As Próximas Terapias Blockbuster: Curando Transtornos Neurológicos

A medicina melhorou nas últimas décadas no tratamento de muitas doenças. De antibióticos a cirurgias cardíacas ou insulina, quase todas as partes do corpo podem ser melhor consertadas ou reparadas do que há uma ou duas gerações. Até o câncer e doenças genéticas estão se tornando mais tratáveis, e isso antes mesmo de a edição de genes ou a biologia sintética terem a chance de aumentar as taxas de sucesso para esses casos. Mas um órgão tem sido o mais resistente ao tratamento, e é um órgão importante: o cérebro e os transtornos neurológicos.

Apesar dos avanços e da atenção à saúde mental, muitas doenças neurológicas e psiquiátricas continuam difíceis de tratar. Não haver cura definitiva não significa ausência de tratamento: existem terapias que aliviam sintomas de Parkinson, Alzheimer e esclerose múltipla e, em alguns casos, alteram a evolução da doença. Esquizofrenia e depressão também são tratáveis, embora as opções disponíveis não atendam suficientemente às necessidades de todos os pacientes.

Um Mercado Massivo

A descrição original citava um mercado neurológico superior a 33 bilhões de dólares e uma taxa composta de crescimento anual de 3,5%. São estimativas históricas. Na análise anterior de produtos do sistema nervoso central citada pelo artigo, sete dos quinze produtos líderes eram tratamentos para esclerose múltipla. Outros segmentos importantes incluem antipsicóticos, antiepilépticos e antidepressivos.

Uma população envelhecida sustenta o crescimento, mas, de modo geral, o progresso científico tem sido lento e limitou o crescimento do mercado, já que muitas doenças neurológicas ainda são mal tratadas ou intratáveis.

É também um segmento médico onde as doenças são mortais ou muito prejudiciais ao bem‑estar do paciente. Portanto, é seguro assumir que o mercado total endereçável é MUITO maior, mas sub‑monetizado pela falta de tratamentos adequados.

Por que os Transtornos Neurológicos são tão Difíceis de Tratar?

A neurologia talvez seja um dos campos mais complexos da biologia e bioquímica. Isso porque, ainda hoje, estamos apenas começando a entender como o cérebro funciona. Portanto, quando ele não funciona, é difícil descobrir o porquê.

Sabemos, de forma geral, como os neurônios interagem entre si e qual parte do cérebro assume cada função. No entanto, não está claro por que os neurônios começam a degenerar, como ocorre no Alzheimer e em outros tipos de demência.

Também estamos muito longe de compreender plenamente como o cérebro pode gerar consciência a partir de sinais químicos e elétricos. Assim, doenças mentais como esquizofrenia ou depressão ainda são difíceis de tratar.

A barreira hematoencefálica limita a passagem de muitas substâncias do sangue para o tecido cerebral. Isso dificulta que alguns medicamentos potencialmente úteis alcancem adequadamente o alvo. Métodos invasivos de administração também podem trazer riscos aos pacientes.

O cérebro tem capacidade regenerativa limitada. Há evidências de formação de novos neurônios na idade adulta, mas a extensão e a relevância desse fenômeno em humanos ainda eram debatidas em 2023. O órgão é difícil de reparar, e o transplante de um cérebro inteiro não é uma opção terapêutica disponível como o de coração ou fígado.

Novas Esperanças para Novos Medicamentos

Métodos como genômica, transcriptômica e abordagens multiômicas, além da biologia 3D e espacial, ajudam a compreender o funcionamento dos neurônios e oferecem novos possíveis alvos para medicamentos.

Várias empresas adotam essa estratégia.

1. Neurocrine Biosciences

NBIX Gráfico de preços

É uma empresa bastante grande, com capitalização de mercado que oscilou entre 8 e 10 bilhões de dólares entre 2018-2022. Já possui 2 medicamentos aprovados, além de 2 outros licenciados para a AbbVie em troca de pagamentos de royalties (ABBV ).

A carteira de pesquisa descrita nesta visão geral incluía:

• Sete tratamentos potenciais de neuropsiquiatria, incluindo valbenazina em fase 3 como terapia complementar para esquizofrenia.
• Um programa de neuroendocrinologia em fase 3: crinecerfont para hiperplasia adrenal congênita.
• Cinco tratamentos potenciais de neurologia, com programas de fase 3 de valbenazina para coreia associada a Huntington e paralisia cerebral discinética. O estudo de Huntington já havia terminado e estava sob avaliação da FDA em 2023.

