다음 세대 백신

백신의 힘

현대 백신의 중요한 출발점은 18세기에 수행된 제너의 1796년 천연두 연구이다. WHO가 주도한 연구는 1974~2024년 예방접종이 약 1억 5,400만 명의 생명을 구한 것으로 추정했다. 이 수치는 백신 발명 이후 전체 기간이 아니라 해당 50년의 추정치이다.

백신과 공중보건 활동은 천연두 퇴치에 결정적으로 기여했다. 천연두는 20세기에만 수억 명의 생명을 앗아간 것으로 추정된다. 천연두가 존재한 전체 역사가 100년이라는 뜻은 아니다.

2024년에는 야생 폴리오바이러스의 지속적인 유행이 파키스탄과 아프가니스탄에 남아 있었다. 다른 지역의 백신유래 바이러스 발생도 해결해야 한다. 과거의 연간 수십만 건 수치는 주로 감염·마비 발생을 가리키며, 모두 사망자 수가 아니다.

출처: Delaware Journal Of Public Health

코로나19 대유행은 백신의 개발과 접근성, 안전성에 대한 논의를 확대했다. 장기간 연구되어 온 mRNA 기술도 대규모 예방접종에 활용되었다.

감염병은 여전히 큰 건강 부담이지만, 전 세계 모든 사망의 40%라는 수치는 현재의 보편적 비율로 보기 어렵다. 낮은 접종률과 의료 접근성, 새로운 병원체 및 백신 개발의 어려움이 남아 있다.

새로운 기술은 기존 백신을 개선하거나 아직 효과적인 백신이 없는 질환에 대응하는 데 도움이 될 수 있다.

출처: Phrma

백신은 어떻게 작동하는가

백신은 위험한 바이러스·세균 등 병원체에 노출되기 전에 면역계가 관련 항원을 인식하고 기억하도록 돕는다.

백신은 불활화하거나 약독화한 병원체, 일부 항원 또는 항원 생산 정보를 전달할 수 있다. 약독화 생백신은 특정 면역저하자에게 위험할 수 있어, 어떤 사람에게도 질병을 일으키지 않는다는 설명은 정확하지 않다.

면역반응에는 항원에 결합하는 항체뿐 아니라 T세포와 면역기억도 관여한다. 항체의 결합은 특정 구조의 인식에 기반하며, 열쇠와 자물쇠는 이를 설명하는 비유이다.

출처: Cusabio

적절한 항체는 병원체를 중화하거나 다른 면역기전에 의한 제거를 도울 수 있다. 모든 항체가 같은 수준의 보호를 제공하는 것은 아니다.

다음 영상은 예방접종의 기본 원리를 설명한다:

천연두는 전 세계 예방접종과 감시 활동으로 자연 발생이 사라졌으며, WHO는 1980년 퇴치를 선언했다.

다른 병원체에 대해서는 면역을 형성하거나 오래 유지하기가 더 어렵다. 예를 들면 다음과 같다:

• 변이가 잦은 항원: 인플루엔자 바이러스의 항원 변화는 기존 면역의 효과를 떨어뜨릴 수 있다. 계절성 독감이 매년 완전히 새로운 질병이 되는 것은 아니며, 감기도 여러 바이러스가 일으킨다.
• 면역 회피와 잠복: 일부 병원체는 감염 단계나 항원 발현을 바꾸며 면역반응을 피한다. 만성 감염의 백신 개발이 어려운 이유가 단순히 낮은 농도 하나인 것은 아니다.
• 면역세포 손상: HIV는 주로 CD4 T세포를 감염시켜 면역 기능을 약화한다. 항체를 만드는 B세포만 직접 공격한다는 설명은 부정확하다.
• 빠른 질병 진행: 일부 감염은 빠르게 중증으로 진행한다. 그러나 미리 형성된 면역은 빠른 감염에도 도움이 될 수 있으며 에볼라 백신도 개발되어 있다.

