De volgende generatie vaccins

De kracht van vaccins

Sinds hun uitvinding in de 19^de eeuw zijn vaccins een enorme revolutie in de gezondheidszorg geweest. Onder andere hebben ze de sterfte door dodelijke ziekten drastisch verminderd, met niet minder dan 154 miljoen levens gered in de afgelopen 50 jaar, volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

Vaccins hebben ook de vreselijke ziekte pokken volledig uitgeroeid, waarvan wordt geschat dat het 500 miljoen mensen heeft gedood in de laatste 100 jaar van zijn bestaan.

De volgende op de kapstok zou polio kunnen zijn, met de laatste endemische pockets in Pakistan en Afghanistan. Polio doodde vroeger een half miljoen mensen per jaar vóór vaccinatie.

Bron: Bron: Delaware Journal Of Public Health

En natuurlijk heeft de recente pandemie vaccin- en anti‑vaccinbewegingen in de voorgrond geplaatst, waarbij mRNA‑vaccintechnologie een spectaculaire entree maakte op de markt en in het publieke bewustzijn.

Ondanks deze successen zijn infectieziekten nog steeds goed voor ongeveer 40 % van alle geregistreerde sterfgevallen wereldwijd. Dit komt deels door onvoldoende vaccinatiegraad in arme ontwikkelingslanden, maar ook doordat sommige ziekten nog steeds weerstand bieden aan de inspanning om vaccins tegen hen te ontwikkelen.

Dit zou kunnen veranderen dankzij vele nieuwe technologieën die samenkomen om een nieuwe generatie vaccins te creëren.

Bron: Phrma

Hoe vaccins werken

Het basisprincipe van een vaccin is het “trainen” van het immuunsysteem voordat het een gevaarlijke ziekte tegenkomt die wordt veroorzaakt door een virus of bacterie (de pathogeen).

Dit werkt door het lichaam of een deel van de pathogene (“ziekteveroorzakende”) bacterie of virus (het antigeen) of de volledige pathogeen voor te leggen, die ofwel gedood of verzwakt is zodat het de ziekte niet kan veroorzaken.

Wanneer dit gebeurt, begint het immuunsysteem van het lichaam eiwitten te ontwikkelen die antilichamen worden genoemd. Deze antilichamen “klikken” op specifieke delen van de pathogeen of het antigeen, en herkennen het op dezelfde manier als een sleutel en slot.

Bron: Cusabio

Het is de specificiteit van de antigeen‑antilichaaminteractie die het antilichaam in staat stelt de pathogeen te neutraliseren en de persoon te beschermen tegen de ziekte.

U kunt ook deze 3‑minuten video bekijken die deze basisprincipes van vaccinatie animeert:

Voor sommige ziekten, zoals pokken, werkte dit zo goed dat we erin slaagden de ziekte volledig uit te roeien.

Maar andere zijn lastiger. Hier zijn enkele methoden die pathogenen kunnen gebruiken om aan vaccins en het immuunsysteem te ontsnappen:

• Zeer variabele antigenen. Dit is de strategie die wordt gebruikt door griep- en verkoudheidsvirussen, met zoveel varianten dat elk jaar de seizoensgriep een “nieuwe” ziekte is vanuit het perspectief van een vaccin en het immuunsysteem.
• Lage concentratie en verbergen. Sommige ziekten verbergen zich zeer goed voor het immuunsysteem. Ze veroorzaken meestal chronische ziekten, maar als het immuunsysteem ze niet kan vinden, is vaccinatie minder nuttig of werkt het mogelijk helemaal niet.
• Het immuunsysteem neutraliseren. Het meest opvallend is hoe HIV werkt, door direct de antilichaamproducerende systemen van het lichaam aan te vallen.
• Snel aanvallen. Sommige ziekten treffen zo snel dat het lichaam niet genoeg tijd heeft om te reageren en voldoende antilichamen te produceren. Dit is vooral een probleem bij zeer agressieve en dodelijke ziekten zoals ebola.