Fonte: Neurocrine

No período descrito, a Neurocrine era lucrativa e gerava fluxo de caixa livre positivo. A relação preço/lucro superior a 60 citada no artigo refletia expectativas elevadas sobre os programas de pesquisa já incorporadas à cotação. O autor a considerava uma opção para quem buscava uma empresa estabelecida, lucrativa e especializada em neurologia.

2. Acadia Pharmaceuticals

ACAD Gráfico de preços

Acadia é uma empresa farmacêutica de porte médio, com capitalização de mercado entre 3 e 5 bilhões de dólares. Já possui 2 medicamentos aprovados, um para uma complicação da doença de Parkinson (aprovado em 2016) e outro para a síndrome de Rett (aprovado em março de 2023).

A síndrome de Rett afeta principalmente meninas e prejudica o desenvolvimento desde a infância; a descrição original estimava de 6 mil a 9 mil pessoas afetadas nos Estados Unidos. Não havia um medicamento especificamente aprovado antes de DAYBUE em março de 2023. A faixa citada de 575 mil a 595 mil dólares por paciente era uma estimativa histórica do preço de tabela anual, não o custo de uma intervenção única nem o valor pago diretamente pela família.

Seu pipeline de pesquisa contém:

• Um ensaio clínico de fase 3 para sintomas da esquizofrenia. Se a eficácia fosse demonstrada, poderia abranger até 700 mil pacientes nos Estados Unidos.
• Três outros programas ainda estão na fase 1.

Fonte: Acadia

A Acadia registrou em 2022 prejuízo líquido de aproximadamente 216 milhões de dólares e fluxo de caixa livre negativo de cerca de 114 milhões. Os gastos com pesquisa e desenvolvimento foram de 361,6 milhões. Os 369,1 milhões correspondiam a despesas comerciais, gerais e administrativas, não a P&D.

Embora nenhuma orientação de vendas tenha sido fornecida para o tratamento da síndrome de Rett, a descoberta de um tratamento pioneiro para a doença deve gerar receita extra para a empresa até o final de 2023.

A avaliação da época descrevia a Acadia como uma biotech inovadora de menor risco que muitas outras, graças a um medicamento já aprovado e a uma segunda autorização recente. A notícia dessa aprovação havia movimentado pouco o mercado. Os programas para esquizofrenia ofereciam potencial, enquanto o restante da carteira era relativamente pequeno.

3. Intra-Cellular Therapies

Nesta descrição, a Intra-Cellular Therapies tinha um produto aprovado: CAPLYTA, para esquizofrenia e depressão bipolar. A FDA autorizou em dezembro de 2021 o uso nos episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I ou II. As vendas passaram de 81,7 milhões de dólares em 2021 para 249,1 milhões em 2022, aproximadamente o triplo.

A comparação restrita da concorrência se referia a medicamentos para episódios depressivos tanto no transtorno bipolar I como no II; a quetiapina era outro fármaco dessa categoria. Não significava que houvesse apenas uma alternativa para todas as formas de depressão bipolar. O artigo citava cerca de 11 milhões de adultos com transtorno bipolar nos Estados Unidos e até 21 milhões para indicações mais amplas de transtornos do humor pretendidas para CAPLYTA.

O pipeline da Intra-Cellular está focado em neuropatologia, incluindo um ensaio clínico de fase 3 para transtornos depressivos maiores e 6 outros ensaios nas fases 1 e 2.

Fonte: Intra-Cellular Therapies. Em setembro de 2022, a empresa tinha 630,5 milhões de dólares em caixa, equivalentes, caixa restrito e investimentos, sem dívida financeira. O prejuízo líquido de 2022 foi de 256,3 milhões. A promoção de CAPLYTA para aproximadamente 58 mil médicos era um investimento nas vendas futuras. O crescimento da receita sustentava essa estratégia, mas a empresa ainda não era lucrativa.

A Intra-Cellular Therapies crescia então rapidamente em um nicho comercialmente atraente. Mais prescrições de CAPLYTA e a possível ampliação de indicações poderiam sustentar a receita. Se os candidatos em desenvolvimento tivessem sucesso, poderiam aproveitar a rede comercial do produto existente.

Os investidores contarão com a aprovação de parte do pipeline e a diminuição das despesas de vendas assim que os medicamentos da empresa estiverem bem estabelecidos no mercado.

4. Karuna Therapeutics

No início de 2023, a Karuna não tinha produtos aprovados nem vendas de medicamentos. Contudo, não estava totalmente sem receita: havia registrado 10,6 milhões de dólares em receitas de licenciamento em 2022.

