As Próximas Terapias Blockbuster: Curando Transtornos Neurológicos

A medicina melhorou nas últimas décadas no tratamento de muitas doenças. De antibióticos a cirurgias cardíacas ou insulina, quase todas as partes do corpo podem ser melhor consertadas ou reparadas do que há uma ou duas gerações. Até o câncer e doenças genéticas estão se tornando mais tratáveis, e isso antes mesmo de a edição de genes ou a biologia sintética terem a chance de aumentar as taxas de sucesso para esses casos. Mas um órgão tem sido o mais resistente ao tratamento, e é um órgão importante: o cérebro e os transtornos neurológicos.

Embora a atenção crescente tenha sido direcionada à “saúde mental”, os transtornos mentais e neurológicos são, em sua maioria, tratados com o mesmo tipo de medicamentos dos anos 1970. Muitas doenças mortais e simplesmente terríveis ainda são totalmente intratáveis, como Parkinson, Alzheimer, esclerose múltipla, ou devastadoras como esquizofrenia e depressão.

Um Mercado Massivo

A neurologia já é um mercado massivo que vale mais de $33B, mas está crescendo lentamente a um CAGR de 3,5%. É atualmente liderado pelos tratamentos para esclerose múltipla, representando 7 dos 15 principais tratamentos do sistema nervoso central. Outros mercados importantes são os medicamentos antipsicóticos, antiepilépticos e antidepressivos.

Uma população envelhecida sustenta o crescimento, mas, de modo geral, o progresso científico tem sido lento e limitou o crescimento do mercado, já que muitas doenças neurológicas ainda são mal tratadas ou intratáveis.

É também um segmento médico onde as doenças são mortais ou muito prejudiciais ao bem‑estar do paciente. Portanto, é seguro assumir que o mercado total endereçável é MUITO maior, mas sub‑monetizado pela falta de tratamentos adequados.

Por que os Transtornos Neurológicos são tão Difíceis de Tratar?

A neurologia talvez seja um dos campos mais complexos da biologia e bioquímica. Isso porque, ainda hoje, estamos apenas começando a entender como o cérebro funciona. Portanto, quando ele não funciona, é difícil descobrir o porquê.

Sabemos, de forma geral, como os neurônios interagem entre si e qual parte do cérebro assume cada função. No entanto, não está claro por que os neurônios começam a degenerar, como ocorre no Alzheimer e em outros tipos de demência.

Também estamos muito longe de compreender plenamente como o cérebro pode gerar consciência a partir de sinais químicos e elétricos. Assim, doenças mentais como esquizofrenia ou depressão ainda são difíceis de tratar.

A barreira hematoencefálica isola o cérebro do resto do corpo. Essa barreira impede que muitos medicamentos potencialmente úteis e outras terapias alcancem seu alvo. E qualquer método invasivo pode ser prejudicial aos pacientes.

A última parte é que o cérebro tem muito pouca capacidade de regeneração nativa. Embora o dogma de que “nenhum neurônio novo é criado” tenha sido provado falso, ainda é verdade que este órgão é muito difícil de “reparar”. E, por razões óbvias, transplantes não são uma opção, como seriam para um coração ou um fígado.

Novas Esperanças para Novos Medicamentos

Métodos avançados como genômica, transcrições multiômicas ou até biologia 3D/espacial estão proporcionando aos pesquisadores novas percepções sobre como os neurônios funcionam. Isso lhes oferece um conjunto totalmente novo de alvos potenciais para novos medicamentos.

Várias empresas adotam essa estratégia.

1. Neurocrine Biosciences

NBIX Gráfico de preços

É uma empresa bastante grande, com capitalização de mercado oscilando entre $8B-$10B entre 2018-2022. Já possui 2 medicamentos aprovados, além de 2 outros licenciados para a AbbVie em troca de pagamentos de royalties (ABBV ).

