I neuroni PT custodiscono il segreto dell’impatto della psilocibina sulla salute mentale

I funghi non riguardano solo le visuali psichedeliche e le vibrazioni di euforia. Questi ‘funghi magici’ sono anche noti per la loro straordinaria promessa terapeutica. Ma ti sei mai chiesto cosa c’è dietro l’effetto allucinogeno che ottieni dai funghi? 

Bene, la star di questo spettacolo è la psilocibina, che non è presente in tutti i funghi ma solo in alcuni tipi. Questo ingrediente attivo è ciò che conferisce la ‘magia’ ai ‘funghi magici’, e sta guadagnando molta attenzione non solo per i suoi effetti allucinogeni ma anche per il suo potenziale di guarire la mente.

Uno studio condotto¹ dal Dipartimento di Psichiatria della Washington University School of Medicine la scorsa estate ha scoperto che una sola dose di psilocibina è sufficiente per produrre effetti terapeutici rapidi e persistenti negli esseri umani.

Gli studi hanno anche scoperto che la psilocibina è efficace nel trattamento della depressione e dell’ansia, così come dei disturbi da uso di tabacco e alcol. Il declino dei sintomi clinici è stato dimostrato durare fino a dodici mesi dopo solo una o tre somministrazioni di psilocibina. 

Uno studio separato² di qualche anno fa del Center for Psychedelic and Consciousness Research, Dipartimento di Psichiatria e Scienze del Comportamento della Johns Hopkins University School of Medicine, ha scoperto che la psilocibina può persino aumentare la plasticità emotiva e cerebrale. I risultati hanno anche supportato l’ipotesi che gli effetti negativi possano essere un bersaglio terapeutico per la psilocibina.

Mentre la psilocibina è nota per suscitare euforia, serenità e risveglio spirituale, i suoi effetti vanno ben oltre questi.

Altri potenziali effetti di questo composto psichedelico includono pensiero distorto, derealizzazione, depersonalizzazione, vertigini, sonnolenza, paranoia, confusione, nausea, allucinazioni spaventose e, soprattutto, una percezione alterata del tempo e dello spazio e cambiamenti intensi di umore e sensazioni.

Nonostante ciò, l’uso dei funghi magici è aumentato sia a scopo ricreativo sia per migliorare la salute mentale.

Mentre la psilocibina ha visto una vasta adozione e promettenti grandi progressi, non è ancora ben compresa. Pertanto, ricercatori e scienziati cercano costantemente di capire questo classico composto psichedelico così come i cambiamenti che può apportare alla mente umana.

Con l’obiettivo di aiutare questo, i ricercatori della Cornell University hanno studiato il classico psichedelico. Hanno rivelato due principali meccanismi cerebrali che aiutano a chiarire come la psilocibina riesca a creare effetti antidepressivi duraturi.

Hanno identificato neuroni specifici, i neuroni PT della corteccia frontale, e il 5-HT2A, un recettore della serotonina, come componenti essenziali che mediano l’azione a lungo termine della psilocibina, la plasticità cerebrale e il comportamento correlato alla depressione.

La chiave dell’azione terapeutica della psilocibina

Il psichedelico è noto per trattare efficacemente i disturbi psichiatrici, con studi clinici che mostrano che una o due sessioni di terapia assistita da psilocibina riducono i sintomi della depressione per molte settimane. 

È stato ipotizzato che gli antidepressivi agiscano formando e rafforzando le sinapsi nella corteccia prefrontale. Ciò previene la disfunzione sinaptica nella depressione. 

In linea con questo quadro, studi su topi hanno dimostrato che una singola dose di farmaci psichedelici come la psilocibina porta a un aumento della dimensione e della densità delle spine dendritiche apicali, che svolgono un ruolo cruciale nella plasticità sinaptica e nell’elaborazione delle informazioni, nelle cellule piramidali corticali.

