Modelagem Prospectiva Aponta um Futuro Brilhante para a Descoberta de Medicamentos Baseada em IA

Previsão de Interações Químicas

Drug discovery initially relied on randomly testing new chemical compounds or trying to find active compounds in nature and traditional medicine. A more modern version of this process is to find a target protein in the body and determine what molecule would attach to it (a “ligand”).

Normalmente, encontrar o ligante correto envolve um longo processo de tentativa e erro. No entanto, à medida que o poder de computação aumenta, a possibilidade de simular completamente proteínas (formadas por dezenas de milhares, senão milhões, de átomos) ao nível atômico torna‑se realista.

Isso se torna ainda mais viável agora que algoritmos de deep learning permitem que a IA “adivinhe” a resposta correta em vez de tentar uma abordagem de “força bruta” para essas questões computacionais.

Um desses softwares é AlphaFold, uma IA proprietária criada pela DeepMind, uma divisão da Alphabet (GOOG ) /Google. Com o lançamento do AlphaFold 3 em maio de 2024, vale a pena observar os resultados da versão anterior, AlphaFold 2, e se eles realmente correspondem às interações proteína‑ligante da vida real.

Como o AlphaFold Funciona?

O AlphaFold foi projetado para aprender a partir da configuração 3D conhecida de 100.000 proteínas. A partir disso, a máquina começou a descobrir regras e fazer suposições sobre como as proteínas se dobram.

Esta é uma informação crucial porque as proteínas são, efetivamente, a máquina que faz as células funcionarem. Sua função depende não apenas de suas sequências (que podem ser conhecidas a partir do genoma), mas também de sua configuração 3D após a proteína dobrar sobre si mesma.

Fonte: News Medical

Tecnologias como ressonância magnética e cristalografia de raios X podem ser usadas para encontrar essa estrutura 3D, mas esse processo é muito caro e lento. Além disso, as configurações 3D de algumas proteínas não podem ser obtidas com essas técnicas.

Por fim, a forma como uma proteína interage com outras substâncias químicas é fundamental para que a maioria dos medicamentos potenciais seja eficaz. Isso adiciona outra camada de complexidade à questão.

Com 300.000 proteínas diferentes no corpo humano e 300.000.000 de proteínas diferentes na Terra, outro método como o AlphaFold é necessário.

Teste Retroativo do AlphaFold 2

Verificar a precisão do AlphaFold 2 foi o que os pesquisadores fizeram em um artigo científico intitulado “AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery”.

O trabalho foi realizado por meio de uma grande colaboração entre 20 pesquisadores da Universidade da Califórnia, da Universidade da Carolina do Norte, da Universidade de Stanford, da Harvard Medical School e da Chemspace LLC na Ucrânia.

Os pesquisadores usaram duas proteínas, sigma-2 e 5-HT2A, envolvidas em doenças neuropsiquiátricas como a doença de Alzheimer e a esquizofrenia. Essas proteínas foram escolhidas porque o AlphaFold 2 não havia sido treinado com nenhum dado envolvendo essas proteínas, permitindo verificar se ele poderia “deduzir” novas descobertas a partir do zero.

Estudo Retrospectivo

A primeira coisa que os pesquisadores fizeram foi perguntar ao AlphaFold 2 sobre as interações com ligantes que já sabiam se ligar à proteína na vida real. Em alguns casos, as interações foram previstas corretamente, mas nem sempre.

Isso não é realmente novidade, e essa limitação dos estudos retrospectivos para o AlphaFold 2 às vezes fez os pesquisadores questionarem sua utilidade.

Portanto, o próximo passo foi verificar se o AlphaFold poderia ajudar a encontrar novas interações proteína‑ligante que eram desconhecidas anteriormente.

Estudo Prospectivo

Neste estudo, os pesquisadores forneceram ao AlphaFold 2 a estrutura das proteínas e pediram que verificasse a interação com 1,6 milhão de ligantes/drugs potenciais.

O AlphaFold previu vários candidatos a fármacos para cada uma das proteínas.

Os pesquisadores então verificaram na prática se esses ligantes potenciais realmente funcionavam.

Os pesquisadores determinaram que a proporção de compostos que alteraram a atividade da proteína para cada um dos modelos foi de cerca de 50% e 20% para os receptores sigma-2 e 5-HT2A, respectivamente. Um resultado superior a 5% é excepcional.

