Kan CRISPR het volgende superwapen tegen virussen zijn?

CRISPR’s potentieel buiten genbewerking

Sinds de ontdekking heeft CRISPR (“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”), dat de Nobelprijs voor Scheikunde 2020 won, de geneeskunde en biotechnologie gerevolutioneerd.

Bron: Nobel Prize

Dit komt doordat CRISPR de eerste methode voor genbewerking is die zeer nauwkeurige targeting van een specifieke genetische sequentie mogelijk maakt, waardoor genetische fouten kunnen worden gecorrigeerd in vitro of in vivo zonder het risico op ongewenste mutaties.

Dit is belangrijk omdat ongerichte geninvoeging in verband is gebracht met grote problemen, met name kankerrisico’s, waardoor het therapeutisch gebruik moeilijk en controversieel is.

CRISPR kan op verschillende manieren worden gebruikt om een reeds aanwezig gen te onderbreken, een specifieke sequentie te verwijderen, of de juiste genetische sequentie te bewerken/invoegen.

Bron: CRISPR Therapeutics

Dit leidde tot een medische doorbraak met de FDA-goedkeuring voor de eerste CRISPR-gebaseerde therapie in 2023, ontwikkeld door CRISPR Therapeutics (CRSP )  voor genetische bloedziekten (volg de link voor een speciaal rapport over CRISPR Therapeutics).

Echter, door mensen gecontroleerde precieze genbewerking is niet waarvoor CRISPR in de natuur wordt gebruikt. Het is in de eerste plaats een antiviraal hulpmiddel dat bacteriën gebruiken om aanvallen van virussen te overleven.

Dit roept de vraag op of CRISPR op dezelfde manier kan worden gebruikt om menselijke virussen te behandelen. Vooral diegenen die het moeilijkst te bestrijden zijn met vaccins of antivirale behandelingen.

Dit idee wordt onderzocht door onderzoekers van de Islamic Azad University (SRBIAU) (Iran), Semnan University of Medical Sciences (Iran), Shahid Beheshti University of Medical Sciences (Iran), Shahroud University of Medical Sciences (Iran) en de University of Bergen (Noorwegen).

Ze publiceerden hun bevindingen in een systematische review van lopend onderzoek op dit gebied in MDPI, onder de titel “Progress in CRISPR Technology for Antiviral Treatments: Genome Editing as a Potential Cure for Chronic Viral Infections”.

De natuurlijke oorsprong van CRISPR als virale verdediging

De meeste bacteriën staan onder constante dreiging van virussen die gespecialiseerd zijn in het aanvallen van hen, bacteriofagen genoemd (letterlijk “bacteriëneters”). Fagen hechten zich aan de bacterie en injecteren hun genetisch materiaal om meer virussen te repliceren.

Bron: Innovative Genomics

Elke CRISPR-genetische sequentie die in een individuele bacteriële CRISPR wordt aangetroffen, is afgeleid van een DNA-fragment van een bacteriophage die de prokaryoot of een van zijn voorouders eerder had geïnfecteerd.

Op deze manier kan het CRISPR-systeem het genetisch materiaal van de bacteriophage herkennen en in stukken knippen voordat het zich kan reproduceren tot nieuwe virusdeeltjes.

Dit vormt een soort “verworven immuniteit” voor bacteriën tegen fagevirussen. CRISPR wordt aangetroffen in ongeveer 50% van de geanalyseerde bacteriële genomen.

Gezien hoe wijdverspreid CRISPR-systemen zijn en hoe belangrijk ze zijn tegen virale infecties voor bacteriën, zou een dergelijke methode ook kunnen worden gebruikt om virussen bij mensen te behandelen?

Chronische infecties aanpakken met CRISPR

Waarom chronische infecties?

Bij het bespreken van virale infecties zijn chronische infecties de belangrijkste zorg voor artsen. Dit omvat virussen zoals HIV of hepatitis.

Een specifiek probleem van deze ziekten dat hen in staat te ontsnappen aan zowel behandeling als het immuunsysteem van het lichaam, is dat ze in een sluimerende fase kunnen gaan, waarbij het virale genetisch materiaal in de cel is ingebed, soms jarenlang stil.

Soms schakelt het provirus over naar een inactieve modus die niet kan worden getranscribeerd, wat een probleem oplevert.

