MRSA blir stadig vanligere i helsetjenester – Har AI nettopp gitt et verktøy for å bekjempe det?

Den første medisinske revolusjonen

Før oppfinnelsen av penicillin, den første antibiotika, kunne en enkel lungeinfeksjon eller til og med et lite kutt vise seg å være dødelig. Dette var simpelthen en livsrealitet folk levde (og døde) med.

I lang tid har nye antibiotikaklasser blitt jevnlig oppdaget, noe som har holdt trusselen fra bakterielle infeksjoner i sjakk. Nylig har fremveksten av antibiotikaresistente bakterier satt dette i tvil, og det er usikkert om dette kan vare mye lenger.

Antimikrobiell resistens (AMR) forårsaket 1,27 millioner dødsfall direkte i 2019, hvor 1 av 5 av ofrene var barn under 5 år. Og 4,95 millioner mennesker som døde i 2019 led av legemiddelresistente infeksjoner, som nedre luftveisinfeksjoner, blodstrøm og intraabdominale infeksjoner.

Dette er spesielt problematisk på sykehus, hvor høyere bruk av antibiotika og svakere immunsystemer gjør antibiotikare­sistens til en hovedårsak til infeksjoner og dødsfall.

I kapprustningen mellom nye antibiotika og antibiotikare­sistens vinner bakteriene. Den siste oppdagelsen av en ny antibiotikaklasse som nådde markedet var i 1987. Generelt fungerer den gammeldagse tilnærmingen med blindt å screene titusenvis av kjemikalier for antibiotisk potensial ikke lenger.

Kilde: ReAct Group

MRSA – den truende helsedisasteren

Staphylococcus aureus er en bakterie som lever på huden. Meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA) er bakterier som er resistente mot vanlige antibiotika som meticillin, og som ofte også viser resistens mot andre behandlinger/antibiotika.

De fleste MRSA-infeksjoner skjer på sykehus eller i helsetjenester, for eksempel dialyse‑sentre eller sykehjem. Den kan også spre seg gjennom hud‑til‑hud‑kontakt.

På grunn av sin tilstedeværelse på huden er Staphylococcus aureus en sannsynlig kandidat til å forårsake infeksjoner etter operasjoner eller åpne sår.

MRSA‑infeksjoner dreper mer enn 10 000 mennesker årlig bare i USA, med over 80 000 infeksjoner. MRSA‑stammer har også begynt å bli resistente mot vancomycin, ett av de siste effektive antibiotika som er tilgjengelige mot den.

Dette øker spekteret av allment udræbbare MRSA‑stammer og en tilbakevending til pre‑antibiotika‑tiden med vanlige dødelige bakterieinfeksjoner.

AI til unnsetning

Hvis blindt å screene tusenvis av kandidater for nye antibiotika ikke lenger fungerer, hva med å screene millioner av kandidater intelligent? Dette er oppgaven MIT‑forskerne ledet av forsker James Collins jobber med.

MIT‑forskerne bruker en dyp‑lærings‑AI‑modell for å forutsi hvilke kjemiske molekyler som kan ha antibakteriell aktivitet.

Først lærte de AI‑modellen hvilke kjemiske mønstre som er kjent for å ha antibakteriell aktivitet. Deretter kan AI‑en sjekke millioner av potensielle molekyler for lignende potensial.

For dette testet forskerne først antibiotisk aktivitet av 39 000 molekyler på MRSA og viste resultatet til AI‑en, som brukte det til å lære hva som fungerer.

De utviklet deretter en metode kalt ‘Monte Carlo tree search’ for å gjøre AI‑resultatene mer forståelige for forskerne ved å vise hvilken del av det potensielle nye antibiotikamolekylet som forventes å være ansvarlig for den medisinske effekten.

AI‑samarbeid

Det er ikke nok å finne hva som kan drepe de skadelige bakteriene. Det er også viktig å sjekke at de kjemiske forbindelsene er trygge for pasientene.

Etter samme prinsipp som for antibiotikkoppdagelse trente forskerne også 3 forskjellige dyp‑lærings‑modeller for å forutsi toksisitet på 3 typer menneskelige celler.