O principal candidato da Karuna, KarXT, era pesquisado em vários programas de fase 3 para esquizofrenia e psicose associada a Alzheimer. A empresa também tinha outros programas iniciais. Uma possível aprovação e lançamento para esquizofrenia eram objetivos para 2024, não uma autorização ou data garantidas.

Fonte: Karuna Pharmaceuticals

Em 31 de dezembro de 2022, a Karuna tinha cerca de 1,1 bilhão de dólares em caixa, equivalentes e investimentos, que segundo a previsão da época financiariam as operações até 2025. A oferta pública de ações de março de 2023 acrescentou depois 460 milhões de dólares brutos e não integrava o saldo de encerramento de 2022.

Ao potencialmente alcançar tanto pacientes com Alzheimer quanto com esquizofrenia, isso eleva o mercado total endereçável para o medicamento em ensaio de fase 3 para até 10‑15 milhões de pessoas.

Os investidores na Karuna estão apostando na aprovação de seu medicamento mais avançado até 2024. O financiamento para alcançar esse marco é adequado, mas falhar na aprovação da FDA provavelmente terá um efeito negativo no preço das ações.

Novas Tecnologias para o Resgate.

Algumas empresas de biotecnologia neurológica pesquisam terapias celulares para apoiar ou reparar o sistema nervoso, além de novos medicamentos. A administração de células não implica necessariamente a substituição direta de neurônios.

BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Gráfico de preços

A BrainStorm estudava sua tecnologia para esclerose múltipla, Alzheimer, Parkinson, Huntington e transtornos do espectro autista, em diferentes etapas de desenvolvimento. O programa de esclerose lateral amiotrófica (ELA) havia concluído um estudo de fase 3 sem alcançar significância estatística nos desfechos principais ou secundários de eficácia. Depois, a empresa destacou análises exploratórias com possíveis efeitos em pacientes com doença menos avançada. Isso não demonstrava ação preventiva. Em 2023 era buscada uma avaliação adicional da FDA, sem garantia de aprovação.

Fonte: Brainstorm Cell

A BrainStorm usa a plataforma de terapia celular autóloga NurOwn®. Células-tronco mesenquimais da medula óssea do paciente são multiplicadas fora do organismo e induzidas a secretar fatores neurotróficos, não transformadas em neurônios. Os sete dias citados correspondiam, segundo a apresentação da empresa, à etapa do descongelamento à administração. O isolamento e a expansão iniciais levavam cerca de doze dias, com um processo completo descrito de aproximadamente dezenove dias.

A situação financeira era apertada. Em 31 de dezembro de 2022, a BrainStorm tinha cerca de 3 milhões de dólares em caixa, equivalentes e depósitos bancários de curto prazo. O prejuízo líquido de todo o ano de 2022 foi de aproximadamente 24,3 milhões. Isso indicava necessidade de financiamento adicional, por ações ou dívida, para o programa de ELA e as demais pesquisas.

No geral, a Brainstorm parece uma empresa interessante do ponto de vista tecnológico, mas com sérios riscos financeiros. Investidores dispostos a assumir riscos podem querer monitorar a situação de perto e comprar após uma queda nas ações causada por essas preocupações financeiras imediatas.

Investindo em Empresas de Biotecnologia Neurológica

Os leitores podem ter percebido que muitas das principais empresas do segmento costumam focar em doenças semelhantes. Isso pode levar a vários resultados possíveis:

1. Um dos novos medicamentos ou tratamentos mostra-se muito superior aos demais, dominando a maior parte do mercado.
2. Apenas alguns candidatos vindos de ensaios de fase 3 recebem autorização, permitindo que os tratamentos já aprovados mantenham posição forte.
3. Mais tratamentos recebem aprovação, dividindo o mercado.

Em qualquer caso, a receita total do segmento provavelmente crescerá drasticamente, já que a maioria dessas doenças atualmente é mal tratada ou nem tratada.

Como é difícil julgar qual resultado é o mais provável, os investidores podem querer diversificar seu portfólio com uma combinação de medicamentos aprovados e um pipeline de ensaios clínicos de fase 2 e 3; assim, podem capitalizar o crescimento geral do mercado e ter mais pacientes tratados de forma mais eficiente, independentemente da estrutura do mercado até 2026‑2030.

Apostas mais concentradas também são uma opção de alto risco e alta recompensa. Focar em tratamentos menos concorridos e terapias mais inovadoras, que provavelmente se tornarão a solução médica dominante a longo prazo, tende a render mais do que abordagens científicas convencionais.