Ny fedmelegemiddel retter seg mot fire hormoner for overlegen vekttap

De nye legemiddelflåtene

Siden effektene på vekttap ble godt kjent, har diabetesmedikamentet semaglutid, kommersialisert av Novo Nordisk (NVO ) under merkenavnet Wegovy, har tatt farmasøytisk industri med storm.

Siden semaglutid ble funnet å hjelpe med hjerte- og karsykdommer, uavhengig av om pasienten allerede lider av dem eller ikke, og uavhengig av om pasienten er diabetiker eller ikke.

Likevel er semaglutid langt fra perfekt, med bivirkninger som kvalme som får mange pasienter til å slutte å bruke det, til tross for vekttapfordelene.

Dette har åpnet veien for en ny strøm av anti‑fedmelegemidler, som håndterer sykdommen ved å regulere hormoner som kontrollerer blodsukker, appetitt og kroppens metabolisme.

Fedme er et betydelig folkehelseproblem, med livene til hundrevis av millioner på spill på grunn av risikoene knyttet til fedme.

“Fedme er knyttet til over 180 ulike sykdomstilstander, inkludert kreft, hjerte‑ og karsykdommer, artrose, leversykdom og type 2‑diabetes, og påvirker over 650 millioner mennesker verden over.”

Krishna Kumar – professor i kjemi ved TUFT

Med et potensielt marked på $150 milliarder å erobre, bør dette være av største interesse for investorer, et tema vi diskuterte i artikkelen «Topp selskaper innen fedmebehandlinger».

Hormonelle legemidler for behandling av fedme

Semaglutid og GLP-1

Semaglutid etterligner et vektrelatert hormon kalt GLP-1 (glukagonlignende peptid-1). Det er et ganske komplekst molekyl, og produksjonsprosessen er ikke triviel, noe som førte til at Novo Nordisk slet med å holde tritt med den eksploderende etterspørselen gjennom 2023 og 2024.

Kilde: News Medical

Måten det fungerer på er ved å regulere en rekke fordøyelses‑ og metabolske mekanismer, påvirke insulinproduksjonen i bukspyttkjertelen, regulere blodsukkernivåer, bremse fordøyelsen og redusere appetitten.

(Hvis du vil ha mer detaljer, kan du lese en samling av vitenskapelige publikasjoner om semaglutid i Science Direct.)

Dessverre kommer legemidlet også med noen vanlige bivirkninger.

“Det største problemet med GLP-1‑legemidler er at de må injiseres en gang i uken, og de kan fremkalle en svært sterk kvalmefølelse. Så mye som 40 % av folk som bruker disse legemidlene gir opp etter den første måneden.”

Krishna Kumar – professor i kjemi ved TUFTS

Glukoseavhengig insulinotropisk peptid (GIP)

GIP er et annet hormon som frigjøres etter spising, og som får oss til å føle oss mette etter et måltid. GIP er ganske lik GLP-1, og derfor ble et legemiddel som viser den kjemiske strukturen og effektene av begge utviklet, tirzepatid. Kommersialisert under merkenavnene Mounjaro (for diabetes) og Zepbound (for fedme), produseres det av Ely Lilly (LLY ). Sammen genererte Mounjaro og Zepbound en total inntekt på $16,5 milliarder i 2024.

Dette legemidlet har fordelen av redusert kvalme og kan som følge av dette være en seriøs konkurrent til Wegovy.

Glukagon

Denne trenden med å legge til flere funksjoner fra andre hormoner til semaglutidens kjemiske struktur er en holdbar.

Et annet produkt, retatrudide, er for tiden i kliniske studier og har nettopp gjort det. Ikke bare har det GLP-1‑ og GIP‑funksjoner, men det virker også som glukagon, et annet nært beslektet hormon. Ettersom hvert av disse hormonene har sine egne reseptorer i menneskelige celler, kan den kombinerte effekten tolereres bedre og være kraftigere.

Denne utvikles også av Eli Lilly, noe som bekrefter selskapets solide posisjon i sektoren.

Den tidlige kliniske studien indikerer at den kan ha et enda større oppnåelig vekttap (opptil 24 %) sammenlignet med de originale GLP-1‑legemidlene (6‑15 %).

Hvorfor fire hormoner kan være bedre enn ett

Ikke like bra som kirurgi

Likevel er den ultimate standarden som fedmelegemidler må sammenlignes med, bariatrisk kirurgi. Denne operasjonen reduserer størrelsen på magen eller omgår noen ganger magen for å redusere mengden mat som blir fordøyd.

Kilde: Gleneagles Hospital

Selv om den er svært invasiv, kan bariatrisk kirurgi oppnå et langvarig vekttap på opptil 30 %, noe som er forbundet med radikal forbedring av utallige helseindikatorer, og generelt redusert dødelighet.

Hvis kombinasjonen av et annet og deretter to ekstra metabolske hormoner til GLP-1‑effektene gir bedre resultater, hvorfor ikke prøve fire?

Peptid YY (PYY)

PYY er et molekyl som utskilles av tarmen etter at vi har spist et måltid. Hovedrollen er å redusere appetitten og bremse tømmingen av maten fra magen.

Mer interessant er at disse effektene formidles av en helt annen mekanisme enn hverken GLP-1 eller GIP.