De volgende doelwitten voor vaccinatie

Chronische infecties

Zoals hierboven vermeld, is een segment van ziekten dat over het algemeen weerstand heeft geboden tegen pogingen om vaccins te ontwikkelen, chronische ziekten.

Omdat deze ziekten zich hebben ontwikkeld om een infectie te creëren die onder een drempel blijft die een efficiënte immuunrespons zou triggeren, is het moeilijk een werkend vaccin te maken. Dit omvat enkele belangrijke wereldwijde doodsoorzaken.

Malaria

Er waren in 2022 249 miljoen gevallen van malaria, wat ongeveer 600.000 sterfgevallen per jaar veroorzaakte, waarbij de meeste slachtoffers kinderen onder de 5 jaar zijn. Het is ook een zeer slopende ziekte, die leidt tot gemiste school- en werkdagen, verlies van energie, inkomen en economische kansen, en wordt verergerd door slechte economische omstandigheden.

Bijvoorbeeld, in Mozambique was malaria in 2015 de oorzaak van 45 % van de polikliniekconsulten en 24 % van de ziekenhuisopnames.

“De mediane huishoudkosten die gepaard gaan met oncompliceerde malaria bedragen tussen 10 % (US$ 1,63) en 21 % (US$ 3,46) van de maandelijkse uitgaven van een gezin in Zambézia, terwijl de kosten van een ernstig geval (US$ 64,90 en US$ 81,08) de gemiddelde maandelijkse uitgaven per hoofd met meer dan drie keer overschrijden.”

Malaria Journal

Malaria wordt veroorzaakt door een parasiet die zich in de lever van de patiënt verbergt en wordt overgedragen via muggenbeten. Het heeft ook meer dan 60 variabele antigeen‑genen en wisselt daartussen om zich nog beter voor het immuunsysteem te verbergen.

Tot voor kort was het moeilijk een malaria‑vaccin te ontwikkelen, waardoor de belangrijkste inspanning om de ziekte te beheersen zich richtte op het bestrijden van muggen. Geneesmiddelen zijn ook een mogelijkheid, maar de parasiet ontwikkelt vaak resistentie tegen eerder efficiënte moleculen.

Eindelijk beschikbare vaccins

In 2021 heeft de WHO aanbevolen om de RTS, een malaria‑vaccin voor kinderen in getroffen gebieden, geproduceerd door farmaceutisch gigant GSK, op grote schaal te gebruiken. In 2023 werd een tweede malaria‑vaccin (R21/Matrix‑M), ontwikkeld door de Universiteit van Oxford, goedgekeurd.

Beide goedgekeurde malaria‑vaccins voorkomen de ziekte niet volledig, maar verminderen de ernst van de symptomen en het sterfterisico drastisch. Deze vaccins gebruiken kunstmatige eiwitten en virus‑achtige deeltjes.

Onder de kandidaten voor nieuwe, efficiëntere vaccins bevindt zich het PfSPZ‑vaccin in ontwikkeling door Sanaria. Het bevindt zich nu in fase 2 van klinische proeven en maakt gebruik van een genetisch gemodificeerde versie van de volledige parasiet.

“Alleen de P. falciparum sporozoietvaccins van Sanaria hebben een vaccijnefficiëntie van >90 % behaald tegen gecontroleerde menselijke malaria‑infecties”

Sanaria

 HIV/AIDS

HIV, het virus dat AIDS veroorzaakt, infecteerde in 2022 39 miljoen mensen en veroorzaakte 630.000 sterfgevallen. Hoewel patiënten een lagere sterfte en een hogere levenskwaliteit kunnen ervaren door anti‑HIV‑medicijnen, zal een genezing en uitroeiing van de ziekte waarschijnlijk een vaccin vereisen.

Door de CD4‑cellen, een onderdeel van het immuunsysteem, aan te vallen, slaagt het virus erin om detectie te ontlopen tot het te laat is.

Bron: Delaware Journal Of Public Health

Het ontwikkelen van een vaccin is zeer moeilijk gebleken, en het is nog onduidelijk wat zal werken.

