Investeren in Nobelprijsprestaties – Geneesmiddelen om verlammende parasieten te bestrijden

Nobelprijsgeschiedenis

De Nobelprijs is de meest prestigieuze onderscheiding in de wetenschappelijke wereld. Hij werd gecreëerd volgens de wil van de heer Alfred Nobel om een prijs “toe te kennen aan degenen die het afgelopen jaar de grootste bijdrage hebben geleverd aan de mensheid” op het gebied van natuurkunde, scheikunde, fysiologie of geneeskunde, literatuur en vrede. Later werd een zesde prijs gecreëerd voor economische wetenschappen door de Zweedse centrale bank.

De beslissing over wie de prijs krijgt, behoort toe aan meerdere Zweedse academische instellingen.

Erfeniszorgen

De beslissing om de Nobelprijs te creëren kwam bij Alfred Nobel nadat hij zijn eigen overlijdensbericht had gelezen, veroorzaakt door een fout van een Franse krant die het nieuws over de dood van zijn broer verkeerd begreep. Getiteld “De Doodsgedreven Handelaar Is Dood”, sloeg het Franse artikel Nobel terecht voor zijn uitvinding van rookloze explosieven, waarvan dynamiet de bekendste was.

Zijn uitvindingen waren zeer invloedrijk in de vormgeving van de moderne oorlogsvoering, en Nobel kocht een enorme ijzer- en staalfabriek om deze om te vormen tot een grote wapenfabrikant. Omdat hij eerst chemicus, ingenieur en uitvinder was, besefte Nobel dat hij niet herinnerd wilde worden als een man die een fortuin verdiende met oorlog en de dood van anderen.

Nobelprijs

Tegenwoordig wordt het fortuin van Nobel bewaard in een fonds dat wordt belegd om inkomsten te genereren voor de Nobelstichting en de vergulde groene gouden medaille, het diploma en de geldprijs van 11 miljoen SEK (ongeveer $1 miljoen) die aan de winnaars wordt toegekend.

Bron: Britannica

Vaak wordt het Nobelprijsgeld verdeeld over meerdere winnaars, vooral in wetenschappelijke vakgebieden waar het gebruikelijk is dat 2 of 3 leidende figuren samen of parallel bijdragen aan een baanbrekende ontdekking.

In de loop der jaren is de Nobelprijs DE wetenschappelijke prijs geworden, die probeert een balans te vinden tussen theoretische en zeer praktische ontdekkingen. Ze heeft prestaties beloond die de fundamenten van de moderne wereld hebben gelegd, zoals radioactiviteit, antibiotica, röntgenstralen, of PCR, evenals fundamentele wetenschap zoals de energiebron van de zon, de elektrische lading van het elektron, atoomstructuur, of supervloeibaarheid.

Het gewicht van door parasieten veroorzaakte ziekten

Een tijdlang werd gedacht dat moderne scheikunde en geneeskunde de problemen veroorzaakt door bacteriële infecties grotendeels hadden opgelost dankzij antibiotica. We weten nu dat dit niet volledig het geval is, aangezien meer dan een miljoen mensen wereldwijd nog steeds sterven aan antibioticaresistente infecties.

Maar vergeleken met de wereld vóór de uitvinding van penicilline, weten we dat heel zelden een kleine verkoudheid of sneeuwond kon leiden tot een dodelijke infectie. Om die reden werd penicilline erkend door de Nobelprijs voor Geneeskunde in 1945.

Echter, een andere klasse van ziekten blijft de menselijke gezondheid ernstig aantasten – parasitaire ziekten. Vaak veroorzaakt door kleine meercellige organismen, treffen deze enorme delen van de wereldbevolking, vooral in tropische gebieden en arme landen.

Zo treft Lymfatische Filariasis meer dan 100 miljoen mensen. Het veroorzaakt chronische ontsteking en leidt tot levenslange stigmatiserende en invaliderende klinische symptomen, waaronder Elephantiasis (Lymfoedeem) en Scrotale Hydrocele.

Dan is er River Blindness (Onchocerciasis), die wordt veroorzaakt door een steek van een vlieg die de ziekte draagt. Dit resulteert in een parasitaire worm die 15,5 miljoen mensen treft.

Een andere parasiet, Plasmodium, is de oorzaak van malaria, een ziekte die wordt overgedragen via muggenbeten in warme klimaten. Het organisme dringt rode bloedcellen binnen en veroorzaakt zwakte, koorts en, in ernstige gevallen, hersenbeschadiging en de dood. Malaria vormt een bedreiging voor 3,4 miljard van de meest kwetsbare burgers van de wereld, en elk jaar eist het meer dan 450.000 levens, voornamelijk kinderen.