Tuttavia, i neuroni sono diversi, quindi non è chiaro come le adattamenti neurali indotti da psichedelici si manifestino in diversi tipi di cellule eccitatorie. 

In particolare, esistono due principali popolazioni non sovrapposte di cellule piramidali corticali, i neuroni più comuni nella corteccia cerebrale. Queste includono i neuroni intratelencefali (IT) e i neuroni del tratto piramidale (PT), ciascuno con proprietà cellulari distinte.

Questi neuroni partecipano anche a diversi circuiti a lungo raggio perché inviano proiezioni assoniche differenti (percorsi formati dalle lunghe e sottili proiezioni dei neuroni che trasmettono impulsi elettrici ad altri neuroni) per comunicare con diverse regioni cerebrali.

Questi tipi di cellule piramidali supportano una gamma di funzioni comportamentali, e le loro compromissioni sono state collegate a disturbi neuropsichiatrici.

Per quanto riguarda come questi neuroni (PT e IT) rispondono alla psilocibina, gli studi esistenti forniscono segnali diversi su come dovrebbero contribuire all’azione dei farmaci psichedelici.

L’ultimo studio ha misurato l’impatto acuto e a lungo termine della psilocibina sui neuroni PT e IT nella corteccia frontale mediale dei topi. Per investigare l’impatto della psilocibina sui tipi di cellule piramidali, i ricercatori hanno utilizzato elettrofisiologia specifica per tipo cellulare, perturbazione chemogenetica e imaging ottico in vivo.

È stato scoperto che i neuroni PT sono specificamente stimolati dalla psilocibina ad aumentare i transitori di calcio sinaptico, che sono brevi aumenti della concentrazione di ioni calcio cruciali per la plasticità sinaptica. Questi transitori aumentano anche l’attività di spiking negli animali. 

Mentre la psilocibina evoca plasticità strutturale sia nei neuroni PT che IT, lo studio ha ulteriormente scoperto che manipolazioni causali mostrano che i neuroni PT della corteccia frontale sono necessari per gli effetti della psilocibina nei test comportamentali legati allo stress. 

Inoltre, lo studio ha osservato che il recettore 5-HT2A è necessario per il rimodellamento strutturale indotto dalla psilocibina nei neuroni PT. Come sottotipo del recettore della serotonina, il recettore 5-HT2A è coinvolto in varie funzioni fisiologiche e condizioni come psicosi ed effetti allucinogeni. 

Questa identificazione ha il potenziale di consentire ai prodotti farmaceutici di fornire i benefici di alterazione dell’umore della psilocibina limitando il viaggio allucinatorio, mirando ai neuroni specifici e al loro recettore della serotonina specifico nella corteccia frontale mediale.

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Il viaggio neurale della psilocibina

L’ultimo studio, supportato dal National Institutes of Health, dal Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services, dalla Source Research Foundation e dal One Mind–COMPASS Rising Star Award, è stato guidato da Alex Kwan, professore associato di ingegneria biomedica. Si è basato su uno studio precedente.

The study from 2022 used optical microscopy along with other tools to uncover how psychedelics light up the brain’s neuropathways, which are the connections between neurons in the brain and nervous system.

Un anno prima di questo, Kwan ha usato la microscopia a due fotoni per dimostrare che una singola dose di psilocibina ha portato a un aumento del 10% del numero di connessioni neuronali in un cervello di topo. 

L’altro studio di Kwan di qualche mese fa, alla fine dell’anno scorso, ha invece condiviso intuizioni su come i farmaci psichedelici, psilocibina e mescalina, riducono l’ansia. Il psichedelico DOI (2,5-dimetossi-4-iodoanfetamina) lo fa attivando l’ippocampo ventrale (vHPC), coinvolto nella memoria sociale e nelle emozioni, e gli interneuroni a rapida scarica presenti lì, noti per silenziare altri neuroni e che costituiscono dal 10% al 15% delle cellule nella regione vHPC.

