Investera i Nobelpristagare – Immunologi för att behandla cancer

Nobelpristagarnas historia

Nobelpriset hör till vetenskapens mest ansedda utmärkelser. Det instiftades enligt Alfred Nobels testamente för att belöna dem som gjort mänskligheten störst nytta. Testamentets formulering lyder: ”åt dem, som under det förlupne året hafva gjort menskligheten den största nytta”. Det omfattar fysik, kemi, fysiologi eller medicin, litteratur och fred. Sveriges Riksbanks pris i ekonomisk vetenskap till Alfred Nobels minne tillkom senare och ingår inte i testamentets ursprungliga priser.

Olika institutioner utser pristagarna. Fredspriset beslutas av Norska Nobelkommittén; de övriga beslutas av svenska institutioner.

Arvfrågor

En ofta återberättad historia säger att Alfred Nobel fick läsa sin egen dödsruna när en fransk tidning förväxlade honom med hans avlidne bror. Historien har kopplats till rubriken ”Dödens köpman är död”, men dess betydelse för testamentet är inte säkert belagd. Dynamit är dessutom inte detsamma som röksvagt krut.

Nobels uppfinningar användes både civilt och militärt. Han köpte även Bofors och utvecklade företagets verksamhet. Testamentet skapade en annan bestående del av kemistens, ingenjörens och uppfinnarens eftermäle.

Nobelpriset

Nobels förmögenhet förvaltas för att finansiera Nobelstiftelsens verksamhet och priserna. Pristagarna får en medalj, ett diplom och en prissumma. År 2024 var beloppet 11 miljoner svenska kronor per helt pris.

Källa: Britannica

Prissumman delas ofta mellan flera pristagare. Inom de vetenskapliga ämnena får högst tre personer dela ett pris, exempelvis för upptäckter som gjorts tillsammans eller oberoende av varandra.

Priserna har belönat både grundforskning och upptäckter med praktisk betydelse. Bland exemplen finns radioaktivitet, antibiotika, röntgenstrålar, PCR, liksom grundläggande forskning om solens energikälla, elektronens laddning, atomstrukturoch superfluiditet.

Skador på frisk vävnad

En central utmaning vid cancerbehandling är att tumörerna består av kroppens egna celler, vars tillväxtreglering har förändrats.

Bakterier, virus och parasiter skiljer sig biologiskt från människans celler. Dessa skillnader kan ge behandlingar specifika mål, även om läkemedel mot infektioner också kan påverka patienten. Virus är inte celler och är beroende av värdcellernas funktioner.

Cancerceller liknar däremot friska celler på många sätt. Behandlingar måste därför angripa tumören så effektivt som möjligt samtidigt som skador på frisk vävnad begränsas. Biverkningarna varierar mellan olika terapier.

Cytostatika kan exempelvis skada både cancerceller och friska celler som delar sig snabbt. Forskning om läkemedelsbehandling belönades medNobelpriset i medicin 1988. Andra behandlingsmetoder omfattar kirurgi för operabla tumörer, blodstamcellstransplantation vid vissa blodcancersjukdomar (Nobelpriset i medicin 1990) och hormonbehandling vid bland annat prostatacancer (Nobelpriset i medicin 1966).

Valet av behandling beror på cancerform, stadium och patientens förutsättningar. Spridd cancer är ofta svår att bota, men inte alltid obotlig. Behovet av metoder som kan skilja tumörceller från frisk vävnad har drivit utvecklingen av immunterapi.

James P. Allison och Tasuku Honjo gjorde upptäckter om immunförsvarets bromsmekanismer som belönades med Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018.

Källa: Nobel Prize

Utnyttja immunsystemet

Immunsystemet kan upptäcka infektioner och onormala celler. Signaler som aktiverar eller hämmar immunceller reglerar svaret och hjälper till att begränsa skador på kroppens egna vävnader.

Tumörceller kan uppvisa förändrade eller nya antigen som immunsystemet känner igen. Samtidigt kan tumörer utnyttja bromsmekanismer som dämpar T-cellernas aktivitet. Forskningen under 1990-talet visade hur sådana mekanismer kunde påverkas för att behandla cancer.

CTLA-4

James P. Allison studerade CTLA-4, ett protein på T-celler som hämmar deras aktivering. Med en antikropp som blockerade CTLA-4 undersökte hans grupp om immunsystemets angrepp på tumörer kunde förstärkas.

År 1994 visade gruppens försök att CTLA-4-blockad kunde få tumörer att försvinna hos försöksmöss. Det var ett prekliniskt resultat, inte ett bevis på att all cancer hos människor kunde botas.