Bron: Nobel Prize

Een behandeling vinden

Omdat de ziekten worden veroorzaakt door complexe organismen zoals wormen of eukaryote eencellige organismen met geavanceerde camouflagemechanismen (zoals malaria, die zich verbergt in rode bloedcellen), zijn ze moeilijk te behandelen met medicijnen. Moleculen zoals antibiotica, die direct op de bacteriële celwanden inwerken, kunnen hier niet werken. Daarom moesten meer “exotische” moleculen worden onderzocht om een oplossing te vinden.

Alle drie de winnaars van de Nobelprijs 2015 hebben nieuwe parasiettherapieën ontdekt uit moleculen geproduceerd door planten, waarbij William C. Campbell en Satoshi Ōmura verantwoordelijk waren voor de gezamenlijke ontdekking van avermectine, en Tu Youyou voor de ontdekking van artemisinine.

Bron: Nobel Prize

Avermectine werd later verbeterd en vormde ivermectine, een krachtig anti-worm medicijn dat zowel bij dieren als bij mensen wordt gebruikt. Artemisinine creëerde een nieuwe klasse antimalariamiddelen, die vele levens redden.

Het moeizame pad naar ontdekking

Alle drie de onderzoekers moesten een buitengewoon traag proces doorlopen om tot hun ontdekking te komen.

Satoshi Ōmura is een Japanse microbioloog en expert in het isoleren van natuurlijke producten. Hij gebruikte zijn vaardigheden om de bacteriegroep Streptomyces, die in de bodem voorkomt, grondig te analyseren. Streptomyces staan bekend om het produceren van talrijke verbindingen die toxisch zijn voor andere micro-organismen, waarvan het beroemdste destijds streptomycine was, een belangrijk antibioticum ontdekt in 1939 (een ontdekking die Selman A. Waksman in 1952 een Nobelprijs opleverde).

Ōmura isoleerde duizenden Streptomyces-culturen en bestudeerde uiteindelijk 50 daarvan in meer detail.

Op dit punt kwam William C. Campbell, een expert in parasietbiologie die in de VS bij het Merck Institute for Therapeutic Research werkte, om te helpen. Hij ontdekte dat een chemische verbinding in een van de bacterieculturen zeer efficiënt was tegen parasieten bij dieren. Hij isoleerde het molecuul en noemde het avermectine. Avermectine werd later licht aangepast tot ivermectine, om nog efficiënter te zijn.

Bron: Nobel Prize

Op een afzonderlijk onderzoeksgebied werkte Youyou Tu aan malaria, waarbij ze traditionele Chinese geneeskunde onderzocht om nieuwe therapieën te vinden. Omdat malaria vroeger werd behandeld met chloroquine of kinine, maar met afnemend succes, was het vinden van een alternatief cruciaal. Als gevolg van deze dringende behoefte werd het programma dat artemisinine vond gelanceerd en gefinancierd door het Volksbevrijdingsleger van China.

Ze voerde een grootschalige screening uit van de effectiviteit van kruidenremedies om malaria-infecties bij dieren te verlichten. Een extract van de plant Artemisia annua kwam naar voren als een potentiële kandidaat.

Echter, de resultaten waren aanvankelijk verre van overtuigend vanwege inconsistente uitkomsten. Door oude literatuur en traditionele praktijken te bestuderen, ontdekte Youyou Tu hoe ze de actieve verbinding efficiënter kon produceren en extraheren, wat leidde tot een consistentere en aantoonbare succesratio.

Bron: Nobel Prize

Zij was vervolgens de eerste die de efficiëntie van het geëxtraheerde molecuul, nu artemisinine genoemd, aantoonde tegen malaria bij zowel dieren als mensen in 1972.

Ivermectine

Enorme succes

Ivermectine werd in 1981 voor het eerst gecommercialiseerd als een veterinaire antiparasitaire. Het was een enorm succes voor Merck en werd het bestverkochte veterinaire medicijn ter wereld.

Merck onderzocht ook het potentieel van het geneesmiddel in de menselijke geneeskunde en kreeg goedkeuring in Frankrijk in 1987. In 1988 trad Mectizan, de commerciële naam van ivermectine, toe tot een donatieprogramma gefinancierd door Merck om river blindness uit te roeien.

Het programma werd uitgevoerd door the Task Force For Global Health (MEDANTA.BO ), die de inspanningen van Merck, de WHO en lokale publieke en private actoren coördineerde. Het bereikt momenteel jaarlijks 400 miljoen mensen.