Onder de opvallende inspanningen en potentiële genezingen in ontwikkeling zijn:

• Gilead neutraliserende antilichamen (Teropavimab + zinlirvimab).
• HIV Vaccine Trials Network’s 4 kandidaten in fase 2 van klinische proeven.
• International AIDS Vaccine Initiative(IAVI) en Scripps Research’s recombinante vesiculair stomatitisvirus (VSV) vector

Overige

Het zou te lang zijn om alle bestaande vaccininitiatieven te behandelen. U kunt er meer over lezen hier in dit 11‑pagina rapport.

Onder de andere belangrijke ziekten met actieve inspanningen om een vaccin te ontwikkelen zijn:

• Dengue
• Haakworm
• Leishmaniasis
• Cytomegalovirus (herpes)
• de ziekte van Lyme
• gordelroos

Aggressieve infecties

Nieuwe ziekten en agressieve infectiepatronen kunnen het immuunsysteem overweldigen en leiden tot zeer hoge sterftecijfers bij geïnfecteerde patiënten.

Een voorbeeld is ebola en andere hemorragische koortsen, met sterftecijfers van 30‑50 %. Er zijn momenteel 2 ebola‑vaccins, Merck’s Ervebo, goedgekeurd in 2019, en Johnson & Johnson’s (JNJ ) Zabdeno+Mvabea.

Natuurlijk is een ander voorbeeld het coronavirus, de oorzaak van de COVID‑19‑pandemie, maar ook van eerdere dodelijke uitbraken van Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS‑CoV) en de ernstige acute respiratoire syndroom (SARS) uit 2002‑2004.

Nieuwe vaccintechnologie

Eerdere generaties vaccins waren gebaseerd op enkele technieken, zoals het gebruik van een verzwakt deel van het virus/de bacterie, een dode volledige versie, alleen fragmenten, of recenter het antigeen dat via genetische modificatie in een andere vector wordt tot expressie gebracht.

Moderne biowetenschappen bieden nu vele nieuwe potentiële manieren van vaccinatie.

mRNA‑vaccins

Breed gepromoot en zeer snel geadopteerd vanwege de COVID‑19‑pandemie, hebben mRNA‑vaccins een krachtig voordeel ten opzichte van traditionele vaccins.

In plaats van langzaam te ontdekken hoe een virus veilig te inactiveren of hoe een andere vector efficiënt te modificeren, kan het direct een remedie “programmeren” in slechts 3‑4 weken. Dit komt doordat de mRNA‑code direct kan worden geschreven zodra het genoom van het doelvirus bekend is, iets dat al in de eerste week van de identificatie van Covid‑19 werd bereikt.

Andere COVID‑vaccins bestonden tijdens de pandemie, maar de snelle ontwikkelingscyclus van mRNA‑vaccins maakte het de perfecte oplossing voor een nieuwe ziekte.

Meer mRNA‑vaccins zijn nu in ontwikkeling, vooral door de twee bedrijven die het meeste profiteerden van de verkoop van mRNA‑vaccins tijdens de pandemie.

• Moderna ontwikkelt mRNA‑vaccins voor coronavirus, de griep, evenals RSV, Zika, HIV, Epstein‑Barr virus, Varicella‑zoster‑virus (VZV), norovirus, de ziekte van Lyme, en cytomegalovirus.
• BioNTech (BNTX ), de partner van Pfizer (PFE ), is ook actief, met mRNA‑vaccins in ontwikkeling die gordelroos, malaria, Mpox, HSV, tuberculose en de griep bestrijken.

nucleïnezuur‑vaccins

Hoewel mRNA‑vaccins technisch gezien een subcategorie van nucleïnezuurvaccins zijn, is de technologie breder en omvat deze enkele andere potentiële soorten vaccins.