Resultatene fra disse funnene ble så kombinert med de fra MRSA‑fokuserte AI‑en for å finne forbindelser som er gode kandidater både for antibiotisk aktivitet og sikkerhetsprofil.

Dette illustrerer godt hvordan AI‑drevet legemiddelforskning ikke bare er avhengig av mennesker som veileder AI, men i økende grad av AI som «snakker» med hverandre og samarbeider.

Imponerende resultater

MIT‑forskerne analyserte ikke mindre enn 12 millioner kjemiske forbindelser. Viktig er at alle disse 12 millionene var kommersielt tilgjengelige, noe som gjør dem lettere å kommersialisere som nye antibiotika, siden forsyningskjeden for å fremstille dem allerede er på plass.

Med AI‑ens hjelp ble en kort liste med kandidater, 280 forbindelser, etablert. De ble testet mot MRSA, og 2 forbindelser av samme klasse viste seg å redusere MRSA med en faktor på 10. Antibiotikaene virker ved å forstyrre den elektrokjemiske gradienten i bakterienes cellemembran.

Dette er en ny suksess for forskerteamet, som tidligere hadde funnet 2 nye potensielle antibiotika (men ikke nyttige mot MRSA), halicin og aubicin.

Hva dette betyr for fremtidige legemiddelfunn

Fra farmasi til biotek og tilbake til farmasi?

Legemiddelforskning har alltid vært kjernen i farmasøytiske selskapers modeller. Dette er en vital del av virksomheten, ettersom patenter utløper og nye eksklusive legemidler trengs for å holde pengestrømmen i gang og finansiere videre FoU og medisinsk fremgang.

Dessverre har tilnærmingen med å screene den naturlige verden og kunstige molekyler for nye aktive forbindelser stagnert noe.

Dette har vært drivkraften bak veksten av biotek‑selskaper, som bruker biologiske molekyler som antistoffer i stedet for kjemikalier. Og hvorfor «gamle skole» farmasøytiske selskaper har blitt tvunget til å kjøpe opp biotek‑oppstartsbedrifter, og dermed blitt mer «markedsføringsmaskiner» enn FoU‑drevne virksomheter som de pleide å være.

Hvis kjemisk legemiddelforskning blir mer vellykket, kan vi se flere farmasøytiske selskaper som bruker mer på FoU og mindre på biotek‑oppkjøp.

Dette kan ha vidtrekkende konsekvenser for industrien, inkludert:

• En tilbakevending til vekst for innovative farmasøytiske selskaper.
• Potensialet for lavere bud på biotek‑oppstartsbedrifter.
• Muligheten for å oppdage nye «blockbuster»-kjemiske legemidler for dårlig behandlet sykdommer.

Sammenslåingen av teknologi og farmasi

En annen effekt av vellykket AI‑drevet legemiddelforskning er at prosessen blir mindre relatert til medisin og kjemi og mer til data og nevrale nettverk.

Dette åpner feltet for dypere relasjoner mellom teknologiselskaper og farmasøytiske selskaper. Potensielt kan AI for legemiddelforskning bli like transformativ for industrien som fremveksten av bioteknologi på 1980‑tallet.

Vi kan også se fremveksten av nye joint ventures mellom farmasøytiske og AI‑giganter. For eksempel et legemiddelforsknings‑selskap som er med‑eid av giganter som Pfizer (PFE ) eller Novartis på farmasøytisk side og Google eller Microsoft (MSFT ) på AI‑siden.

Hvis AI‑legemiddelforskning viser seg å bli ett av de store profittsentrene for AI, kan vi også se teknologiselskaper som kjøper opp farmasøytiske selskaper.

Kraften i data

AI‑er er bygget takket være massive skatter av data. MIT‑forskningen var intet unntak og baserte seg i stor grad på Mcule‑databasen. Feltet med digitale dataleverandører for legemiddelforskning er fortsatt i en tidlig fase og domineres av ideelle organisasjoner og private oppstartsbedrifter.

På lang sikt vil vi sannsynligvis se en konsolidering av industrien og kanskje fremveksten av noen få nøkkelleverandører som også vil gå på børs.

Forutsi toksisitet «in‑silico»

En siste effekt av MIT‑oppdagelsen er å revurdere hvordan man kan forutsi kjemisk toksisitet og suksess i kliniske studier.