Källa: Nobel Prize

Därefter krävdes fortsatt forskning och kliniska prövningar för att fastställa dosering, säkerhet och vilka patienter som kunde ha nytta av behandlingen.

En stor klinisk studie 2010 visade förbättrad överlevnad vid avancerat melanom. År 2011 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA ipilimumab , som marknadsförs av Bristol-Myers Squibb (BMY )  (BMY – mer om företaget nedan).

Detta blev grunden för en ny behandlingsklass: antikroppar som blockerar immunologiska kontrollpunkter, ofta kallade checkpoint-hämmare.

PD-1

Tasuku Honjos grupp identifierade PD-1 år 1992. Proteinet kan finnas på T-cellernas yta och hämmar deras aktivitet. Senare forskning visade att varaktigt högt uttryck av PD-1 ofta förknippas med utmattade T-celler. Sådan funktionell utmattning kan förekomma vid kroniska infektioner och cancer. PD-1-uttryck i sig är dock inte ett entydigt bevis på utmattning; proteinet finns även på aktiverade T-celler.

Blockering av PD-1 kan återställa delar av T-cellernas aktivitet mot tumörer. CTLA-4 och PD-1 är båda bromsmekanismer, men verkar på olika sätt och i olika delar av immunsvaret.

Källa: Cancer Cell International

Efter flera års forskning och kliniska prövningar, bland annat uppmärksammade resultat 2012, kom de första amerikanska godkännandena av PD-1-hämmare 2014.

Nivolumab marknadsförs av Bristol Myers Squibb som Opdivo. Det godkändes först i USA för avancerat melanom och senare bland annat för vissa patienter med icke-småcellig lungcancer. Pembrolizumab, som också först godkändes för avancerat melanom, marknadsförs av Merck som Keytruda.

Begränsningar för checkpoint‑blockerande antikroppar

Checkpoint-hämmare har förbättrat överlevnaden för många patienter, men alla svarar inte på behandlingen. Användningen omfattar både vissa spridda cancerformer och behandling före eller efter operation i utvalda tidigare sjukdomsstadier.

När immunsystemets bromsar blockeras kan det också angripa frisk vävnad. Risken och svårighetsgraden beror bland annat på läkemedel, dos och om flera behandlingar kombineras.

Biverkningarna kan omfatta hudutslag och diarré, men även allvarlig inflammation i exempelvis tarm, lungor, lever eller hormonproducerande organ . Vissa skador, särskilt på hormonfunktioner, kan bli bestående och kräva långvarig behandling.

Framtiden för checkpoint‑blockerande antikroppsterapier

CTLA-4 och PD-1 var tidiga mål för checkpoint-hämmare. Forskare undersöker fler bromsmekanismer och hur olika patienter kan väljas ut för behandling.

Kombinationer som blockerar både PD-1 och CTLA-4 har redan godkänts för vissa cancerformer. Ytterligare kombinationer och användningsområden studeras. Kombinationsbehandling kan vara relevant för vissa solida tumörer, men nyttan måste vägas mot ökad risk för biverkningar.

Checkpoint-hämmare kombineras också med exempelvis cytostatika, målriktade läkemedel eller strålbehandling. Vissa kombinationer används kliniskt, andra prövas fortfarande.

Andra forskningsstrategier försöker begränsa effekten till tumörområdet eller aktivera behandlingen först i tumörens miljö. Målet är bättre effekt med mindre påverkan på frisk vävnad.

Investera i checkpoint‑blockerande antikroppsterapier

Upptäckterna kring CTLA-4 och PD-1 öppnade nya möjligheter att behandla cancer genom att påverka immunförsvaret. De har också skapat betydande läkemedelsmarknader. Behandlingarna kan både komplettera och konkurrera med andra terapier.

Nya studieresultat kan leda till fler användningsområden och bättre behandlingsval. Utveckling, godkännande och lägre toxicitet är dock inte givna, och marknadstillväxt garanterar inte avkastning för aktieägare.

Aktier i cancerrelaterade företag kan handlas genom olika mäklare. På webbplatsen finns guider till aktiemäklare i USA, Kanada, Australien, Storbritannien, såväl som många andra länder.

Fler företag presenteras i artikeln ”Tio aktier inom cancerbehandling”.

Den som vill undersöka fonder i stället för enskilda läkemedelsbolag kan exempelvis läsa om iShares Genomics Immunology and Healthcare ETF (IDNA) och den fond som i artikelns historiska sammanhang hette Loncar Cancer Immunotherapy ETF (CNCR) . Fondernas namn, strategi och innehav kan ändras. En bred genetik- eller hälsovårdsfond ger inte automatiskt en ren exponering mot checkpoint-hämmare, och diversifiering eliminerar inte marknadsrisken.

