: Nature

Eftersom utgångspunkten är det specifika antigenet för patientens cancer, skapar detta en personlig terapi. Istället för en allmän terapi som hoppas fungera för just denna cancer, är den designad från grunden för att rikta in sig på just den här cancern.

Multi‑antigen terapi

Denna metod tar också ett steg framåt i immunterapier som bygger på cancer‑neoantigener. Istället för att fokusera på en specifik cancer‑markör lägger den till bakterierna en hel serie av neoantigener.

Detta kan lösa ett annat problem som ofta leder till misslyckande i cancerbehandling: cancermutation.

Cancerceller är extremt genetiskt instabila, vilket är orsaken till cancern från början. Detta innebär att en cancer ofta faktiskt består av en bred variation av mutationer och onormala celler snarare än bara en specifik typ.

Detta är ett problem för terapier som riktar sig mot en specifik cancer‑markör. Även om terapin framgångsrikt utplånar alla cancerceller som bär denna markör, kan en liten andel som inte gör det överleva. Detta kan leda till att cancern förlorar det riktade neoantigenet, vilket gör terapin ineffektiv.

Denna bakterieinducerade terapi använder många neoantigener samtidigt, vilket kraftigt minskar risken för att cancern förlorar alla neoantigener på en gång.

“Eftersom vår plattform gör det möjligt att leverera så många olika neoantigener blir det teoretiskt svårt för tumörceller att förlora alla dessa mål på en gång och undvika immunsvaret.”

Dr. Nicholas Arpaia – docent i mikrobiologi & immunologi vid Columbia University.
Kombinerat med borttagandet av immunresponsens undertryckning kan detta göra terapin mycket kraftfullare och mer sannolikt att helt utrota cancern, snarare än bara försvaga den.

När man testade på möss visade en behandling med bakterier som uttryckte 19 respektive 42 neoantigener en mycket effektiv kamp mot cancer.

Källa: Nature

Omvandla bakterierna till neoantigen‑fabriker

Även om de redan är imponerande var dessa genombrott inte det enda arbete forskarna lade ner på projektet. De modifierade också bakterierna så att de skulle inducera ett immunsvar så starkt som möjligt. För att göra detta tog de bort bakteriernas egna mekanism som hjälper dem att undvika immunsystemet. De blir mer benägna att bli uppätna av immunceller, mer synliga för dem, kan inte bilda biofilmer osv. Detta skapar ett mycket starkare immunsvar mot bakterierna och därmed mot cancer‑neoantigenerna.

Det är också en säkerhetsåtgärd, eftersom bakterierna på detta sätt inte kan föröka sig och snabbt känns igen och elimineras av immunsystemet. Så de riskerar inte att orsaka en infektion, något som skulle vara mycket farligt för redan försvagade cancerpatienter.

De modifierade också genetiskt bakterierna så att de saknar vissa proteasenzym som ansvarar för att bryta ner proteiner. På så sätt uttrycker de ännu mer av neoantigenerna. Detta bör utgöra en stark grund för vidare utveckling av metoden, där de modifierade försvagade bakterierna är en perfekt plattform för mer forskning.

Tidsplanering

Det enda potentiella problemet med denna metod är att den måste börja med en fullständig genomisk och transkriptomisk analys av cancern. Så tiden till behandling kommer att bero på hur lång tid det tar att sekvensera tumören. Vid snabbt växande cancerformer kan detta göra skillnaden mellan liv och död.

Lyckligtvis har detta blivit mycket snabbare de senaste åren, tack vare stora framsteg inom genomik och “multiomics”, som i sin tur bygger på snabba framsteg inom halvledare och laserteknik. Det har också gjort sådana analyser mycket billigare.

Så de resultat som för några år sedan skulle ha varit intressanta, men mest teoretiska på grund av den tid och budget som krävdes, kan idag tillämpas på mänskliga patienter.

Intressant nog är tiden för att modifiera bakterierna faktiskt mindre problematisk. Genetisk ingenjörskonst av bakterier kan vara ganska snabb, och potentiellt snabbare än vad som krävs för att skapa andra former av vacciner.

“Tiden till behandling kommer först att bero på hur lång tid det tar att sekvensera tumören. Därefter behöver vi bara framställa bakteriestammarna, vilket kan gå ganska snabbt. Bakterier kan vara enklare att tillverka än vissa andra vaccinplattformar,”

Dr. Tal Danino – docent i biomedicinsk teknik vid Columbias ingenjörsskola.