Inntil nylig var menneskelig erfaring & intuisjon og dyre‑ & in‑vitro‑modeller de foretrukne metodene for å vurdere risikoen knyttet til et nytt molekyl.

Dyp‑læring‑AI kan ikke bare hjelpe med å finne den nye antibiotikaklassen, men også forutsi hvilke kandidater som sannsynligvis er ikke‑toksiske. Dette åpner muligheten for å bruke AI til å redusere antallet legemidler som feiler i fase I av kliniske studier, som er designet for å teste toksisitet i mennesker.

Omtrent 35 % av kandidat‑kjemikalier feiler i fase I av kliniske studier. Å redusere dette tallet vil fremskynde legemiddelforskning og redusere de gjennomsnittlige FoU‑kostnadene.

Kilde: Duxin Sun et al

Topp 3 selskaper som drar nytte av AI‑drevet legemiddelforskning

Denne MIT‑oppdagelsen ble finansiert av stiftelser, ideelle organisasjoner og offentlige midler. Investorer kan imidlertid få eksponering mot AI‑drevet legemiddelforskning gjennom flere børsnoterte aksjer.

Generelt kan selskaper innen digital og AI‑systemer for legemiddelforskning organiseres på to skalaer:

1. Beregningsmessig versus integrering av våte (biologiske) data.
2. Utviklingsstadium, partnerskap og beregnings‑/datamessige ressurser.

Kilde: Recursion

(Selskaper på denne listen vil bruke AI‑verktøy, som for eksempel NVIDIA (NVDA ) ‑maskinvare. Vi fokuserer her på rene legemiddelforskningsselskaper og ikke AI generelt).

1. Schrödinger, Inc.

SDGR Prisdiagram

Selskapet spesialiserer seg på fysikk‑baserte modeller for å finne det best mulige molekylet for et gitt mål, og balanserer motstridende metrikker som potens, løselighet, halveringstid, syntetiserbarhet osv.

Det bruker også maskinlæring, men tillegget av en fysikk‑basert modell gjør at den kan testes i helt nye felt hvor ingen datasett finnes for å «trene» AI‑en. Dette gjør at Schrödinger (SDGR ) kan gå fra 1 milliard potensielle molekyler til kun 8 solide kandidater på noen dager, utelukkende gjennom digitale beregninger.

Kilde: Schrodinger

Schrödinger signerte med Bayer en 5‑års samarbeidsavtale i 2020 med en inntekt på 10 millioner dollar. Ideen med avtalen er å bruke Schrödinger‑teknologi sammen med Bayer i‑silico‑prediksjonsmodeller.

Et annet nylig partnerskap er med Lilly i 2022, med opptil 425 millioner dollar i totale milepælsbetalinger for vellykket oppdagelse.

Tidligere samarbeid inkluderte Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb og andre mindre farmasøytiske selskaper.

Totalt bygger Schrödinger en voksende portefølje, inkludert stadig flere proprietære og fullt eide molekyler. De har for tiden 8 produkter i sin proprietære pipeline, med 2 i fase I av kliniske studier. Og 23 produkter i partnerprogrammer og samarbeid, med 5 i fase I og 3 i fase II av kliniske studier.

Kilde: Schrodinger

Selv om selskapet ikke har inntekter ennå, er det fortsatt ikke lønnsomt, og fokuserer på ekspansjon og FoU‑utgifter for å forbedre teknologien. Det bør ikke være en alvorlig bekymring på kort sikt, da selskapet har flere år med kontanter på balansen.

Det ser også på å ekspandere til nye segmenter utover legemiddelforskning, som komplekse biofarmasøytika eller til og med materialer som kjemikalier, batterier eller polymerer.

Kilde: Schrodinger

Investorer vil holde øye med de nye samarbeidsavtalene, da de vil reflektere fremskrittene i Schrödingers teknologi, vurdert av ledere i bransjen, samt mulig suksess i å utvide kjerneteknologien til nye markeder.

2. Exscientia

Selskapet bruker AI til å utvikle presisjonsterapier.

Det driver en “full stack” AI‑legemiddelforsknings‑teknologi med dedikert programvare i hver fase av legemiddelforskningsprosessen.