Niet alleen kan het menselijke immuunsysteem deze latente reservoirs niet aanvallen, maar de antiretrovirale medicatie faalt ook om deze niet-transcriberende secties aan te pakken. Sommige van deze HIV-1 reservoirs kunnen tot wel 60 jaar overleven in CD4+ T-cellen.

Er zijn enkele manieren waarop CRISPR-technologie kan worden gebruikt om deze chronische virale infecties aan te pakken.

Kan CRISPR helpen bij de genezing van HIV/AIDS?

Een optie is via genetische manipulatie, om menselijke cellen te creëren die de receptoren missen die nodig zijn voor de virale infectie. In het geval van AIDS/HIV worden gemodificeerde immuuncellen CD4+ T-cellen zonder de CCR5‑ en CXCR4‑co‑receptoren resistent tegen het virus en kunnen ze de toegang blokkeren.

Deze benadering lijkt in het laboratorium te werken, maar vereist uitgebreide dierstudies en vervolgens klinische proeven om te bepalen of het efficiënt en veilig genoeg is om een betrouwbare genezing voor de ziekte te worden.

Dezelfde methode van het modificeren van menselijke cellen wordt overwogen voor hepatitis C. CRISPR‑Cas13a die zich richt op de toegangspunten van het virus in levercellen voorkomt de virale replicatie effectief met uiterst beperkte schade aan de levercellen, veel lager dan die door het virus veroorzaakt.

CRISPR versus sluimerende hepatitis‑B‑infecties

Net als HIV vormt het hepatitis‑B‑virus een latent viraal reservoir met behulp van “covalently closed circular DNA” (cccDNA) in levercellen.

Studies in gekweekte cellen toonden aan dat CRISPR-systemen gericht op geconserveerde sequenties in het hepatitis‑B-genoom met succes 98 % van het hepatitis‑B‑DNA kunnen verminderen.

HPV bestrijden met CRISPR

Humaan papillomavirus, of HPV, is een seksueel overdraagbaar virus dat precancereuze laesies kan veroorzaken die later kunnen uitgroeien tot kanker, niet alleen in de baarmoederhals maar ook in andere organen. Het kan ook sluimeren.

Er bestaan enkele vaccins tegen HPV, maar deze dekken niet alle typen HPV’s en kunnen niet helpen bij reeds bestaande infecties.

CRISPR-systemen kunnen pRb, een host‑tumorsuppressor‑eiwit, opwaarderen, waardoor de groei van HPV‑positieve cellen wordt geblokkeerd en hun kankerverwekkende activiteit wordt geremd.

CRISPR gebruiken om Epstein–Barr-virus (EBV) aan te pakken

Epstein–Barr‑virus, of EBV, is een virus dat immuuncellen (B‑lymfocyten) infecteert en infectieuze mononucleose veroorzaakt, terwijl het soms kan uitgroeien tot kwaadaardige kankers, zoals Burkitt‑lymfoom.

Ook hier kan het modificeren van de immuuncellen hun evolutie naar kanker blokkeren, waardoor de ergste effecten van EBV effectief worden onderdrukt.

CRISPR versus traditionele antivirale benaderingen

Zoals we zagen tijdens de recente COVID‑pandemie, is een terugkerend probleem voor vaccins hoe een deel van het virus te targeten dat stabiel en constant genoeg is tussen stammen zodat het vaccin effectief blijft ondanks snelle mutaties.

Dit komt doordat virussen zeer goed zijn in het aanpassen van hun oppervlakte‑eiwitten, de enige die toegankelijk zijn voor de door vaccins gecreëerde antilichamen.

Daarentegen kunnen CRISPR‑Cas13d‑gebaseerde methoden gerichte geconserveerde genetische sequenties aanvallen die coderen voor het capside‑eiwit en RNA‑polymerase, die nodig zijn voor de virusproliferatie.

Door zich te richten op deze geconserveerde gebieden, streeft PAC‑MAN naar een breed‑spectrum effectiviteit tegen verschillende virusstammen en zelfs verwante virussen.

Dezelfde methode zou kunnen worden toegepast op influenzavirussen, die nog beter in staat zijn constant te muteren en bestaande vaccins te ontwijken.

Zo werden tot 92 % van de bekende influenza‑A‑stammen succesvol getarget met slechts zes crRNA’s, en een vergelijkbaar succes werd behaald met SARS‑CoV‑2 met 22 crRNA’s.