Cancerförebyggande?

Eftersom “träningen” av immunsystemet är så omfattande med dussintals antigener, är det sannolikt att denna typ av immunterapi kan ha mycket mer bestående effekter, även mot återfall och metastaser.

En mer fascinerande effekt upptäcktes, och denna behandling kan tydligen även potentiellt hjälpa till att förebygga cancer.

När den väl har aktiverats av det bakteriella vaccinet skulle immunsystemet uppmanas att eliminera cancerceller som spridits i hela kroppen och förhindra ytterligare metastatisk utveckling.

“Det bakteriella vaccinet minskade också cancertillväxten när det gavs till möss innan de utvecklade tumörer och förhindrade återväxt av samma tumörer hos möss som hade blivit botade.”

Dr. Tal Danino – docent i biomedicinsk teknik vid Columbias ingenjörsskola.
Detta skulle sannolikt vara mindre effektivt, eftersom det bara skulle verka på cancer som utvecklas i framtiden med de neoantigener som förberetts i förväg. Så andra cancerformer skulle fortfarande utvecklas och behöva personlig behandling.

Ändå är det en fascinerande idé och sannolikt kommer den att vara fokus för vidare forskning i framtiden.

Investera i cancerterapier

Cancerterapier växer till att bli en av de största medicinska marknaderna, värderade till 205  miljarder dollar och förväntas växa med 12,4 % CAGR till 466  miljarder dollar år 2031. värderade till 205  miljarder dollar och förväntas växa med 12,4 % CAGR till 466  miljarder dollar år 2031.

Det är sannolikt att flera nya disruptiva teknologier kommer att förbättra överlevnadsgraden för cancer inom en snar framtid, inklusive tidig upptäckt med flytande biopsier, mRNA‑cancervacciner osv.

Du kan investera i cancerföretag via många mäklare, och här på securities.io hittar du våra rekommendationer för de bästa mäklarna i USA, Kanada, Australien, Storbritannien, såväl som många andra länder.

Om du inte är intresserad av specifika cancerrelaterade företag kan du även titta på biotech‑ETF:er som WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH) eller First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), vilka ger en mer diversifierad exponering för att dra nytta av den växande biotech‑ekonomin.

Du kan också läsa våra artiklar “Top 10 Cancer Therapy Stocks” och “Best Early Cancer Detection And Liquid Biopsy Stocks”.

Bristol-Myers Squibb Company

BMS är ett företag med en lång etablerad närvaro inom onkologi, vilket förstärktes av förvärvet av Celgene 2019. I oktober 2023 förvärvade de också Mirati Therapeutics för 5,8  miljarder dollar (en kontantaffär, genom kontanter och skulder), vilket gav tillgång till företagets portfölj av behandlingar för lung-, lever- och pankreascancer.

BMS:s FoU-insats i kombination med detta förvärv har starkt stärkt företagets portfölj, med deras nya produkter som växer snabbt, mer än tredubblat sedan 2021. De så kallade “in-line brands” har också ökat med 7 % år för år.

Källa: BMS

Företagets FoU‑pipeline domineras av onkologi, då 50 av 71 terapier i utveckling riktar sig mot cancer, med fokus på solida tumörer, lymfom och myelom.

Sammanfattningsvis kan vi säga att företagets fokus på immunologi och onkologi har lönat sig, med goda resultat från FoU‑insatserna. Det ger också pipeline en djupare förståelse för orsakerna till cancer och möjliga mål som kan riktas mot för nya terapier.

Det utökar också möjliga tillämpningar av sina befintliga läkemedel, till exempel godkändes Opdivo, det ursprungliga CTLA‑4‑läkemedlet, ny i 2024 för ”Förstahandsbehandling av vuxna patienter med oåteroperabel eller metastaserande urotelialcancer”.

Detta onkologifokus lönar sig också ur ett tillverkningsperspektiv, då nya terapier kräver avancerade anläggningar för att producera skräddarsydda cellinjer och/eller monoklonala antikroppar.

Förutom cancer såg BMS i september 2024 även godkännandet av Cobenfy, den första nya mekanismen på årtionden för behandling av schizofreni hos vuxna (1,6  miljoner personer i USA). Lanseringen av Cobenfy utanför USA förväntas försenas med tre år.

BMS har vuxit snabbt sedan 2018 och har blivit ett av de ledande företagen inom onkologi. Denna position kommer sannolikt att bestå de kommande åren och vara mycket lönsam för dess aktieägare.