Kilde: Exscientia

I stedet for å se på eksisterende molekyler, designer Exscientias Precision Design AI skreddersydde molekyler som matcher målet funnet av deres Precision Target AI.

Exscientias teknologi reduserer 70 % av tiden som kreves for å gå fra et biologisk mål til å finne et tilsvarende legemiddel, og gjør prosessen 80 % mer kapital‑effektiv.

Dette resulterte i 4 forbindelser i tidlige kliniske stadier, hovedsakelig fokusert på onkologi (kreft) og inflammatoriske sykdommer. Selskapet viser potensial på 4 milliarder dollar i pre‑kommersielle milepæler.

Kilde: Exscientia

Selskapet er bare i starten med å registrere inntekter, men har en stor kontantreserve som dekker flere år med utgifter på balansen.

Ved å stå i skjæringspunktet mellom AI‑legemiddelforskning og presisjonsterapi, sikter Exscientia mot to av de mest transformative feltene innen medisinsk vitenskap. Basert på etablerte partnerskap med Merck, Sanofi og BMI, ser også andre etablerte farmasøytiske selskaper at plattformen har stort potensial.

3. Recursion Pharmaceuticals, Inc

RXRX Prisdiagram

Jo mer AI blir involvert i legemiddelforskning og -utvikling, jo mer verdifull blir data for å trene AI‑ene.

Biologi er et ekstremt komplekst felt, med integrerte og verifiserte data som noen ganger er i kort leveranse. Dette er et alvorlig problem når enhver feil kan skape skjevheter, begrensninger og feil i AI‑en, som da må trenes på nytt fra bunnen.

Et annet problem er den enorme mengden data som trengs, langt utover menneskers evne til å generere og organisere manuelt.

Det er for å svare på disse begrensningene at Recursion har bygget sin plattform, med oppdraget «gjøre legemiddelforskning til et søkeproblem». Den kombinerer tørr‑lab (in‑silico) og våt‑lab (biologiske prøver) med:

• Et bibliotek på 1,7 millioner små molekyler.
• Cellekulturer, CRISPR‑genredigering, løselige faktorer, levende virus osv.
• En automatisert laboratorierobot‑arbeidsflyt som tillater opptil 2,2 millioner eksperimenter hver uke.
• Høy‑gjennomstrømmings‑mikroskoper og sekvenseringssystemer.
• Kontinuerlige videostrømmer fra kameraer som registrerer helhetlige målinger av dyreadferd.
• Avanserte beregningsressurser, som har generert >21 petabyte proprietære høy‑dimensjonale data.
• ADMET‑data (absorpsjon, distribusjon, metabolisme, utskillelse og toksikologi).

Dette skaper unike (og massive) datasett av proteomikk (protein‑nivåer), transkriptomikk (mRNA‑nivåer), fenomikk (cellet morfologi), ADMET og «in‑vivonomics» (dyreadferd). Selskapet ser også på å legge til metabolomikk og genomikk i sine datasett i fremtiden.

Denne datarike mengden gjør det mulig med et bredere spekter av kandidater i tidlig fase, men en smalere trakt videre fremover. Det bør også akselerere utviklingen av høypotensielle legemiddelkandidater.

Kilde: Recursion

Potensialet i denne tilnærmingen er ikke gått ubemerket hen av farmasøytiske giganter, med pågående samarbeid innen fibrose (Bayer) og nevrovitenskap (Roche‑Genentech).

Selskapet har også mottatt en investering på 50 millioner dollar fra NVIDIA i juli 2023, den nye giganten innen AI‑datamaskinvare. Dette kom rett etter at Recursion i mai 2023 kjøpte opp de prekliniske oppstartsbedriftene Cyclica og Valance, som fokuserer på legemiddelkjemi, for totalt 87,5 millioner dollar.

Totalt ser selskapet på 13 milliarder dollar i potensielle milepæler på tvers av 50 + mulige programmer pluss royalties.

Samarbeidene med teknologi (NVIDIA) og farmasøytiske (Bayer, Roche) selskaper, samt oppkjøp av mindre AI‑legemiddelforsknings‑oppstartsbedrifter, kan indikere at Recursion blir en nøkkelspiller i industrien og en potensiell serie‑oppkjøper, med mål om å bli ett av de første selskapene som skalerer biologiske data til tidligere usett volum.