CRISPR‑antivirale therapieën: toekomstperspectief en beperkingen

Zelfs als het CRISPR‑systeem zich kan aanpassen aan mutaties, is dit niet volledig waterdicht, zoals de voortdurende aanpassing van bacteriofagen aan natuurlijke CRISPR‑systemen aantoont. Dus hoewel deze methoden een grote medische vooruitgang kunnen betekenen, is het onwaarschijnlijk dat ze een wondermiddel zijn.

Off‑target modificatie van het menselijk genoom is ook een risico, vooral bij CRISPR‑Cas9‑systemen, die uiteindelijk mutaties of toxiciteit van de behandeling kunnen veroorzaken. Dit is minder een zorg geweest voor gen‑therapieën van dodelijke genetische aandoeningen zonder enige genezing, wat heeft geleid tot de recente goedkeuring van deze gen‑therapieën.

Voor infectieziekten in grotere populaties kan de FDA een strengere en voorzichtiger houding aannemen, waardoor de weg naar commercialisatie van deze therapieën wordt vertraagd.

Het leveringssysteem van het CRISPR‑systeem naar de gastheercellen is ook niet triviaal. Virale vectoren of nanodeeltjes kunnen ongewenste immuunreacties veroorzaken of andere organen dan de gewenste targeten.

Vooruitgang in CRISPR‑therapie, door gebruik te maken van andere versies dan Cas9 (zoals CRISPR‑Cas12a), of nieuwe vectoren die beter door het menselijk lichaam worden verdragen, zal ook de voortgang van CRISPR‑antivirale therapieën bevorderen.

Bovendien zijn nieuwe methoden zoals het gebruik van Cas13, die virale RNA targeten zonder het gastheer‑DNA te beschadigen, bijzonder geschikt voor een snelle respons tegen RNA‑virussen zoals SARS‑CoV‑2.

Investeren in CRISPR‑innovatie

Editas

Editas werd opgericht door CRISPR‑Cas9‑co‑ontdekker Jennifer Doudna. Editas begon met Cas9, maar richt zich nu op een eigen versie van Cas12a die zij hebben ontwikkeld: AsCas12a.

U kunt meer lezen over de unieke eigenschappen van Cas12a in ons speciale artikel “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Bron: Editas

U kunt ook een overzicht lezen van alle bedrijven van Jennifer Doudna in het bijbehorende artikel “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Editas richt zich op sikkelcelziekte (SCD) en bèta‑thalassemie, 2 ziekten waarbij het de race voor de eerste behandelingsgoedkeuring verloor aan concurrenten CRISPR Therapeutics en BlueBirdBio.

Over het algemeen is het SCD‑programma (recentelijk hernoemd naar Reni-Cell) meerdere keren uitgesteld, wat zorgen bij investeerders heeft gewekt, en is sindsdien opnieuw gericht op in‑vivo‑therapie om het te onderscheiden van reeds goedgekeurde SCD‑therapieën.

Desondanks bezit Editas aanzienlijke patenten op CRISPR‑Cas12, die door onderzoekers van de University of New South Wales, Australië, zijn gebruikt om een COVID‑19‑striptetest te ontwikkelen, wat het potentieel van de technologie buiten genbewerking illustreert.

Editas heeft ook in 2023 een overeenkomst van $50 miljoen getekend met Vertex zodat het bedrijf Editas’ Cas9‑IP kan gebruiken.

Editas richt zich op andere CRISPR‑versies dan de “klassieke” CRISPR‑Cas9 en haar onderzoeks‑IP kan van pas komen bij het aangaan van partnerschappen en het genereren van inkomsten zonder een door de FDA goedgekeurd product, naast een cash‑runway die tot 2026 loopt.

Aangezien Cas12a steeds meer bewezen wordt als een toonaangevende methode voor multi‑gen bewerking, kan Editas’ expertise en pipeline‑focus op deze CRISPR‑variant op de lange termijn een winnende inzet blijken.

U kunt meer lezen over CRISPR‑bedrijven in ons bijbehorende artikel “Top 5 CRISPR Companies To Invest In”.

Laatste Editas (EDIT) aandelennieuws en ontwikkelingen

Studies geraadpleegd:

^{1. Nouri, F., Alibabaei, F., Forouzanmehr, B., Tahmasebi, H., Oksenych, V., & Eslami, M. (2025). Vooruitgang in CRISPR-technologie voor antivirale behandelingen: Genbewerking als een potentieel geneesmiddel voor chronische virale infecties. Microbiology Research, 16(5), 104. https://doi.org/10.3390/microbiolres1605010}