Estudo Revolucionário Revela Novas Perspectivas Sobre Fatores de Cura Avançada

Um novo estudo descobriu uma forma de acelerar significativamente a cicatrização de feridas, o que contribui com até $250 bln nos custos globais de saúde. 

A cicatrização de feridas é um grande problema clínico, com feridas afetando mais de 8 milhões de pessoas nos EUA apenas em 2014. A população cada vez mais envelhecida e obesa do país fez com que o tamanho do mercado de produtos de fechamento de feridas crescesse para $21.4 bln em 2022. Prevê‑se que isso aumente ainda mais em mais de 4% até o final desta década.

Há uma razão para esses números alarmantes. A pele é a parte mais externa do nosso corpo e é composta por três camadas: a epiderme, a derme e a hipoderme. Ela funciona como a primeira barreira do corpo contra produtos químicos, patógenos, lesões mecânicas e luz UV. 

Considerando que é o órgão mais acessível do nosso corpo, é bastante fácil lesioná‑la, resultando em uma ferida. Essas lesões são comuns e podem variar de leves a graves. Geralmente são classificadas como agudas ou crônicas.

Quando ocorre uma ferida, nosso corpo começa a se reparar através de uma interação complexa de eventos celulares, químicos e físicos. Isso é alcançado por meio de dois mecanismos: regeneração tecidual, que envolve a substituição do tecido danificado por replicação de células idênticas, e reparo tecidual, que repara os tecidos destruídos, porém eles perdem sua estrutura original e função especializada após isso.

O processo sofisticado de cicatrização normal de uma ferida aguda envolve principalmente quatro fases: hemostasia, inflamação, proliferação e remodelação. Feridas que não passam por essas etapas normais tendem a permanecer em um estado inflamatório desregulado.

Na primeira fase, uma lesão danifica os vasos sanguíneos, e o corpo ativa plaquetas e libera fatores de crescimento para interromper o fluxo de sangue. Na segunda fase, um tipo especial de glóbulo branco chamado neutrófilos começa a degradar o tecido morto e removê‑lo. Na parte final desta fase, outro tipo de glóbulo branco, os monócitos, aparece e amadurece em grandes células chamadas macrófagos, que consomem o tecido danificado e liberam citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento.

Na terceira fase, os macrófagos produzem diferentes substâncias, fazendo com que o corpo produza novo tecido, que preenche o leito da ferida e a fecha. Na quarta fase, a fase final, o corpo produz e degrada colágeno para a remodelação do novo tecido.

Vários fatores prejudicam esse processo de cicatrização, incluindo medicações, infecção e comorbidades, bem como hábitos de estilo de vida, estado nutricional e a integridade pré‑existente da pele. 

Esses fatores incluem tabagismo, que afeta o fluxo sanguíneo; álcool, que diminui a função imunológica; radiação, que retarda a cicatrização; necrose, que causa morte tecidual; diabetes, que leva a complicações como neuropatia periférica e isquemia; obesidade, associada à oxigenação inadequada dos tecidos e aumento do risco de isquemia; esteroides, que reduzem a produção de colágeno e a proliferação de fibroblastos; e anti‑inflamatórios não esteroides (AINEs), que interrompem a angiogênese.

Aproveitando o Sistema Imunológico 

Lesões cutâneas interrompem a vida cotidiana de milhões de pessoas, resultando não apenas em infecção e internações prolongadas, mas até em morte em muitos casos. Uma quantidade significativa de recursos está sendo investida na busca de estratégias eficazes de manejo de feridas.

Quando se trata de cuidados com feridas, há ênfase em encontrar novas abordagens terapêuticas e avanços técnicos para o manejo de feridas agudas e crônicas. No entanto, isso implica compreender a ciência da cicatrização de feridas e como os tecidos se repararam e se regeneram após uma lesão. 

Embora muitos avanços tenham sido feitos na compreensão do intricado processo de cicatrização de feridas, ainda há mais etapas a serem descobertas. Foi exatamente isso que o novo estudo alcançou. Uma equipe de pesquisadores fez uma grande descoberta ao identificar uma parte crucial do processo de cicatrização que está comprometida em condições como envelhecimento avançado e diabetes. 

Tratamentos bem‑sucedidos de medicina regenerativa realmente precisam utilizar os fatores que desempenham um papel fundamental na cicatrização tecidual. Quando se trata da cicatrização dos tecidos, nosso sistema imunológico desempenha um papel vital aqui. 

Assim, ajustar o sistema imunológico para promover a cicatrização de feridas tem se mostrado muito eficaz. Para uma cicatrização adequada, os componentes imunológicos trabalham em conjunto para criar uma série complexa de eventos. Portanto, estratégias regenerativas que controlam componentes imunológicos provaram ser eficazes na cicatrização de feridas, especialmente em casos onde a desregulação imunológica resultante de doenças como diabetes ou envelhecimento danificou a cicatrização tecidual após lesão.

Essas condições tendem a ter um efeito negativo na cicatrização tecidual, tipicamente levando a inflamação persistente no local lesionado. Pacientes diabéticos têm, na verdade, um risco de 25% ao longo da vida de desenvolver uma úlcera no pé (DFU), das quais 14% evoluem para amputação. 