Det kan til og med ha en ekstra effekt av «å brenne av fett, som selvfølgelig er en av de mest ønskede sluttvirkningene av ethvert anti‑fedmelegemiddel».

Fordi PYY er en del av en helt annen klasse hormoner enn GLP-1, GIP og glukagon, har den større potensial for synergi med disse hormonene enn å legge til et annet glukagonlignende hormon i blandingen.

Denne retningen innen anti‑fedmelegemiddelutvikling er den et forskerteam har tatt, med deres resultater nylig publisert i Journal of the American Chemical Society¹, under tittelen «Molecular Design of Unimolecular Tetra-Receptor Agonists».

Bygge en tetra‑reseptoragonist

Fordi PYY‑reseptoren tilhører en helt annen klasse proteiner, har man så langt ikke gjort fremskritt i å utnytte den for å regulere appetitt og bekjempe fedme.

Dette er ikke lenger sant, ettersom forskerne publiserte chimeriske peptider som kan inneholde sekvensene av GLP-11, GIP, glukagon og PYY samtidig, samtidig som de bevarer deres strukturelle integritet.

Det ble gjort ved å sette sammen to peptidsegmenter ende‑til‑ende, og skape en ny ‘tetra‑funksjonell’ klinisk kandidat.

Kilde: Journal of the American Chemical Society

Innvirkning på fremtidige terapier

Et viktig element er at denne tilnærmingen kan føre til en fedmebehandling ved bruk av legemidler som tar hensyn til at ulike mennesker har ulike metabolske og genetiske profiler.

“En av begrensningene med de nåværende legemidlene er at individuell variasjon, muligens inkludert hvordan folk uttrykker målreseptorer eller responderer på deres tilsvarende hormoner, kan føre til mindre enn ønsket vekttap hos mange pasienter,”

Martin Beinborn – professor i kjemi ved TUFTS

For eksempel, hvis en pasient har en annen profil på GLP-1‑genet eller proteinforekomsten i cellene sine, kan Wegovy ha svært varierende effekter sammenlignet med en annen pasient.

Men hvis fire forskjellige mekanismer aktiveres, langs to helt forskjellige klasser av proteiner og reseptorer, kan effektene både være mer konsistente og kraftigere.

“Ved å treffe fire forskjellige hormonreseptorer samtidig, håper vi å forbedre sjansene for å jevne ut slik variasjon mot målet om å oppnå større og mer konsistent samlet effektivitet.”

Martin Beinborn – professor i kjemi ved TUFTS

Et annet spørsmål om fedmelegemidler er hvilken type kroppsvekt som går tapt. Å miste fett er ønskelig, men å miste muskelmasse er ikke.

Dette kan forverres av pasientenes tendens til å gå opp i vekt når behandlingen avbrytes, med en vippeeffekt der både fett og muskler går tapt ved vekttap, men kun fett blir gjenvunnet under rebounden.

“Denne to‑sporede tilnærmingen vil ikke bare støtte oppnåelse og opprettholdelse av målvekten, men kan også bidra til å bevare bein‑ og muskelmasse.”

Martin Beinborn – professor i kjemi ved TUFTS

Investere i bioteknologi

Etter den imponerende suksessen til Novo Nordisk med Wegovy, har konkurrentene jobbet hardt for å ta igjen og foreslå et enda bedre alternativ.

En av dem er Eli Lilly, en annen fremtredende aktør i diabetesmedikamentmarkedet, med omfattende erfaring med incretin‑analoger, klassen av molekyler som inkluderer GLP-1, glukagon og GIP.

Eli Lilly er nå markedsleder innen incretin‑analoger i USA, med 53,3 % av markedsandelen av totale resepter. Dette resulterte i at selskapet så en inntektsvekst på 45 % år‑til‑år for sine nøkkelprodukter, som også inkluderer legemidler utenfor diabetes‑ og fedmeområdene.

Kilde: Eli Lilly

Som nevnt ovenfor er Mounjaro/Zepbound kun et steg på veien, med den ekstra effekten av glukagon som skal legges til et nytt produkt i fremtiden, dersom de kliniske studiene går bra.

Et annet potensielt nytt viktig fedmelegemiddel er orforglipron, en oral versjon av GLP-1, som vil være enklere å ta enn de nåværende som er basert på injeksjoner.

For å møte den tilhørende etterspørselen med disse sterke salgene, planlegger selskapet å drastisk utvide sine amerikanske produksjonskapasiteter, med totalt $50 milliarder i planlagte investeringer. Eli Lilly planlegger også å øke sin FoU‑utgift med 8 %.

Det bør bemerkes at Eli Lilly er et mer diversifisert selskap enn Novo Nordisk, med blant annet en pipeline innen Alzheimers, Parkinsons, kreft, autoimmune sykdommer (Crohn, revmatoid artritt, multippel sklerose) osv.

Kilde: Eli Lilly

Siste nyheter og utviklinger for Eli Lilly (LLY) aksje

Studien referert

^{1. Tristan C. Dinsmore, Jacob E. Cortigiano, Siyuan Xiang, Marina V. Spenciner, Alexandra R. Dobbins, Richard L. Zhao, Brett M. Waldman, Martin Beinborn, and Krishna Kumar. Molecular Design of Unimolecular Tetra-Receptor Agonists. Journal of the American Chemical Society 2025 147 (24), 20819-20832. https://doi.org/10.1021/jacs.5c04095}