De eerste zijn DNA‑vaccins, die een DNA‑molecuul gebruiken in plaats van RNA. Momenteel worden meer dan 160 verschillende DNA‑vaccins getest in klinische proeven bij mensen in de Verenigde Staten. Naar schatting is 62 % van deze proeven gewijd aan kankervaccins en 33 % aan vaccins tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

Vaccins kweken op boerderijen

We zijn gewend vaccins te zien als volledige of delen van een virus/bacterie. Zelfs antigeen‑gebaseerde vaccins worden geproduceerd door dit antigeen te vermenigvuldigen in eencellige organismen.

Maar dit kan veranderen met de voortgang van genetische modificatie, met de hoop om op een dag vaccinemateriaal te produceren zoals we voedsel verbouwen.

Plantaardige vaccins zouden het vaccindeel kunnen laten groeien in open velden of kassen. Dit zou de productiekosten radicaal verlagen.

Het probleem is dat de meeste antigenen niet in planten worden geproduceerd zoals in bacteriën of virussen, vanwege verschillende cellulaire biochemie, met name de suikers die aan eiwitten worden toegevoegd.

Een veelbelovender veld dan het kweken van vaccins in planten zoals maïs of tarwe is het gebruik van micro‑algen. De technologie wordt nu al gebruikt voor dierlijke vaccins, en de celwand van micro‑algen biedt een reeds bestaande “capsule” waardoor het vaccin eetbaar wordt in plaats van zuivering en injectie te vereisen.

Organodeeltjes

Het veranderen van de fundamentele technologie van vaccinproductie is niet de enige manier om vaccins te verbeteren.

Bijvoorbeeld, de meeste vaccins gebruiken “adjuvantia”, chemische verbindingen die het immuunsysteem stimuleren. Deze kunnen echter ongewenste bijwerkingen veroorzaken omdat ze ALLE immuunreacties stimuleren, niet alleen die welke door het vaccin bedoeld zijn.

In plaats daarvan heeft een recente publicatie van een onderzoeksteam van MIT mogelijk een oplossing gevonden om de effectiviteit van vaccins te verhogen door een nieuw type adjuvant te gebruiken dat nanotechnologie benut.

Zij gebruikten een metaal‑organisch raamwerk (MOF) nanodeeltje, dat fungeert als adjuvant en een specifieke immuunreactie versterkt in plaats van een algemene reactie zoals bij klassieke adjuvantia. We bespraken deze ontdekking uitgebreider in ons artikel “Boosting Efficacy of Vaccine through Metal-Organic Nanoparticles”.

Gemengde griepprik

Een krachtigere of snellere ontwikkelingscyclus kan nog steeds zeer variabele virussen zoals de seizoensgriep vrijlaten van een perfect efficiënt vaccin.

Dit komt doordat deze vaccins zich richten op antigenen die zeer variabel zijn, waardoor het virus snel kan ontsnappen aan de verworven immuniteit.

Onderzoekers ontdekken nu dat ze het immuunsysteem kunnen dwingen zich te richten op andere, minder variabele delen van het virus. We bespraken hoe dit werd gedaan door 80.000 gemuteerde versies van het griepvirus te combineren in ons artikel “Flu Shots Can be Shot in the Dark – Scientists are Looking to Shed Light on a New Approach”.

Betere logistiek & levering

Andere verbeteringen die kunnen worden aangebracht aan vaccins hebben betrekking op logistiek en toedieningsmethoden. Veel vaccinatiecampagnes worden belemmerd door logistiek, koude opslag, de noodzaak van medisch personeel om het vaccin te injecteren, enz.

Bijvoorbeeld, onderzoekers van Cambridge ontdekten een manier om virale deeltjes te vangen in een ultradunne laag van suiker‑glas, waardoor opslag mogelijk is tot temperaturen van 113 °F gedurende zes maanden.

Zoals hierboven besproken, zou een op algen gebaseerd vaccin oraal kunnen worden toegediend, zoals een vitaminepil.

Een andere optie zou kunnen zijn vaccins‑microarray‑pleisters (vaccine‑MAPs), ook wel micronaaldpleisters genoemd. Deze injectievrije optie is pijnloos en kan zowel logistieke uitdagingen als naleving verbeteren, terwijl de toediening van vaccins sneller wordt.