다음 백신 목표

만성 감염

백신 개발이 어려웠던 감염병 가운데는 장기간 지속되거나 복잡한 생활사를 가진 병원체가 일으키는 질환이 있다.

면역 회피, 항원 다양성, 감염 위치와 생활사 등이 효과적인 보호면역 형성을 어렵게 할 수 있다. 모든 만성 감염이 같은 원리로 지속되는 것은 아니다.

말라리아

WHO의 당시 추정에 따르면 2022년 말라리아 발생은 약 2억 4,900만 건, 사망은 약 60만 명이었다. 사망의 상당 부분은 아프리카의 어린아이들에게 발생했다. 질병은 학업·노동·소득에도 부담을 준다.

한 연구는 모잠비크에서 2015년 외래진료의 45%, 입원의 24%가 말라리아와 관련된 것으로 보고했다. 특정 국가와 시점의 자료이며 전 세계 비율은 아니다.

해당 연구는 잠베지아 지역에서 비중증 말라리아의 가구 부담이 월 지출의 약 10~21%에 해당할 수 있고, 중증 사례의 비용은 훨씬 크다고 보고했다. 원문의 금액과 비율은 조사 대상과 비용 정의에 따라 해석해야 한다. — 연구 결과의 요약.

Malaria Journal

말라리아는 모기를 통해 전파되는 원충 감염이며, 간과 혈액 단계가 있다. 열대열말라리아 원충은 약 60개의 var 유전자 가운데 발현을 바꾸는 항원 변이 기전으로 면역을 회피할 수 있다. 모든 원충 종과 감염 단계에 같은 설명을 적용할 수는 없다.

모기장, 매개체 방제, 진단과 치료는 여전히 중요하다. 약제 내성은 통제의 어려움 중 하나이며, 백신도 이러한 수단과 함께 사용된다.

마침내 이용 가능한 백신

WHO는 2021년 GSK의 RTS,S/AS01 백신을 특정 말라리아 유행지역 어린이에게 권고했다. 2023년에는 옥스퍼드대학교가 개발한 R21/Matrix-M 백신도 권고했다. WHO 권고와 각 국가의 규제 승인은 구분해야 한다.

이 백신들은 열대열말라리아 항원을 이용한 재조합 백신으로, 발병과 중증 질환 위험을 줄이지만 모든 감염을 완전히 막지는 못한다. 접종 일정, 전파 양상과 다른 예방수단에 따라 효과가 달라진다.

다른 후보로는 Sanaria의 PfSPZ 계열이 있다. 1세대 PfSPZ Vaccine은 방사선으로 약독화한 포자소체를 사용한다. 유전적으로 약독화한 PfSPZ-LARC 계열과는 다르며, 제품별 임상 단계도 구분해야 한다.

Sanaria는 일부 통제된 인체 감염시험에서 높은 보호효과를 보고했다. 이러한 시험의 90% 이상 수치를 자연 유행지역의 모든 사람에게 그대로 적용할 수는 없다. — 회사 발표의 요약.

HIV/AIDS

2022년에는 약 3,900만 명이 HIV와 함께 살았고 약 63만 명이 관련 질환으로 사망했다. 3,900만 명은 그해 신규 감염자 수가 아니다. 항레트로바이러스 치료는 생존과 전파 예방에 중요하며, 백신이 유일한 치료·퇴치 경로라고 단정할 수 없다.

HIV는 CD4 T세포 등을 감염시키고 잠복 저장소를 형성할 수 있다. 감염은 검사를 통해 증상이 나타나기 전에도 확인할 수 있으므로 언제나 너무 늦게 발견되는 것은 아니다.

출처: Delaware Journal Of Public Health

2024년에는 널리 사용할 수 있도록 승인된 예방용 HIV 백신이 없었으며, 여러 면역전략이 연구되고 있었다.