Per il suo lavoro, Kwan ha ricevuto il One Mind Rising Star Award 2022 per la Ricerca sulla Salute Mentale, e poi ha cercato le risposte dietro la creazione di nuove connessioni neuronali, quali percorsi sono rafforzati e se questi cambiamenti supportano gli effetti terapeutici della psilocibina.

Quindi, usando la microscopia a due fotoni, il tracciamento virale e manipolazioni optogenetiche, hanno mappato la risposta neurale del cervello ai composti psicoattivi.

All’epoca, Kwan ha osservato il “grande vuoto in termini di comprensione” di ciò che i psichedelici fanno al cervello a livello di circuiti neurali. “C’è una catena di eventi che avvengono e che alla fine portano a cambiamenti comportamentali acuti e più duraturi che potrebbero essere utili per il trattamento. Ma in mezzo a tutto ciò c’è una scatola nera,” ha aggiunto.

Nell’ultimo studio, l’idea era identificare esattamente dove le connessioni neuronali crescono nei tipi cellulari. Secondo Kwan:

“Abbiamo iniziato a sperimentare con questi tipi cellulari e ci siamo chiesti: Quali sono importanti per gli effetti comportamentali della psilocibina? Se silenziamo alcuni di questi neuroni, la psilocibina sarà ancora in grado di fare il suo effetto e di essere terapeutica?” 

Per gli effetti terapeutici, è la corteccia frontale che è importante. Nel frattempo, gli effetti percettivi soggettivi, ovvero “il viaggio”, probabilmente dipendono da un’altra regione del cervello, ad esempio i percorsi visivi. Quindi, questo potrebbe avere importanti implicazioni per il trattamento farmacologico.

Come ha osservato Kwan, l’attenzione delle compagnie farmaceutiche è attualmente rivolta allo sviluppo di farmaci che possano eliminare il viaggio pur fornendo i benefici del trattamento delle malattie mentali. Secondo Kwan, che ha guidato questo progetto:

“Ma ciò che questo lavoro dimostra è che potrebbe essere difficile, perché alla fine, mirano allo stesso recettore. Quindi si potrebbe pensare di somministrare il farmaco solo a specifiche aree cerebrali, il che potrebbe essere un modo migliore per farlo.” 

Per lo studio, i ricercatori hanno usato la microscopia a due fotoni (TPM), una tecnica di imaging a fluorescenza che consente la visualizzazione di tessuti viventi in grande profondità, su topi geneticamente modificati e hanno mirato i neuroni PT e IT nei loro cervelli.

Mentre la silenziatura dei neuroni IT non ha cambiato gli effetti comportamentali della psilocibina, l’inattivazione dei neuroni PT ha reso il farmaco inefficace. Ciò ha dimostrato che i neuroni PT e il loro percorso, che va dalla corteccia frontale al mesencefalo e al tronco encefalico, sono cruciali per gli effetti della psilocibina.

Il recettore 5-HT2A di questo tipo cellulare è risultato altrettanto importante. Quando i recettori sono stati eliminati, anche gli effetti comportamentali positivi della psilocibina sono scomparsi. Il recettore svolge un ruolo essenziale nell’esperienza di viaggi allucinatori acuti e a breve termine. 

“Questo suggerisce che è davvero lo stesso recettore serotonina 2A che è anche molto importante per gli effetti comportamentali a lungo termine. È il circuito cerebrale a differire.”

– Kwan

Nel complesso, presentando i tipi cellulari e i recettori responsabili dell’azione psichedelica, lo studio evidenzia i circuiti neurali che potrebbero essere promettenti bersagli per la neuromodulazione e il trattamento di precisione.

Azienda innovativa

Mind Medicine (MindMed) Inc.