35 jaar later is river blindness uitgeroeid in Colombia, Ecuador, Guatemala en Mexico, en vele andere landen staan op het punt om volledig uitgeroeid te worden.

Dit kostte veel tijd, omdat het geneesmiddel minstens één keer per jaar aan een heel gebied moest worden toegediend, en het programma ten minste 10‑15 jaar moest doorlopen, of de levensduur van de volwassen worm. Alleen wanneer alle volwassen wormen sterven en de larven zich niet meer tot voortplantende volwassenen kunnen ontwikkelen, kan de ziekte uit een gebied worden uitgeroeid.

Ivermectine is ook effectief tegen lymfatische filariasis en andere parasitaire ziekten veroorzaakt door nematode-wormen en geleedpotigen. De donatie door Merck inspireerde andere soortgelijke programma’s, bijvoorbeeld de donatie door GSK van albendazol om bij te dragen aan het uitroeien van lymfatische filariasis samen met ivermectine.

Covid‑controversie

Ivermectine werd tijdens de pandemie het middelpunt van een enorme controverse, waarbij sommigen het zagen als een wondermiddel tegen Covid‑19. Dit leidde tot een nogal dramatische persverklaring, met name een beroemde communicatie van de FDA op sociale media:

“You are not a horse. You are not a cow. Seriously, y’all. Stop it.”

The Guardian
Ivermectine, naast het antimalariamiddel hydroxychloroquine, werd besproken als een alternatieve behandeling voor het COVID‑19‑virus of als alternatief voor het COVID‑19‑vaccin. Nu de emoties enigszins gekalmeerd zijn, kunnen we terugkijken.

De waarschuwing kwam toen mensen ivermectine‑doseringen en -formuleringen die voor dieren bedoeld waren, op mensen toepasten, wat nauwelijks goede medische praktijk is. Dit verandert niets aan het feit dat ivermectine bij mensen kan worden gebruikt met zeer positieve effecten (zie het river‑blindness‑programma). Maar meer dan dat, is het effect op virale infecties op zijn best twijfelachtig. En het blijft een potentieel gevaarlijke behandeling wanneer een ongeschikte dosering wordt ingenomen.

Tot nu toe hebben de FDA en meerdere studies geen positief effect van ivermectine op de behandeling van COVID gezien en beschouwen ze het grotendeels inefficiënt voor deze toepassing.

Artemisinine

Artemisinine werd in de loop der tijd een standaardbehandeling voor malaria. Hoewel het in een plant werd ontdekt, kan het nu worden geproduceerd uit een precursor-molecuul gesynthetiseerd door genetisch gemodificeerde gist, waardoor het productieproces veel efficiënter is dan directe extractie uit de plant.

Productie in GGO‑gist of GGO‑planten zou kunnen helpen aan de wereldwijde vraag naar de moleculen te voldoen, kosten te verlagen en beter controle te hebben over malaria.

Dit is vooral belangrijk omdat artemisinine een zeer effectief malariamiddel is, maar ook duurder dan het alternatief. Aangezien de meeste landen en mensen die door malaria worden getroffen relatief arm zijn, beperkt dit de wereldwijde adoptie van artemisinine.

Ondanks dat het nog niet volledig wordt benut vanwege kosten en productiebeperkingen, heeft artemisinine al tot 1,5 miljoen mensen in Sub‑Sahara Afrika gered.

Resistentie

Het molecuul wordt door de WHO sterk aanbevolen om in combinatietherapieën te worden gebruikt, om het risico op het ontstaan van resistentie tegen de ziekte te beperken. Het eerste geval van resistentie werd gerapporteerd in 2008 in Cambodja, en later in de rest van Zuidoost‑Azië tussen 2008‑2014.

Hoewel het niet dramatisch is, zou de groeiende resistentie tegen de behandeling miljoenen kunnen bedreigen. Gelukkig zou een malariavaccin binnenkort op grote schaal kunnen worden ingezet door GSK (zie hieronder).

Anti‑parasitaire bedrijven

Ook al worden de meeste mensen die lijden aan door parasieten veroorzaakte ziekten getroffen in ontwikkelingslanden, blijft dit een belangrijke markt voor grote farmaceutische bedrijven.

U kunt investeren in farmaceutische bedrijven via vele brokers. Hier op securities.io vindt u onze aanbevelingen voor de beste brokers in de VS, Canada, Australië, het VK, en vele andere landen.

Als u niet geïnteresseerd bent in het selecteren van specifieke farmaceutische bedrijven, kunt u ook kijken naar biotech‑ETF’s zoals de First Trust Nasdaq Pharmaceuticals ETF (FTXH), de VanEck Pharmaceutical ETF (PPH), of de 5 Beste Healthcare‑ETF’s om in te investeren, die een meer gediversifieerde blootstelling bieden.