연구 중인 접근법에는 다음과 같은 예가 있다. 예방백신, 수동 항체 투여와 치료법은 구분해야 한다:

• Gilead의 광범위 중화항체 teropavimab과 zinlirvimab 연구. 항체 투여 자체가 백신은 아니다.
• HIV Vaccine Trials Network의 여러 임상 후보. 진행 중인 시험 수와 단계는 시점에 따라 달라진다.
• 국제에이즈백신이니셔티브(IAVI)와 Scripps Research 등의 연구에는 수포성 구내염 바이러스(VSV) 기반 벡터 접근법이 포함된다. VSV는 광견병 바이러스가 아니다.

기타

이 밖에도 많은 백신 연구가 있으며, 보고서별 후보 목록은 작성 시점에 따라 달라진다.

다음 질환에서도 신규 또는 개선된 백신을 연구한다. 이미 승인된 백신이 있는 질환도 포함된다:

• 뎅기열
• 구충 감염
• 리슈마니아증
• 거대세포바이러스 감염
• 라임병
• 대상포진

공격적인 감염

일부 감염은 중증으로 빠르게 진행할 수 있다. 치명률은 병원체, 발생 상황, 환자 상태와 의료 접근성에 따라 크게 달라진다.

예를 들어 에볼라의 치명률은 유행마다 다르다. 2024년 기준 자이르 에볼라바이러스 관련 백신에는 2019년 승인된 Merck의 Ervebo와 Johnson & Johnson (JNJ )의 Zabdeno·Mvabea 접종요법이 있었다. 이들을 모든 에볼라 종에 대한 보편적 백신으로 볼 수는 없다.

코로나바이러스에는 코로나19를 일으키는 SARS-CoV-2 외에도 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)와 2002~2004년 유행과 관련된 중증급성호흡기증후군(SARS)의 원인 바이러스가 있다.

새로운 백신 기술

백신에는 약독화 생백신, 불활화 백신, 단백질·다당 항원 백신과 바이러스 벡터 백신 등 다양한 방식이 있다. 약독화는 일반적으로 병원체 전체의 특성을 바꾸는 것이며 단순히 조각을 약하게 만드는 과정이 아니다.

현대 생명과학은 항원을 설계하고 전달하는 새로운 방법도 제공한다.

mRNA 백신

mRNA 백신은 코로나19 대응에서 대규모로 활용되었다. 표적 항원 서열에 맞춰 후보를 빠르게 설계할 수 있다는 장점이 있다.

병원체의 유전정보를 알면 mRNA 후보를 수주 안에 설계할 수 있지만, 이를 3~4주 만에 완성되는 치료제라고 부르는 것은 잘못이다. 안전성·효능 시험, 제조 검증과 규제 심사는 별도의 시간이 필요하다.

대유행에서는 mRNA뿐 아니라 불활화·단백질·바이러스 벡터 등 여러 백신이 사용되었다. 기술마다 장단점과 보관·제조 조건이 다르다.

Moderna와 BioNTech 등은 감염병과 암을 대상으로 mRNA 플랫폼을 확장하고 있다:

• Moderna는 코로나19와 독감 외에 RSV, 지카, HIV, 엡스타인–바 바이러스, 수두대상포진 바이러스, 노로바이러스 등 여러 후보를 연구해 왔다. 후보 목록과 개발 단계는 시점에 따라 달라지며, RSV 백신은 2024년 5월 미국에서 승인되었다.
• BioNTech 는 Pfizer 와 협력하며 대상포진, 말라리아, 엠폭스, 헤르페스, 결핵과 독감 등 여러 감염병 후보를 연구한다. 각 프로그램의 단계와 파트너는 다르다.

핵산 백신

mRNA 백신은 핵산 백신의 한 종류이다. DNA를 사용해 세포에 항원 생산 정보를 전달하는 접근법도 있다.