Digitale vaccinatie‑records

Ten slotte kan technologie helpen de vaccinatiestatus van individuele personen en de hele bevolking te monitoren. Digitale dossiers kunnen besluitvormers helpen betere vaccinatiecampagnes te ontwerpen, epidemieën te anticiperen en de vaccinatiegraad te verbeteren.

Vaccins tegen niet‑overdraagbare ziekten

Hoewel ze technisch gezien waarschijnlijk geen “vaccins” zijn, zijn er veel nieuwe vaccinelijkaardige behandelingen in ontwikkeling die de dood willen voorkomen door de chemie of het immuunsysteem van het lichaam te wijzigen.

Kankervaccins

Aangezien kanker snel een grotere doodsoorzaak wordt dan infectieziekten wereldwijd, worden betere behandelingen steeds belangrijker.

Technisch gezien bestaan er al enkele kankervaccins voor kankers die worden veroorzaakt door infectieziekten, zoals HPV en hepatitis B.

Een andere categorie is therapeutische kankervaccins. Deze proberen het immuunsysteem te laten reageren op kankercellen op dezelfde manier als op een infectiepathogeen.

Dit gebeurt door de immuunreactie op te wekken tegen antigenen die aanwezig zijn in de kankercellen.

Al zijn er verschillende kankervaccins goedgekeurd voor prostaat‑ en blaaskanker, evenals melanoom.

Meer zijn in ontwikkeling voor bijna elk type kanker, vooral de soorten die resistent zijn tegen momenteel beschikbare therapieën, zoals alvleesklierkanker.

Anti‑verouderingsvaccins

Een mogelijkheid om veroudering te bestrijden is het creëren van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS), met enorm potentieel om de weefsels van het lichaam te repareren en te verjongen. Deze herprogrammering kan worden bereikt via een tijdelijke genetische herprogrammering, gebaseerd op een mRNA‑methode.

Deze methode lijkt sterk op de mRNA‑vaccins, behalve dat het doel niet is immuniteit te creëren maar tijdelijk de doelcel te modificeren.

We bekijken tijdelijke cellulaire herprogrammering en andere anti‑verouderingspotentieeltechnologieën in ons artikel “Aging is a Part of Life – That Doesn’t Mean We Can’t Put Up a Fight”.

Alzheimer‑vaccin

Met de vergrijzing van de bevolking is Alzheimer een groeiende volksgezondheidszorg.

Het Amerikaanse bedrijf Vaxxinity meldde succesvolle fase‑2‑proeven van UB‑311, gericht op toxische amyloïde‑beta‑vormen in de hersenen, die niet alleen een immuunrespons opwekten maar ook veiligheid aantoonden.

Veel andere potentiële Alzheimer‑vaccins zijn in proeven, met anderen die zich richten op de amyloïde‑eiwitten, evenals op het tau‑eiwit, of ontsteking.

Diabetes

Type‑1 diabetes is een auto‑immuunziekte waarbij het immuunsysteem van het lichaam de insuline‑producerende cellen in de alvleesklier aanvalt. Het is dus logisch dat een “vaccin” dat de immuniteit moduleert deze ziekte mogelijk kan voorkomen.

Macrogenics’ TZIELD werd in 2022 goedgekeurd en vermindert het risico op het ontwikkelen van type‑1 diabetes. Hoewel het niet waterdicht is, is dit een enorme stap naar een dag waarop de ziekte volledig kan worden voorkomen of de schade die het veroorzaakt kan worden omgekeerd.

Ontstekingsvaccins

Een vaccin dat zich richt op menselijke cytokinen, een belangrijke factor bij astma, werd in 2023 uitgevonden. Andere “vaccins” (eigenlijk monoklonale antilichamen) die zich richten op psoriasis zijn ook in ontwikkeling.