Considerando que a descoberta de medicamentos é muito semelhante a tentar encontrar manualmente uma agulha em um palheiro, uma taxa de sucesso de 50% ao “adivinhar” onde está a agulha já na primeira tentativa é realmente excepcional.

Isso poderia reduzir drasticamente os custos de descoberta de medicamentos, pois permite vasculhar digitalmente bancos de dados químicos contendo milhões de candidatos a fármacos.

A situação ideal, é claro, é quando o candidato a fármaco recém‑descoberto já possui aprovação da FDA e um perfil de segurança conhecido, o que aceleraria a fase de ensaios clínicos.

De centenas de milhões de combinações potenciais, 54% das interações droga‑proteína usando os modelos de proteína sigma-2 do AlphaFold2 foram ativadas com sucesso por um candidato a droga ligado. O modelo experimental para sigma-2 produziu resultados semelhantes, com uma taxa de sucesso de 51%.

Isso demonstra que, mesmo que os estudos retrospectivos nem sempre sejam conclusivos, a IA é uma ferramenta extremamente poderosa para a descoberta de novos ligantes de medicamentos.

A Entrada da IA na Saúde

Descoberta de Medicamentos

A descoberta de medicamentos é um grande segmento do potencial da IA na saúde, especialmente à medida que o custo de desenvolver um novo fármaco aumentou nas últimas décadas, frequentemente atingindo cifras na faixa de bilhões de dólares ou mais.

O AlphaFold é apenas um exemplo, e avaliar adequadamente a segurança de um fármaco, ou encontrar novas maneiras de produzi‑lo eficientemente, também são possíveis. Isso não precisa ser feito com software proprietário, já que surgiram IAs de código aberto, inclusive para edição genética, como discutimos em “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1’”.

Finalmente, a descoberta de medicamentos por IA pode também visar proteínas não humanas, por exemplo, encontrar do zero novas classes de antibióticos, como discutido em “MRSA is Increasingly Common in HealthCare Settings – Has AI Just Given a Tool to Fight Back?”.

Diagnóstico por IA e Gestão de Pacientes

A IA agora está sendo usada para analisar imagens de radiologia a fim de determinar a presença de câncer. Ela é ainda mais precisa que médicos humanos ao detectar infecções de ouvido, como discutido em nosso artigo “AI Poised to Become Invaluable Medical Diagnosis Tool”.

Ela pode até determinar quando o TXA, um medicamento arriscado mas frequentemente salvador, deve ser administrado após um trauma, como discutido em “Outdated Emergency Protocols Primed to be Modernized by Machine Learning”.

Modelos de Linguagem de Grande Porte (LLMs) também podem em breve tornar‑se bons diagnostizadores, ajudando pacientes tanto em colaboração com médicos quanto de forma autônoma.

Gestão de Dados por IA

Os dados dos pacientes costumavam estar limitados a alguns raios ou scanners, análises de sangue e anotações dos médicos.

Em breve incluirão dados de estilo de vida (dieta, exercício), monitoramento por dispositivos vestíveis (sono, frequência cardíaca, pressão arterial, glicemia) e até dados genômicos completos.

A IA também pode ajudar na produtividade dos médicos preenchendo previamente os prontuários dos pacientes e auxiliando na integração de múltiplos softwares e fontes de dados.

Encontrar os dados relevantes e determinar como melhorar os resultados de saúde a partir deles dependerá cada vez mais da consolidação desses dados e da análise por IAs.

Isso será igualmente verdadeiro para conjuntos de dados em escala populacional, permitindo descobrir novas formas de melhorar a saúde pública ao encontrar ligações antes desconhecidas entre doenças e estilo de vida ou substâncias químicas.

Robótica

A cirurgia está sendo cada vez mais realizada com robôs, permitindo um tratamento mais preciso e conforto para os cirurgiões. E esse setor está crescendo muito rapidamente.

Fonte: Grand View Research

Os robôs também podem permitir que cirurgiões estejam a centenas ou milhares de quilômetros de distância, controlando o robô remotamente. Analisamos os líderes dessa revolução médica em nosso artigo “Top 5 Robotic Surgery Stocks”.

Implantes Avançados

Um uso ainda mais futurista, mas que já não se limita à ficção científica, da tecnologia na saúde são os implantes artificiais.

Exoesqueletos estão agora entrando no conjunto de soluções para ajudar pacientes, como ilustrado em “Independence and Mobility through Robotics – How Exosuits Can Help Those with Parkinson’s Disease”.