1. Merck

Als werkgever van de mede‑ontdekker van ivermectine en de drijvende kracht achter de volledige uitroeiing van river blindness in vele landen, heeft Merck een speciale plaats in de strijd tegen parasitaire ziekten.

Anti‑parasitaire behandeling maakt een groot deel uit van de $5,6 mrd/jaar veterinaire business (10 % van de totale omzet).

Merck is ook een leider op het gebied van vaccins, die de belangrijkste methode blijven om de meeste pathogenen, vooral virussen, op afstand te houden.

Merck is de #1 verkoper van niet‑COVID‑19‑vaccins. Een van de bestverkopende vaccins is het anti‑HPV‑vaccin Gardasil, dat $8,8 mrd opleverde in 2023, en een explosieve omzetgroei in de afgelopen 3 jaar.

Bron: Merck

Het bedrijf is ook van plan een nieuw pneumokokkenvaccin met een PDUFA‑datum voor zijn V116‑vaccin in juni 2024 en 5 andere vaccins in de R&D‑pipeline te lanceren.

Dit omvat dengue, een tropische ziekte die arme landen teistert.

Bron: Merck

Merck heeft een lange geschiedenis van leiderschap in de segmenten infectieziekten, van anti‑parasitaire behandelingen tot vaccins en toegewijde moleculen. Een succes dat grotendeels is opgebouwd op de technische en commerciële prestaties van ivermectine.

Dit maakt het bedrijf een goede keuze voor investeerders die blootstelling aan deze sector zoeken.

Vooral omdat veel van de landen die door parasieten en tropische ziekten worden getroffen, hun gemiddelde inkomen snel zien stijgen (met name Zuidoost‑Azië). Dit zou hen in staat moeten stellen om grootschalige publieke campagnes voor vaccinatie en ziekte‑uitroeiing te financieren, en deze landen hebben veel goodwill jegens Merck dankzij het programma om gratis ivermectine te verstrekken gedurende de afgelopen 35 jaar.

2. GSK

Het merendeel van de artemisinineproductie gebeurt in China en India. Andere investeerbare bedrijven in het Westen zijn echter actief in de strijd tegen malaria en andere parasieten.

Een van hen, en verreweg de grootste wat betreft malaria‑gerelateerde patenten, is GSK.

Bron: Pharmaceutical Technology

GSK is begonnen met de uitrol van een nieuw malariavaccin in Afrika in 2024. In klinische proeven voorkwam dit vaccin de helft van de malaria‑gevallen een jaar na vaccinatie. Bij seizoensmatig gebruik vermindert het zelfs de gevallen met 75 %.

Dit vaccin maakt gebruik van kunstmatige eiwitten en virus‑achtige deeltjes om het langdurige probleem van traditionele vaccins die niet tegen malaria werken, op te lossen.

Een tweede malariavaccin (R21/Matrix‑M), ontwikkeld door de Universiteit van Oxford, is goedgekeurd en wordt momenteel ook ingezet. Dit is slechts een onderdeel van de nieuwe generatie vaccins die in gebruik komen, die we bespraken in ons artikel “The Next Generation Of Vaccines”.

Malaria is slechts de laatste in een reeks innovatieve vaccins van GSK. Het bedrijf verkoopt onder andere een geavanceerd 5‑in‑1 meningokokkenvaccin (tegen meningitis) dat $1,6 mrd aan inkomsten opleverde in 2023, hoewel het pas in april 2024 in de VS is goedgekeurd voor beoordeling, wat duidt op veel hogere inkomsten voor 2024.

Bron: GSK

Meer innovatieve vaccins zijn in ontwikkeling, waaronder voor:

• Influenza
• Singles
• Meningokokkenziekten
• Pneumokokkenziekten
• Hepatitis B
• Herpes simplex‑virus

GSK is ook de fabrikant van albendazol, een breed anti‑worm‑ en anti‑parasietmolecuul. Het bedrijf heeft 10 miljard tabletten van het geneesmiddel gratis weggegeven sinds 2000 om lymfatische filariasis en bodem‑overgedragen helminten, de twee meest voorkomende Neglected Tropical Diseases (NTD’s), te bestrijden.

GSK is een zeer groot farmaceutisch bedrijf met de ervaring, R&D‑pipeline en het netwerk om een echt verschil te maken in de strijd tegen infectieziekten.

Dit omvat malaria, maar ook vele andere ziekten, die GSK kan helpen onder controle te houden, hetzij met vaccins of kleine moleculen.