Seu pipeline contém:

• 7 tratamentos potenciais de neuropsiquiatria, dos quais um para esquizofrenia está em fase 3.
• 1 tratamento potencial de neuroendocrinologia (hormônios cerebrais) em fase 3.
• 5 tratamentos potenciais de neurologia, dos quais dois estão em fase 3; um para a doença de Huntington e outro para paralisia cerebral.

Fonte: Neurocrine

A empresa é lucrativa, com ganhos positivos e fluxo de caixa livre, mas está sendo negociada a mais de 60 P/E, demonstrando muito entusiasmo precificado pelo mercado em seu pipeline. Representa uma opção interessante para investidores conservadores que buscam uma empresa estabelecida e já lucrativa com foco restrito em neurologia.

2. Acadia Pharmaceuticals

ACAD Gráfico de preços

Acadia é uma empresa farmacêutica de porte médio, com capitalização de mercado entre $3B-$5B. Já possui 2 medicamentos aprovados, um para uma complicação da doença de Parkinson (aprovado em 2016) e outro para a síndrome de Rett (aprovado em março de 2023).

A síndrome de Rett afeta principalmente bebês do sexo feminino, impede o desenvolvimento e diz respeito a 6,000-9,000 pacientes nos EUA, e anteriormente não havia nenhum tratamento aprovado. O preço médio do tratamento será em torno de $575,000 e $595,000/paciente.

Seu pipeline de pesquisa contém:

• Um ensaio clínico de fase 3 para sintomas de esquizofrenia. Se comprovado eficaz, pode interessar até 700,000 pacientes nos EUA.
• Três outros programas ainda estão na fase 1.

Fonte: Acadia

A empresa teve um lucro líquido negativo de -$215M em 2022 e um fluxo de caixa livre negativo de -$114M em 2022, decorrente de seu enorme investimento em P&D de $369M apenas em 2022.

Embora nenhuma orientação de vendas tenha sido fornecida para o tratamento da síndrome de Rett, a descoberta de um tratamento pioneiro para a doença deve gerar receita extra para a empresa até o final de 2023.

No geral, a Acadia ainda é uma biotech pequena e inovadora com risco menor que a maioria, graças a um medicamento previamente aprovado e a uma notícia recentemente aprovada que não movimentou o mercado. Seus medicamentos para esquizofrenia também têm potencial, mas o restante do portfólio é relativamente pequeno.

3. Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies tem um tratamento aprovado, CALYPTA, para esquizofrenia e depressão bipolar. A autorização para tratar transtornos bipolares é recente (2022) e acelerou fortemente o crescimento das vendas do medicamento, triplicando em 2022.

O medicamento tem apenas um concorrente nessa aplicação. Isso representa um problema que afeta 11 milhões de adultos nos EUA. A empresa espera expandir a indicação do CALYPTA para outros transtornos de humor no futuro, o que poderia alcançar até 21 milhões de adultos nos EUA.

O pipeline da Intra-Cellular está focado em neuropatologia, incluindo um ensaio clínico de fase 3 para transtornos depressivos maiores e 6 outros ensaios nas fases 1 e 2.

Fonte: Intra-Cellular TherapiesA empresa tinha $630M em caixa em setembro de 2022 e nenhuma dívida. Por enquanto, ainda não é lucrativa, e o lucro líquido foi de -$256M em 2022, com grandes gastos na promoção do CALYPTA para 58,000 médicos. Considerando o recente crescimento nas vendas, isso não parece ser um problema e representa um investimento de longo prazo nas vendas do medicamento.

A Intra-Cellular Therapies está crescendo rapidamente em um nicho lucrativo com pouca concorrência por enquanto. A futura expansão das prescrições e indicações do CALYPTA deve sustentar o crescimento da receita. O pipeline promissor deve ter sinergias sólidas na rede de vendas com o medicamento já aprovado.

Os investidores contarão com a aprovação de parte do pipeline e a diminuição das despesas de vendas assim que os medicamentos da empresa estiverem bem estabelecidos no mercado.