Um passo adicional será a interface direta homem‑máquina, notavelmente através de chips como o Neuralink de Elon Musk. Poderia ser usado para controlar diretamente membros artificiais ou computadores apenas com um pensamento.

Implantes cerebrais, exoesqueletos e próteses são apenas alguns componentes da revolução que exploramos em “Next-Level Evolution: Enhancing the Human Body With Anthrobots, Organic Transistors, Brain Implants, and More”.

Empresas de Descoberta de Medicamentos por IA

(Empresas nesta lista vão usar ferramentas de IA, como hardware da NVIDIA (NVDA ). No entanto, estamos focando aqui apenas em empresas de descoberta de medicamentos e não em IA em geral ou empresas de tecnologia como a Google).

1. Schrödinger, Inc.

A empresa se especializa em modelos baseados em física para encontrar a melhor molécula possível para um determinado objetivo, equilibrando métricas conflitantes como potência, solubilidade, meia‑vida, sintetizabilidade, etc.

Ela também utiliza aprendizado de máquina “normal”, mas a adição de um modelo baseado em física permite que seja testada em campos totalmente novos para os quais não existe conjunto de dados para “treinar” a IA. Isso permite que a Schrödinger (SDGR ) passe de 1 bilhão de moléculas potenciais para apenas 8 candidatos sólidos em questão de dias, exclusivamente por cálculo digital.

Fonte: Schrodinger

Schrödinger assinou com a Bayer um acordo de colaboração de 5 anos em 2020 com receita de US$10 milhões. A ideia do acordo é usar a tecnologia da Schrödinger juntamente com os modelos de predição in‑silico da Bayer.

Outra parceria recente é com a Lilly em 2022, com até US$425 milhões em pagamentos de marcos totais por descobertas bem‑sucedidas.

Colaborações passadas incluíram Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb e outras empresas farmacêuticas menores.

No geral, a Schrödinger está construindo um portfólio em crescimento, incluindo cada vez mais moléculas proprietárias e totalmente próprias. Atualmente possui 8 produtos em seu pipeline proprietário, com 2 em fase I de ensaios clínicos. E 23 produtos em programas e colaborações parceiras, com 5 em fase I e 3 em fase II de ensaios clínicos.

Fonte: Schrodinger

Embora ainda não gere receita, a empresa ainda não é lucrativa, concentrando‑se na expansão e nos gastos de P&D para melhorar sua tecnologia. Isso não deve ser uma preocupação séria no curto prazo, pois a empresa possui vários anos de caixa equivalente ao seu funcionamento em seu balanço.

Ela também está buscando expandir para novos segmentos além da descoberta de medicamentos, como biofármacos complexos ou até materiais como produtos químicos, baterias ou polímeros.

Fonte: Schrodinger

Os investidores vão querer ficar de olho nas novas colaborações, pois elas refletirão os avanços da tecnologia da Schrödinger, conforme avaliado pelos líderes da indústria a partir de dados confidenciais, bem como o possível sucesso na expansão da tecnologia central para novos mercados.

2. Exscientia

A empresa está usando IA para desenvolver terapias de precisão. Ela opera uma tecnologia de descoberta de medicamentos baseada em IA de “pilha completa” com software dedicado em cada etapa do processo de descoberta de medicamentos.

Fonte: Exscientia

Em vez de analisar moléculas existentes, a Precision Design AI da Exscientia projeta moléculas personalizadas para corresponder ao alvo encontrado por sua Precision Target AI.

A tecnologia da Exscientia reduz em 70% o tempo necessário para passar de um alvo biológico à descoberta de um fármaco correspondente e torna o processo 80% mais eficiente em termos de capital.

Parte da economia de tempo e custo provém de um processo altamente automatizado, com “automação robótica abrangente ao longo de todo o ciclo de experimentação”.

Isso resultou em 4 compostos em estágios clínicos iniciais, focando principalmente em oncologia (câncer) e doenças inflamatórias. A empresa demonstra um potencial de marcos pré‑comerciais de US$4 bilhões.

Fonte: Exscientia

A empresa está apenas começando a registrar receitas, mas possui um longo prazo de caixa que cobre vários anos de despesas em seu balanço.

Ao posicionar‑se na interseção entre descoberta de medicamentos por IA e terapia de precisão, a Exscientia mira em dois dos campos mais transformadores da ciência médica. Avaliando a parceria estabelecida com Merck, Sanofi e BMI, outras empresas farmacêuticas consolidadas também consideram que a plataforma tem grande potencial.