Tra le aziende che esplorano attivamente la psilocibina e le aree terapeutiche correlate, la Mind Medicine quotata al NASDAQ è una delle più importanti, che sta sviluppando medicinali ispirati ai psichedelici, inclusi derivati della psilocibina.

MindMed è una biopharmaceutical company che sviluppa nuovi candidati per trattare i disturbi della salute cerebrale. Mira a guidare trattamenti che aprono nuove opportunità per migliorare i risultati dei pazienti costruendo una pipeline di candidati prodotto focalizzati sui percorsi dei neurotrasmettitori.

Con i suoi prodotti, l’azienda offrirà risultati migliori ripristinando i percorsi neuronali per una remissione sostenuta, migliorando l’esperienza del paziente mediante una singola somministrazione, riducendo i costi tramite screening tempestivi e trattamenti precoci, e migliorando l’esperienza dei clinici tramite trattamenti con miglioramenti significativi.

In particolare, l’azienda si impegna a sfruttare il potenziale terapeutico dei psichedelici e di altri composti innovativi per affrontare il Disturbo d’Ansia Generalizzato (GAD), che colpisce 20 milioni di adulti, il Disturbo Depressivo Maggiore (MDD), che interessa 31 milioni di persone, e il Disturbo dello Spettro Autistico (ASD), che coinvolge 5,4 milioni di adulti negli Stati Uniti.

Ora, le azioni della società con una capitalizzazione di mercato di 368,55 milioni di dollari stanno attualmente scambiando a 4,80 $, in calo del 29,74 % quest’anno finora. Questa deludente performance azionaria segue un forte 2024, sebbene i prezzi siano rimasti stagnanti per più di due anni e molto lontani dal $154 high MNMD put in marzo 2017.

L’ultima fase difficile per le azioni MNMD arriva mentre l’intero mercato azionario statunitense affronta turbolenze a seguito dell’annuncio delle tariffe del Presidente Donald Trump, che ha generato preoccupazioni per una guerra commerciale. 

Il mercato azionario più ampio sta attualmente vivendo una profonda vendita con l’S&P 500 in calo del 19 %, il Nasdaq del 23 % e il Dow Jones del 16,4 % rispetto ai rispettivi massimi storici (ATH) raggiunti all’inizio di quest’anno.

Questa settimana, ​​Trump ha anche detto che la tariffa “maggiore” sulle importazioni farmaceutiche sarà annunciata presto.

Poi c’è il fatto che, in quanto azienda biopharmaceutical di fase clinica il cui focus è sui medicinali ispirati ai psichedelici, MindMed opera in un settore altamente speculativo e volatile. In tali industrie, il sentiment degli investitori può essere particolarmente sensibile ai risultati delle sperimentazioni cliniche, agli sviluppi normativi e ai cambiamenti nell’ambiente economico più ampio. Con ciò, l’EPS (TTM) di MNMD è -1,81 e il rapporto P/E (TTM) è -2,71.

Questa notizia arriva pochi mesi dopo che l’azienda ha annunciato la sua aggiunta al Nasdaq Biotechnology Index (NBI) a dicembre.

“Siamo in una fase cruciale della nostra crescita e l’aggiunta al NBI valida ulteriormente il nostro potenziale nel fornire valore a lungo termine agli azionisti mentre progrediamo nella nostra pipeline e puntiamo a offrire innovazione trasformazionale per le persone che vivono con disturbi della salute cerebrale.”

– CEO Rob Barrow

Questo risultato ha segnato la fine di un “anno trasformazionale” in cui l’azienda ha realizzato con successo molte tappe importanti. Queste hanno incluso il ricevimento di un brevetto per la compressa orale disintegrante MM120 (ODT), l’espansione della pipeline di MM120 ODT per la MDD, e il lancio di Voyage, lo studio di Fase 3 di MM120 ODT nella GAD. Il suo studio di Fase 2b MM120 nella GAD ha inoltre ricevuto una designazione di terapia rivoluzionaria dalla FDA.