DNA 백신의 임상 연구는 암과 감염병 등 여러 분야에 걸쳐 있다. 특정 자료의 160개 시험과 암 62%·HIV 33%라는 비율은 조사 시점과 범위에 한정되므로 2024년 미국의 전체 진행 중 시험 수로 단정할 수 없다.

식물과 미세조류를 이용한 생산

재조합 항원은 세균이나 효모뿐 아니라 곤충·포유류 세포 등 다양한 생산계에서 만들 수 있다. 모든 항원 백신이 단세포 생물에서만 생산되는 것은 아니다.

식물의 유전정보를 조절해 백신용 단백질을 생산하는 방법도 연구·개발되고 있다.

온실 등에서 식물 기반 생산을 확대할 가능성이 있지만, 품질 관리와 정제·규제 비용을 포함한 경제성을 확인해야 한다. 식품처럼 재배한다는 이유만으로 비용이 반드시 크게 줄어드는 것은 아니다.

식물과 동물·미생물 사이의 단백질 가공, 특히 당화 차이는 항원의 성질에 영향을 줄 수 있다. 이를 제어하기 위한 생산계 설계가 필요하다.

미세조류도 항원 생산 후보이다. 일부 동물 연구에서는 세포벽이 항원을 보호해 경구 전달을 돕는 가능성을 살펴본다. 모든 항원에서 정제나 주사가 필요 없어진다는 뜻은 아니며, 인체 사용은 추가 검증이 필요하다.

금속–유기 나노입자

항원 생산법 외에도 보조제와 전달체를 개선해 백신의 면역반응을 조절할 수 있다.

면역증강제는 선천면역 신호 등을 자극해 항원에 대한 반응을 돕는다. 종류에 따라 작용과 부작용이 다르며, 기존 보조제가 무차별적으로 모든 면역반응을 활성화한다는 설명은 지나친 단순화이다.

MIT 연구진은 2024년 금속–유기 골격체 기반 나노입자가 특정 선천면역 수용체를 자극하고 항원 반응을 강화하는 결과를 보고했다. 이는 전임상 연구이다.

연구에 사용된 ZIF-8 나노입자는 톨유사수용체 관련 신호를 자극했고, 항원 및 다른 보조제와 함께 평가되었다. 모든 비특이적 면역반응을 없앤다는 뜻은 아니다. 관련 내용은 「금속–유기 나노입자를 이용한 백신 면역반응 강화」에서 다룬다.

더 넓은 보호를 위한 독감 백신

개발 속도가 빨라도 항원 변이가 잦은 인플루엔자에서 높은 보호효과를 오래 유지하기는 쉽지 않다.

현재 백신이 표적으로 삼는 일부 항원 부위가 변하면 기존 면역의 효과가 줄어들 수 있다.

연구진은 덜 변하는 부위로 면역반응을 유도하는 전략을 연구한다. 약 8만 개의 변이 라이브러리를 분석한 연구는 8만 바이러스를 모두 섞어 사람에게 접종했다는 뜻이 아니다. 관련 기사는 「독감 백신의 불확실성을 줄이기 위한 새로운 연구 접근법」이다.

향상된 물류 및 전달

백신 보급에는 운송, 냉장유통, 인력과 투여 방식의 제약도 있다. 이런 문제를 줄이는 기술은 접종 접근성을 높일 수 있다.

2010년 옥스퍼드 연구진 등의 연구는 특정 바이러스 벡터를 얇은 당 유리층에 보존해 최대 45 °C에서 6개월간 안정성을 유지하는 방법을 보고했다. 모든 백신에 즉시 적용되는 보관법은 아니다.

미세조류 기반의 경구 전달체도 연구되고 있지만, 모든 백신을 비타민 정제처럼 복용할 수 있다는 의미는 아니다.

또 다른 방식은 백신 미세배열 패치, 또는 미세바늘 패치이다. 피부에 항원을 전달해 투여와 물류를 간소화할 가능성이 있지만, 완전히 통증이 없거나 모든 제품이 승인되었다고 단정할 수는 없다.