Källa: Grand View Research

Företag inom immunterapi

1.Bristol-Myers Squibb Company

Bristol Myers Squibb har en lång historia inom onkologi. Verksamheten förstärktes genom förvärvet av Celgene 2019.

I oktober 2023 avtalade BMS om att förvärva Mirati Therapeutics. Affären slutfördes den 23 januari 2024. Det avtalade aktievärdet var 4,8 miljarder dollar i kontant ersättning, med en villkorad rättighet som kunde höja det totala värdet till 5,8 miljarder. Förvärvet tillförde bland annat lungcancerläkemedlet Krazati och kliniska utvecklingsprogram.

I presentationen för tredje kvartalet 2023 uppgav BMS att försäljningen för den nya produktportföljen hade mer än tredubblats sedan 2021 och att de etablerade varumärkena växte med 7 procent jämfört med motsvarande kvartal föregående år. Dessa historiska siffror ska inte tillskrivas ett Mirati-förvärv som slutfördes först 2024.

Källa: BMS

Företagets forsknings- och utvecklingsportfölj har en stor tyngdpunkt på onkologi, bland annat solida tumörer, lymfom och myelom. Antalet program förändras över tid; forskningsprogram är inte detsamma som godkända läkemedel.

Erfarenhet inom immunologi och onkologi kan ge kunskap om sjukdomsmekanismer och nya behandlingsmål. Samtidigt kan kliniska studier misslyckas, och utvecklingskostnaderna är höga.

BMS arbetar även med nya användningsområden för befintliga läkemedel. Opdivo är en PD-1-hämmare, inte en CTLA-4-hämmare. FDA godkände läkemedlet 2024 tillsammans med cisplatin och gemcitabin som första behandling för vuxna med inoperabel eller metastaserad urotelial cancer.

Vissa behandlingar, exempelvis cellterapier och monoklonala antikroppar, kräver avancerad tillverkning. Antikroppar produceras vanligen i etablerade cellinjer och är inte automatiskt individuellt framställda för varje patient.

BMS hör till de stora onkologiföretagen. Framtida försäljning och aktieavkastning beror bland annat på kliniska resultat, konkurrens, patent, prissättning och kostnader.

2. Merck

Merck har också en historia av forskning bakom Nobelprisbelönade upptäckter. Ett exempel är ivermektin, som behandlas i artikeln ”Investera i Nobelpristagare – Läkemedel för att bekämpa förlamande parasiter.”

Merck utvecklar och marknadsför PD-1-hämmaren pembrolizumab under namnet Keytruda.

Keytruda var Mercks största produkt och stod för ungefär 44 procent av företagets omsättning första kvartalet 2024: cirka 6,9 miljarder dollar av totalt 15,8 miljarder. Företagets övriga verksamhet omfattar bland annat vacciner, andra läkemedel och djurhälsa.

Källa: Merck

Keytrudas tillväxt har bland annat drivits av fler godkända användningsområden. Varje indikation gäller särskilda patientgrupper och behandlingsvillkor.

År 2024 omfattade godkännandena bland annat vissa cancerformer i lungor, njurar, hud, bröst, livmoderhals och urinblåsa. Alla patienter med cancer i dessa organ är inte automatiskt aktuella för läkemedlet.

Källa: Merck

Användningen har utvidgats från avancerad cancer till vissa tidigare sjukdomsstadier, bland annat behandling före eller efter operation. Mercks presentation från juni 2024 lyfte överlevnadsresultat inom fyra tidigare cancerstadieområden; sådana bolagsuppgifter måste läsas tillsammans med respektive studies patientgrupp och utfall.

I samma historiska presentation uppgav Merck att 2,6 miljoner patienter hade behandlats och att över 30 000 patienter deltog i 30 fas III-studier. Fas III är en stor del av den kliniska utvecklingen, men en studie garanterar inte ett godkännande.

Nobelpriset 2018 belönade Allison och Honjos grundläggande upptäckter om immunreglering, inte ett enskilt varumärke eller Merck som företag. På motsvarande sätt belönade 2015 års pris forskning om bland annat avermektin, som ledde till ivermektin.

Merck återinvesterar i onkologi, vacciner och behandlingar mot infektionssjukdomar. Det finns stora medicinska behov inom dessa områden, men ett växande behov innebär inte att varje produkt eller investering lyckas.