Gelijkaardige vooruitgang in het beheersen van ontstekingen en auto‑immuunziekten is gaande, met veel vaccinkandidaten die zich ook richten op cytokinen, waaronder:

• Multiple sclerose, met een kandidaat‑vaccin ontwikkeld aan de Universiteit van Chicago.
• Inflammatoire darmziekte (IBD) / de ziekte van Crohn, met vele potentiële therapeutische methoden.
• Reumatoïde artritis nanovaccins.

Vaccinbedrijven

1. BioNTech (BTNX)

BioNTech zet sterk in op de technologie die de kern van haar bedrijf vormt. Het bedrijf achter het Covid‑mRNA‑vaccin dat door Pfizer wordt verkocht, gebruikt nu het geld dat tijdens de pandemie is verdiend om haar aanbod breed uit te breiden.

Het ontwikkelt nu mRNA‑vaccins voor gordelroos, tuberculose, malaria, HIV en het herpesvirus. Dit maakt het een toonaangevend bedrijf op het gebied van mRNA‑vaccins, waarbij alleen haar concurrent Moderna (MRNA) meer mRNA‑vaccins ontwikkelt dan BioNTech.

BioNTech onderzoekt ook het potentieel van mRNA voor kanker, met 12 verschillende kandidaat‑producten voor kankerbehandeling in haar pijplijn.

Bron: BioNTech

Ten slotte heeft het in haar R&D‑pijplijn ook enkele celtherapieën en andere niet‑mRNA potentiële kankertbehandelingen.

mRNA is een revolutie geweest in de therapie voor virale infecties. BioNTech rekent erop dat mRNA een even massieve revolutie in de oncologie zal zijn.

Met een aanwezigheid in het volledige spectrum van mRNA‑vaccinpotiënten, zowel voor infectieziekten als voor kanker, biedt BioNTech investeerders blootstelling aan beide.

2. Immatics

Immatics probeert het immuunsysteem te herprogrammeren om kankercellen aan te vallen, waardoor het een leider is in kanker‑“vaccins”, ook wel TCR‑therapieën genoemd.

Twee fundamentele stappen zijn vereist:

• een echt kankertarget kiezen dat van nature en specifiek in significante hoeveelheden op de tumor wordt tot expressie gebracht.
• de juiste, krachtige TCR ontwikkelen die het geselecteerde kankertarget specifiek herkent met minimale of geen cross‑reactiviteit met gezond weefsel.

Bron: Immatics

De R&D‑pijplijn van het bedrijf is verdeeld tussen therapieën waarbij de cellen voor elke patiënt worden verzameld (autologe) en “off‑the‑shelf” therapieën (heterologe).

Het bedrijf heeft een sterke reeks partnerschappen opgebouwd, onder andere met BMS, Moderna en Editas.

Bron: Immatics

De samenwerking met Moderna voor een “strategische multi‑platform samenwerking” werd eind 2023 opgezet.

De producten van Immatics bevinden zich nog in een vroeg stadium, maar hebben enorm potentieel, iets dat duidelijk wordt erkend door leiders in de industrie zoals BMS en Moderna.

De kandidaat‑therapieën van het bedrijf richten zich op melanoom en kanker in de eierstokken, longen, baarmoeder, blaas, hoofd‑ en halsgebied, evenals andere soorten solide kankers.

Conclusie

Vaccinatie heeft de wereld veranderd en heeft honderden miljoenen levens gered. En het zou binnenkort een even grote impact kunnen hebben, mogelijk dodelijke ziekten uitroeien die de mensheid al eonen teisteren.

We zouden ook relatief snel de opkomst van nieuwe vaccintypen kunnen zien. Sommigen zullen nieuwe technologieën benutten om ziekten te targeten die tot nu toe niet door vaccins werden bestreken. Of om vaccins te maken die injectievrij, pijnloos, eetbaar, goedkoper zijn en bij kamertemperatuur kunnen worden opgeslagen.

Ten slotte kan ons verdiepend begrip van het immuunsysteem en de mechanismen van ontsteking de weg openen naar “quasi‑vaccins” die ziekten zoals Alzheimer, astma of diabetes kunnen voorkomen of genezen.