디지털 백신 기록

디지털 접종기록은 개인과 인구집단의 접종 현황을 파악하고 캠페인을 설계하는 데 도움이 된다. 데이터의 정확성, 개인정보 보호와 접근성을 함께 고려해야 한다.

비전염성 질환 백신

감염병 외에도 면역반응을 유도하거나 조절하는 치료가 개발되고 있다. 치료백신, 항체의 수동 투여와 세포치료는 서로 다른 범주이다.

암 백신

암은 전 세계의 주요 사망 원인이다. 감염병과의 단순한 순위 비교보다 예방, 조기 진단과 치료의 개선이 중요하다.

HPV와 B형간염 백신은 해당 감염을 예방해 관련 암의 위험을 낮춘다. 이미 생긴 모든 암을 치료하는 백신은 아니다.

치료용 암 백신은 종양 관련 항원에 대한 면역반응을 유도해 암을 치료하는 것을 목표로 한다.

효과는 종양 항원뿐 아니라 면역억제 환경, 환자 상태와 병용요법 등에 영향을 받는다.

승인된 예로는 전립선암의 sipuleucel-T가 있으며, 방광암의 BCG 면역치료와 흑색종의 종양용해 바이러스 치료도 관련 면역치료 범주에서 다뤄진다. BCG는 약독화한 살아 있는 세균이고, 이 치료들이 모두 같은 방식의 암 백신인 것은 아니다.

다양한 암에 대한 후보가 개발 중이며, 췌장암처럼 치료가 어려운 암도 연구 대상이다. 연구 중이라는 사실이 임상적 효능을 보장하지는 않는다.

노화 관련 세포 재프로그래밍 연구

세포 재프로그래밍은 유도만능줄기세포(iPS 세포)를 만들거나 일부 세포 특성을 바꾸는 연구 접근법이다. 일시적 재프로그래밍의 회복 가능성도 연구되지만, 종양 등 위험과 안전성을 확인해야 한다.

mRNA를 전달 수단으로 사용할 수 있다는 점은 일부 백신과 비슷하지만, 면역을 형성하는 목적이 아니므로 이를 곧바로 노화 방지 백신이라고 부르는 것은 부정확하다.

관련 연구는 「노화에 대응하기 위한 여러 과학적 접근법」에서 살펴본다.

알츠하이머 백신

인구 고령화로 알츠하이머병 예방과 치료의 필요성이 커지고 있다.

회사 Vaxxinity는 아밀로이드 베타를 표적으로 하는 UB-311의 소규모 2a상 결과를 보고했다. 약 43명 규모의 연구에서 면역반응과 내약성을 평가했지만, 광범위한 안전성이나 인지기능 개선 효과를 확정한 것은 아니다.

다른 알츠하이머병 백신 후보도 연구 중이다. 아밀로이드, 타우 또는 염증 관련 표적을 이용하며, 2024년에는 승인된 알츠하이머 예방백신이 없었다.

당뇨병

제1형 당뇨병은 면역계가 췌장의 인슐린 생성 베타세포를 공격하는 자가면역질환이다. 면역조절로 진행을 늦추려는 연구가 진행된다.

2022년 미국에서 승인된 TZIELD(teplizumab)는 항CD3 단클론항체 치료제이며 백신이 아니다. 당시 적응증은 2단계 제1형 당뇨병이 있는 8세 이상 환자에서 증상이 있는 3단계로의 진행을 늦추는 것이었다. 완전 예방이나 손상 회복을 입증한 것은 아니다.

염증 백신

2023년 연구에서는 천식 관련 사이토카인을 표적으로 하는 백신 후보가 인간화 생쥐에서 평가되었다. 건선 관련 면역조절 접근법도 연구된다. 항원을 투여해 항체 생성을 유도하는 백신과 단클론항체 약물 투여는 다르다.