La compressa orale disintegrante MM120 (ODT) è la forma proprietaria e farmacologicamente ottimizzata di LSD di MindMed, che viene esplorata per le sue potenziali applicazioni in molti gravi disturbi della salute cerebrale. MM402, nel frattempo, è la forma proprietaria di R(-)-MDMA di MindMed, specificamente per il trattamento dei sintomi principali dell’ASD.

Più recentemente, l’azienda ha nominato Matt Wiley come Chief Commercial Officer. Con una vasta esperienza nell’introduzione di terapie neuroscientifiche, Wiley supervisionerà la strategia commerciale per il potenziale lancio del suo primo prodotto, MM120.

Questo segue il successo di MindMed nel somministrare la prima dose al soggetto nello studio di Fase III Panorama di una forma proprietaria di LSD, MM120 ODT, per il trattamento della GAD. Lo studio di 52 settimane mira a reclutare circa 250 soggetti e si svolgerà negli Stati Uniti e in Europa. Secondo il Chief Medical Officer Dan Karlin:

“MM120 ODT rappresenta un trattamento potenzialmente rivoluzionario per le persone che vivono con la GAD, e se il nostro programma di sviluppo di Fase III avrà successo, potrebbe offrire un’opzione differenziata e convincente per una delle esigenze non soddisfatte più significative in psichiatria.”

Per quanto riguarda i dati finanziari dell’azienda, ha riportato di avere liquidità e equivalenti di liquidità per 273,7 milioni di dollari alla fine del 2024, rispetto a 99,7 milioni di dollari alla fine dell’anno precedente. MindMed ha effettivamente raccolto 250 milioni di dollari attraverso due finanziamenti azionari da diversi nuovi investitori istituzionali che estenderanno la sua liquidità fino al 2027.

Per il Q4 2024, l’azienda ha riportato una spesa di 25,4 milioni di dollari in liquidità netta nelle attività operative, in aumento rispetto ai 20,6 milioni di dollari nello stesso trimestre dell’anno precedente, mentre per l’intero anno l’importo è stato di 79,1 milioni di dollari. 

Le spese di R&D sono state 21,8 milioni di dollari per il trimestre, un aumento di 10,3 milioni rispetto al 4Q23 a causa dell’avvio delle sperimentazioni di Fase 3 del programma MM120, e 65,3 milioni per l’intero anno. Le spese G&A nel 2024, nel frattempo, sono diminuite leggermente a 38,6 milioni di dollari a causa della riduzione delle commissioni e delle spese per servizi professionali, parzialmente compensate da attività di pre-commercializzazione e dall’aumento delle spese per compensi basati su azioni.

Conclusione

Siamo arrivati molto lontano dai primi giorni dell’uso della psilocibina, che era principalmente limitato a usi ricreativi e cerimoniali tradizionali. Oggi, è attivamente investigata per trattare disturbi mentali come ansia, depressione, dipendenza, uso di sostanze, OCD, PTSD e molti altri.

Gli studi mostrano che il potenziale della psilocibina nel trattare questi problemi di salute mentale non è più una speculazione ma una scienza reale. 

Nonostante mostri un enorme potenziale nel trattare efficacemente questi disturbi, si conosce ancora poco su come il popolare composto psichedelico funzioni e impatti il cervello umano.

L’ultimo studio ha tentato di svelare i misteri di come questa sostanza agisce, fino ai neuroni e recettori specifici. Intuizioni come queste aiutano efficacemente la psilocibina a diventare una realtà medica che promette un salto enorme per la terapia della salute mentale.

La scoperta che i neuroni PT e il recettore 5-HT2A svolgono un ruolo cruciale negli effetti duraturi della psilocibina non solo porta nuova chiarezza alla ricerca sui psichedelici, ma apre anche la strada all’uso medico mainstream di questo farmaco e a un futuro di trattamenti più mirati e di nuova generazione.