“As chances de desenvolver essa ferida comum relacionada ao diabetes estão aumentando com a maior longevidade e complexidade médica das pessoas com diabetes.” 

– Dr. Yen‑Zhen Lu, da ARMI, co‑autor principal do estudo mais recente

Outro fator que desempenha um papel fundamental na reparação e regeneração tecidual é o sistema nervoso. Estudos demonstraram que nervos periféricos são essenciais em algumas espécies animais capazes de regenerar tecidos. Alguns estudos usaram depleção nervosa em camundongos, o que mostrou que neurônios nociceptivos promovem a reparação da pele e fibras C não peptídicas incentivam a regeneração do tecido adiposo (tecido conjuntivo que se estende por todo o nosso corpo) após dano induzido por UV. 

Agora, neurônios sensoriais nociceptivos ou nociceptores são nervos sensoriais primários especializados que percebem a dor ao detectar e responder a estímulos tóxicos que variam de temperatura, inflamação e produtos químicos a pressão intensa. 

Esses neurônios sensoriais com terminações nervosas nos tecidos desempenham um papel importante como imunorreguladores, exercendo efeitos tanto protetores quanto prejudiciais. Por exemplo, nociceptores podem tanto reduzir quanto aumentar a inflamação.

Dada a capacidade dos nociceptores de modificar o sistema imunológico e o papel crítico deste último na reparação e regeneração tecidual, o estudo investigou a importância dos neurônios sensoriais peptídicos na cicatrização de tecidos após uma lesão aguda. Os pesquisadores também investigaram o uso de interações neuro‑imunes para avançar a cicatrização tecidual. 

A equipe utilizou especificamente músculo e pele como modelos de tecido com nociceptores, nos quais o sistema imunológico ajuda na reparação e regeneração.

Utilizando Neurônios Sensoriais para a Cura de Tecidos

Embora não haja uma compreensão clara de como as interações neuro‑imunes influenciam a restauração dos tecidos após uma ferida súbita, o estudo mais recente publicado na Nature mostrou que remover ou destruir o nociceptor NaV1.8 desempenha um papel fundamental aqui. 

Nav1.8, ou canal de sódio dependente de voltagem, está presente no gânglio da raiz dorsal (DRG), um conjunto de neurônios na raiz dorsal de um nervo espinhal em pequenos neurônios sensoriais chamados fibras C. Essas fibras C podem ser ativadas por estímulos mecânicos e, como tal, podem transmitir mensagens de dor. Portanto, a localização de Nav1.8 pode torná‑lo um alvo terapêutico crucial para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da dor crônica.

O estudo constatou que, durante o processo de cicatrização, as terminações dos nociceptores crescem nos tecidos lesionados e comunicam‑se com células imunológicas via o neuropeptídeo CGRP. 

“Notavelmente, este neuropeptídeo atua nas células imunológicas para controlá‑las, facilitando a cicatrização tecidual após lesão.” 

– Pesquisador principal Mikaël Martino

CGRP, ou peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, é liberado pelos nervos sensoriais e possui mecanismos de proteção importantes para a cicatrização de feridas. Ele atua através da proteína modificadora de atividade do receptor 1 (RAMP1) em neutrófilos, monócitos e macrófagos para impedir a inflamação, acelerar a resolução, amplificar a eferecitoses e polarizar os macrófagos para um fenótipo pró‑reparação.

Os efeitos do CGRP sobre neutrófilos (glóbulos brancos que ajudam a combater infecções) e macrófagos (glóbulos brancos que destroem microrganismos, removem células mortas e incentivam as ações de outras células do sistema imunológico) são mediados pela liberação de trombospondina‑1.

Notavelmente, os neurônios sensoriais são importantes para a distribuição do CGRP. Isso foi demonstrado ao remover seletivamente os neurônios sensoriais em camundongos, o que reduziu o CGRP e diminuiu consideravelmente a cicatrização de feridas cutâneas e a regeneração muscular após lesão.

No entanto, por ser um pequeno peptídeo, o CGRP enfrenta desafios para alcançar efeitos sustentados quando entregue localmente ao tecido. Além disso, uma alta concentração de CGRP no organismo não é recomendada, devido aos possíveis efeitos fora do alvo.

Assim, a equipe projetou o CGRP e então o fundiu com uma sequência de ligação à matriz extracelular (ECM) para melhorar a retenção e proteção sem prejudicar sua atividade. As variantes de CGRP foram finalmente entregues topicamente na pele e via um hidrogel de fibrina para o músculo. 

Com a entrega de 1 μg, ambas as variantes de CGRP aumentaram a extensão da cicatrização de feridas e a restauração muscular. Uma dose menor, 250 ng do CGRP engenheirado, proporcionou resultados ainda melhores, enquanto uma dose alta, 10 μg, contribuiu para a sensibilização nociceptiva periférica.

Em conclusão, o estudo constatou que em camundongos sem nociceptores e naqueles com neuropatias periféricas semelhantes às observadas em pacientes diabéticos, a injeção de eCGRP (a variante engenheirada) acelerou o fechamento da ferida e promoveu a regeneração muscular. O estudo ainda menciona que a aplicação de CGRP provavelmente promoverá a reparação corneana. 