자가면역질환에서는 면역 활성화뿐 아니라 특정 반응을 억제하거나 관용을 회복하는 전략도 연구된다:

• 다발성경화증: 시카고대학교의 역백신 연구는 전임상에서 특정 항원에 대한 면역관용을 유도하는 가능성을 보였다.
• 염증성 장질환과 크론병: 여러 면역조절 치료전략이 연구되지만 모두 백신은 아니다.
• 류머티즘관절염의 나노백신 연구.

백신 기업

1. BioNTech (BNTX)

BioNTech는 Pfizer와 함께 개발한 코로나19 mRNA 백신으로 얻은 자원을 활용해 감염병과 암 연구를 확대하고 있다.

대상포진, 결핵, 말라리아 등 여러 감염병 프로그램을 연구하며, Moderna(MRNA)도 유사한 플랫폼을 확대한다. 각 회사의 후보 수는 기술 범주와 집계 시점에 따라 달라져 단순한 순위로 비교하기 어렵다.

BioNTech는 mRNA 기반 암 치료도 연구한다. 암 파이프라인의 후보 목록은 변동하며, 특정 시점의 12개라는 숫자가 모두 같은 임상 단계나 같은 기술을 뜻하지는 않는다.

출처: BioNTech

파이프라인에는 세포치료와 항체 등 mRNA 이외의 암 치료 접근법도 포함된다.

mRNA는 감염 예방에서 중요한 플랫폼이 되었지만, 감염병 백신의 성공이 암 치료 효능을 자동으로 보장하지는 않는다.

BioNTech는 감염병과 종양학 연구에 노출되는 기업이다. 임상 실패, 자금 소요와 상용화의 불확실성도 고려해야 한다.

2. Immatics

Immatics는 암 항원을 인식하는 T세포 수용체 기반 치료를 개발한다. TCR 치료는 세포치료나 이중특이적 결합체 등을 포함하며, 모두 백신과 같은 것은 아니다.

핵심 개발 과제는 다음과 같다:

• 종양에 충분히 발현되고 건강한 조직에는 제한적으로 존재하는 적절한 표적을 찾는 것.
• 표적을 강하게 인식하면서 건강한 조직과의 위험한 교차반응을 최소화하는 TCR을 개발하는 것.

출처: Immatics

Immatics의 파이프라인에는 환자 자신의 세포를 사용하는 자가 TCR-T 치료와 바로 투여할 수 있도록 개발하는 TCR 이중특이적 단백질 등이 있다. 후자를 모두 다른 사람의 세포를 쓰는 동종 세포치료로 분류하면 안 된다.

회사는 BMS, Moderna, Editas 등과 협력을 맺어 왔다. 파트너십은 프로그램별로 범위와 진행 상황이 다르다.

출처: Immatics

Moderna와의 다중 플랫폼 협력은 2023년 9월 발표되었다.

후보물질은 개발 단계에 있으며, 대형 제약사와의 협력이 안전성·효능이나 규제 승인을 보장하지는 않는다.

연구 대상에는 흑색종과 여러 고형암이 포함된다. 각 후보의 표적 항원과 환자 적격 조건은 서로 다르다.

결론

예방접종은 많은 생명을 구했으며, 새로운 기술은 기존 보호를 개선할 수 있다. 그러나 모든 치명적 질환의 퇴치가 곧 실현된다고 단정할 수는 없다.

더 편리한 투여, 안정적인 보관과 낮은 비용을 목표로 하는 기술도 개발 중이다. 제품마다 임상시험과 제조·규제 검증이 필요하다.

면역계와 염증에 대한 이해는 알츠하이머병, 천식과 당뇨병 등의 연구에도 도움이 된다. 치료백신과 다른 면역치료를 구분하고, 연구 가능성을 이미 입증된 예방·치료 효과로 표현하지 않아야 한다.