4. Karuna Therapeutics

A Karuna ainda não tem nenhum medicamento aprovado, estando totalmente pré-receita.

O pipeline da Karuna inclui um medicamento investigado em três diferentes ensaios clínicos, todos em fase 3, para esquizofrenia e psicose decorrente da doença de Alzheimer. A aprovação potencial e o lançamento do medicamento para esquizofrenia estão programados para o final de 2024.

Fonte: Karuna Pharmaceuticals

A empresa tinha no início de 2023 $1.1B em caixa, suficiente para financiar as operações até 2025. Parte desse caixa veio de uma oferta pública de ações em março de 2023, por $460M.

Ao potencialmente alcançar tanto pacientes com Alzheimer quanto com esquizofrenia, isso eleva o mercado total endereçável para o medicamento em ensaio de fase 3 para até 10‑15 milhões de pessoas.

Os investidores na Karuna estão apostando na aprovação de seu medicamento mais avançado até 2024. O financiamento para alcançar esse marco é adequado, mas falhar na aprovação da FDA provavelmente terá um efeito negativo no preço das ações.

Novas Tecnologias para o Resgate.

Nem todas as empresas de biotecnologia neurológica contam apenas com novos medicamentos. Outras estão literalmente tentando reparar o cérebro diretamente, inclusive adicionando novas células ao sistema nervoso do paciente por meio de terapia com células-tronco.

BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Gráfico de preços

A Brainstorm está focada em doenças neurológicas como esclerose múltipla, Alzheimer, Parkinson, doença de Huntington ou transtorno do espectro autista. O tratamento para ALS é o único em fase 3, com esperança de aprovação rápida, e resultados preliminares parecem indicar que pode ajudar se usado preventivamente.

Fonte: Brainstorm Cell

A Brainstorm Cell usa sua plataforma tecnológica celular autóloga (NurOwn®): a empresa coleta as células da medula óssea do paciente e as transforma em neurônios e outras células nervosas. Este é um processo bastante curto, levando apenas 7 dias.

A empresa parece apertada em caixa, com apenas $4M restantes em 31 de dezembro de 2022. Isso é preocupante quando comparado a um prejuízo líquido de $19M no último trimestre. Portanto, fica claro que precisará levantar mais recursos, via equity e/ou dívida, para alcançar a comercialização de seu tratamento para ALS e prosseguir com seus outros programas de P&D.

No geral, a Brainstorm parece uma empresa interessante do ponto de vista tecnológico, mas com sérios riscos financeiros. Investidores dispostos a assumir riscos podem querer monitorar a situação de perto e comprar após uma queda nas ações causada por essas preocupações financeiras imediatas.

Investindo em Empresas de Biotecnologia Neurológica

Os leitores podem ter percebido que muitas das principais empresas do segmento costumam focar em doenças semelhantes. Isso pode levar a vários resultados possíveis:

1. Um dos novos medicamentos ou tratamentos se mostrar vastamente superior ao outro, dominando a maior parte do mercado.
2. Apenas alguns dos ensaios de fase 3 forem aprovados, deixando o medicamento já aprovado dominar o mercado.
3. Mais tratamentos forem aprovados, dividindo o mercado.

Em qualquer caso, a receita total do segmento provavelmente crescerá drasticamente, já que a maioria dessas doenças atualmente é mal tratada ou nem tratada.

Como é difícil julgar qual resultado é o mais provável, os investidores podem querer diversificar seu portfólio com uma combinação de medicamentos aprovados e um pipeline de ensaios clínicos de fase 2 e 3; assim, podem capitalizar o crescimento geral do mercado e ter mais pacientes tratados de forma mais eficiente, independentemente da estrutura do mercado até 2026‑2030.

Apostas mais concentradas também são uma opção de alto risco e alta recompensa. Focar em tratamentos menos concorridos e terapias mais inovadoras, que provavelmente se tornarão a solução médica dominante a longo prazo, tende a render mais do que abordagens científicas convencionais.