Isso demonstra que, ao aproveitar as interações neuro‑imunes, podemos tratar tecidos que não cicatrizam devido a interações neuro‑imunes desreguladas que prejudicam a cicatrização.

Clique aqui para uma lista das dez melhores ações de saúde para investir.

Abrindo Novas Vias para Terapias Eficazes 

Como vimos, este estudo mais recente fez uma descoberta profunda, “a intrincada interação entre nociceptores, células imunológicas e processos de cicatrização tecidual”, que tem implicações significativas para avançar nossa compreensão do processo de cicatrização tecidual após lesão aguda. 

Esta descoberta, segundo o Professor Associado Martino, tem o potencial de mudar completamente o cenário da medicina regenerativa ao esclarecer “o papel crucial dos neurônios sensoriais na orquestração da reparação e regeneração dos tecidos, oferecendo implicações promissoras para melhorar os resultados dos pacientes”.

Além disso, essas descobertas podem ser realmente úteis para tratar tecidos com cicatrização deficiente e feridas crônicas. Segundo Martino, que lidera um grupo no Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) da Monash University e na EMBL Australia:

“Ao aproveitar as interações neuro‑imunes, a equipe pretende desenvolver terapias inovadoras que abordem uma das causas fundamentais da cicatrização tecidual comprometida, oferecendo esperança a milhões.” 

Ele acrescentou que utilizar o potencial do “neuro‑imuno‑regenerativo” pode levar à criação de terapias eficazes como tratamentos autônomos ou em combinação com abordagens existentes.

Desvendar os mecanismos básicos nos aspectos complexos do processo de cicatrização é fundamental para a pesquisa de feridas e para encontrar soluções melhores e mais eficazes para tratar feridas.

Numerosos ensaios clínicos estão em andamento, focando em novos fármacos e terapias avançadas. Em particular, centenas de curativos inovadores com novos e diversos mecanismos de ação estão em desenvolvimento pré‑clínico e clínico para tratar feridas agudas e crônicas.

Em feridas agudas, há progresso em curativos que suprimem o sangramento, absorvem fluidos que vazam e fecham feridas para promover a cicatrização. Por exemplo, materiais como alginato, pol(N-isopropilacrilamida) e hidrogel estão sendo explorados para criar um curativo altamente adesivo que acelera a contração da ferida. 

Em feridas crônicas que não avançam pelas etapas habituais de cicatrização, novos curativos visam a fase inflamatória, onde tendem a permanecer por tempo excessivo. Além disso, esses curativos restauram o tecido cutâneo e fornecem proteção contra infecção. Em feridas diabéticas, estudos buscam iniciar o processo de cicatrização induzindo inflamação aguda por meio da liberação do neuropeptídeo substância P e da entrega de um estabilizador de mastócitos. Em camundongos diabéticos, a remoção de fatores proinflamatórios que danificam o tecido demonstrou melhorar a regeneração e a cicatrização.

Outra área de foco são os substitutos de feridas cutâneas para queimaduras graves, onde bioprintagem 3D está recebendo atenção significativa. Além disso, ensaios clínicos estão em andamento em terapias avançadas anti‑cicatriz e de cicatrização, incluindo aquelas relacionadas a células‑tronco, exossomos e peptídeos.

Apesar de todo o progresso alcançado, tratar feridas agudas e crônicas apresenta muitos desafios. Para enfrentá‑los, precisamos de uma compreensão mais profunda dos processos que impulsionam lesões e cicatrização em diferentes casos. 

Clique aqui para aprender sobre as abordagens inovadoras para melhorar a longevidade humana.

Conclusão

Embora os humanos tenham falhado em grande parte em curar suas feridas sem cicatrizes, muitos animais podem regenerar feridas sem cicatrizes. Cetáceos, mamíferos de pele apertada, demonstraram uma capacidade extraordinária de curar lesões profundas de tecidos moles, embora informações essenciais sobre sua cicatrização ainda sejam escassas. No entanto, salamandras possuem habilidades regenerativas impressionantes. Não só podem curar tanto lesões internas quanto externas sem cicatrizes, mas as salamandras também podem regenerar membros perdidos.

 Notavelmente, animais que podem regenerar sem cicatrizes tendem a ter ossos que são “muito pequenos” e tecidos “quase gelatinosos”.

Não é que os humanos careçam dessas habilidades; a incrível capacidade dos fetos humanos de curar feridas cutâneas sem cicatrizes no útero tem sido estudada por cientistas, uma habilidade que tendemos a perder após o nascimento. Mas agora, como discutimos acima, a descoberta da molécula acelerou significativamente o processo de cicatrização, até 2,5 vezes mais rápido e 1,6 vezes mais regeneração muscular em modelos animais.

No geral, inovações, descobertas e avanços tecnológicos garantem que os pacientes recebam o tratamento mais eficaz, apontando para um futuro promissor nos cuidados com feridas e na cura avançada para os humanos.

Clique aqui para as dez principais ações biotecnológicas promissoras.