Pelacarsen mist primaire eindpunt in fase‑3 cardiovasculaire uitkomststudie

Novartis zei op 4 september 2026 dat de fase III Lp(a)HORIZON‑studie naar cardiovasculaire uitkomsten van pelacarsen de primaire eindpunt niet had gehaald: het verlagen van het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen in vergelijking met placebo bij patiënten met verhoogde lipoproteïne(a) (Lp(a)) en een vastgesteld cardiovasculair ziektebeeld. Het primaire eindpunt was een samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte, niet‑fatale myocardinfarct, niet‑fatale beroerte en urgente coronaire revascularisatie die een ziekenhuisopname vereiste, volgens de topline‑aankondiging, uitgegeven vanuit Basel als een ad‑hoc‑mededeling krachtens artikel 53 van de SIX Swiss Exchange‑noteringsregels.

Lager Lp(a)-niveaus werden met pelacarsen bereikt in de studiedeelneming, die behandelingen volgens richtlijnen kreeg, waaronder lipidenverlagende en antihypertensieve therapieën, aldus het bedrijf. De topline‑mededeling bevatte geen numerieke gebeurtenispercentages, hazard‑ratio’s of statistische waarden.

“Lp(a)HORIZON was een baanbrekende studie naar cardiovasculaire uitkomsten, opgezet om een van de belangrijkste onbeantwoorde vragen in de cardiovasculaire geneeskunde te beantwoorden door te onderzoeken of het verlagen van Lp(a) het residuele cardiovasculaire risico kan verminderen bovenop geoptimaliseerde, richtlijn‑gebaseerde zorg, wanneer andere belangrijke cardiovasculaire risicofactoren al worden beheerd,” zei Shreeram Aradhye, President Development en Chief Medical Officer van Novartis. “Hoewel met pelacarsen lagere Lp(a)-niveaus werden waargenomen, toonden de resultaten niet aan dat dit zich vertaalde naar een verlaagd cardiovasculair risico in de totale studiedeelneming. Dit zijn niet de resultaten waarop wij hadden gehoopt, maar ze leveren belangrijk bewijs dat de wetenschappelijke kennis over de relatie tussen Lp(a)-verlaging en cardiovasculaire uitkomsten vooruit helpt en kan bijdragen aan toekomstige benaderingen van cardiovasculair risicomanagement.”

Novartis meldde dat de Lp(a)HORIZON‑gegevens zullen worden gepresenteerd op een komende medische congres en bedankte de meer dan 8.000 proefpersonen en onderzoekers. De aankondiging ging niet in op plannen voor een regelgevende indiening van pelacarsen.

Ontwerp en uitvoering van de studie

Lp(a)HORIZON (NCT04023552) is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, parallelle, multicenter wereldwijde studie naar cardiovasculaire uitkomsten die het effect van pelacarsen evalueert op de incidentie van vier‑punt majeure cardiovasculaire bijwerkingen bij 8.323 patiënten met verhoogde Lp(a) en vastgesteld cardiovasculair ziektebeeld. Het primaire eindpunt werd geëvalueerd in de totale populatie met Lp(a) van ten minste 70 mg/dL en in een subpopulatie met Lp(a) van ten minste 90 mg/dL.

Het ClinicalTrials.gov‑record, onderhouden door sponsor Novartis Pharmaceuticals, vermeldt de studie als voltooid, met een feitelijke startdatum van 12 december 2019 en feitelijke primaire voltooiings- en studievervolledigingsdata van 16 juli 2026. Patiënten in de experimentele arm kregen pelacarsen 80 mg per maand subcutane injectie, vergeleken met placeboinjecties. Het register beschrijft de studie als een cruciale fase III‑studie die is ontworpen om een indicatie te ondersteunen voor het verlagen van het cardiovasculaire risico bij patiënten met vastgesteld cardiovasculair ziektebeeld en verhoogde Lp(a).

Secundaire uitkomstmaten omvatten de tijd tot een samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte, niet‑fatale myocardinfarct en niet‑fatale beroerte; een samengestelde uitkomst van coronaire hartziekte (sterfte door coronaire hartziekte, niet‑fatale myocardinfarct en urgente coronaire revascularisatie die ziekenhuisopname vereist); tijd tot alle‑oorzakelijke sterfte; en de verandering in Lp(a) ten opzichte van de basislijn na één jaar. Belangrijke inclusiecriteria waren een Lp(a) van ten minste 70 mg/dL bij screening en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische beroerte tussen drie maanden en tien jaar vóór screening, of klinisch significante symptomatische perifere arteriële ziekte.

Pelacarsen en de overeenkomst met Ionis

Pelacarsen is een onderzoekend antisense‑oligonucleotide dat is ontworpen om de productie van Lp(a) bij de bron te remmen. Novartis verkreeg wereldwijde rechten om het geneesmiddel te ontwikkelen, produceren en commercialiseren onder een licentie‑ en samenwerkingsakkoord met Ionis Pharmaceuticals (IONS ).

Ionis annonceerde op 20 juli 2022, dat Novartis de inschrijving voor de studie had voltooid met 8.325 deelnemers en destijds aangaf dat topline‑gegevens in 2025 werden verwacht. Die release stelde dat Novartis pelacarsen in 2019 van Ionis had gelicentieerd. De uiteindelijk ingeschreven populatie van 8.323 patiënten is vastgelegd in het trial‑register.

Ionis meldde in 2022 dat gegevens uit een fase‑II‑studie aantoonden dat pelacarsen Lp(a)-niveaus verlaagde tot onder de aanbevolen risicodrempel voor cardiovasculaire gebeurtenissen bij 98 % van de deelnemers bij de dosis die in Lp(a)HORIZON werd gebruikt. Het beschreef de verbinding, voorheen IONIS‑APO(a)‑LRx, als een onderzoekend antisense‑medicijn dat is ontworpen om de productie van apolipoproteïne(a) in de lever te remmen.

Verhoogde Lp(a) als behandelingsdoel

Verhoogde Lp(a) is volgens de Novartis‑aankondiging een erfelijke, onafhankelijke en causale risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. Lp(a)-niveaus worden voor ongeveer 90 % genetisch bepaald en zijn grotendeels onaangetast door dieet of levensstijl. Lp(a) kan bijdragen aan plaque‑vorming en ontsteking in de slagaders, wat kan leiden tot plaque‑ruptuur en cardiovasculaire gebeurtenissen.

Ongeveer 20 % van de wereldbevolking, en bijna een derde van degenen met vroegtijdige cardiovasculaire aandoeningen, heeft verhoogde Lp(a), aldus het bedrijf, dat het beschrijft als een erfelijke cardiovasculaire risicofactor zonder goedgekeurde gerichte behandeling. Amerikaanse en Europese richtlijnen bevelen een eenmalige Lp(a)-test in het leven aan voor alle volwassenen.

Novartis stelde dat de bevindingen nieuw bewijs leveren over de relatie tussen Lp(a)-verlaging en cardiovasculaire uitkomsten, en Aradhye zei dat het bedrijf zich blijft inzetten voor cardiovasculaire innovatie. De volgende openbaar gemaakte stap is de presentatie van de trial‑gegevens op een medisch congres, waarvoor Novartis geen datum heeft opgegeven.