Premi Nobel

Investire nei risultati del Premio Nobel – Evoluzione diretta per nuovi strumenti chimici e medici

mm
Pubblicato il
Aggiornato il
Aggiungi Securities.io alle tue fonti preferite su Google
Informativa: Securities.io può ricevere un compenso quando utilizzi link a prodotti da noi recensiti. Ciò non influenza le nostre valutazioni editoriali. Non siamo un consulente finanziario registrato; queste non sono raccomandazioni di investimento. Leggi la nostra informativa sulle affiliazioni.

Storia del Premio Nobel

Il Premio Nobel è il riconoscimento più prestigioso nel mondo scientifico. È stato creato secondo il testamento del signor Alfred Nobel per assegnare un premio “a coloro che, nell’anno precedente, hanno conferito il più grande beneficio all’umanità” in fisica, chimica, fisiologia o medicina, letteratura e pace. Un sesto premio fu creato in seguito per le scienze economiche dalla banca centrale svedese.

La decisione su chi assegnare il premio spetta a diverse istituzioni accademiche svedesi.

Preoccupazioni sull’eredità

La decisione di creare il Premio Nobel arrivò ad Alfred Nobel dopo aver letto la propria necrologia, a seguito di un errore di un giornale francese che fraintese la notizia della morte di suo fratello. Intitolato “Il Mercante della Morte è morto”, l’articolo francese criticò Nobel per la sua invenzione di esplosivi senza fumo, di cui la dinamite era la più famosa.

Le sue invenzioni furono molto influenti nel plasmare la guerra moderna, e Nobel acquistò una enorme acciaieria per trasformarla in un importante produttore di armamenti. Essendo prima chimico, ingegnere e inventore, Nobel si rese conto di non voler che la sua eredità fosse quella di un uomo ricordato per aver fatto una fortuna grazie alla guerra e alla morte altrui.

Premio Nobel

Oggi, la fortuna di Nobel è conservata in un fondo investito per generare reddito a finanziare la Fondazione Nobel e la medaglia verde placcata in oro, il diploma e il premio monetario di 11 milioni di SEK (circa 1 milione di dollari) attribuito ai vincitori.

Fonte: Britannica

Spesso, il denaro del Premio Nobel viene diviso tra diversi vincitori, soprattutto nei campi scientifici dove è comune che 2 o 3 figure di spicco contribuiscano insieme o in parallelo a una scoperta rivoluzionaria.

Nel corso degli anni, il Premio Nobel è diventato IL premio scientifico, cercando di trovare un equilibrio tra scoperte teoriche e molto pratiche. Ha premiato risultati che hanno costruito le fondamenta del mondo moderno come radioattività, antibiotici, raggi X, o PCR, così come scienze fondamentali come la fonte di energia del sole, la carica dell’elettrone, la struttura atomica, o la superfluidità.

L’evoluzione come strumento

Dalla pubblicazione fondamentale di “L’origine delle specie” di Charles Darwin nel 1859, l’evoluzione è stata al centro delle scienze biologiche. In essa, Darwin rese pubblica l’idea chiave che la vita evolve nel tempo quando è soggetta alla pressione dell’ambiente.

Da Darwin, i biologi hanno realizzato che l’evoluzione può essere una forza molto complessa, con non solo la semplice sopravvivenza che influisce sull’evoluzione, ma anche molti altri effetti che aggiungono sfumature all’idea, come ad esempio:

In generale, l’evoluzione funziona selezionando le mutazioni più vantaggiose tra quelle casuali in una data situazione. La parte importante è che si tratta di un fenomeno “cieco”, basato su milioni di mutazioni anziché su un’intenzione conscia.

Lontano dall’essere solo un concetto teorico, l’evoluzione è stata una parte fondamentale della civiltà umana. Prima, la selezione artificiale di tratti preziosi (per gli esseri umani) che compaiono casualmente è ciò che ha reso possibile la domesticazione di colture e animali.

Senze queste fonti alimentari più produttive, potremmo non essere mai usciti dall’età della pietra. Molto prima di conoscere l’evoluzione o l’evoluzione diretta, l’abbiamo sfruttata attraverso una combinazione di congetture e approssimazioni.

Fonte: Cell

L’evoluzione può anche rappresentare una minaccia mortale. I patogeni continuano a mutare, e il “vincitore” è in grado di eludere il nostro sistema immunitario e diffondersi meglio. Questo è anche il meccanismo che permette ai batteri di sviluppare resistenza agli antibiotici, con ogni generazione che diventa progressivamente più abile a eludere i farmaci.

Comprendere l’evoluzione è uno strumento potente per la maggior parte degli scienziati; alcuni hanno spinto questo concetto oltre, vincendo il Premio Nobel per la Chimica nel 2018.

Frances H. Arnold, che ha vinto metà del Premio Nobel di quell’anno, ha sfruttato le forze dell’evoluzione per sviluppare processi più ecologici per l’industria chimica. Nel frattempo, George P. Smith e Sir Gregory P. Winter hanno usato l’evoluzione nei virus per creare nuove terapie salvavita.

Il potere degli enzimi

La maggior parte dei processi biochimici che sostengono la vita è guidata da proteine specializzate chiamate enzimi.

Grazie a strutture 3D estremamente complesse, nonché all’incorporazione frequente di elementi come metalli rari nella proteina, possono accelerare reazioni chimiche che altrimenti non avverrebbero mai. Questa accelerazione della reazione chimica è chiamata catalisi.

Fonte: Ducksters

È così che la vita può eseguire reazioni chimiche come trasformare l’azoto atmosferico in ammoniaca (fissazione dell’azoto batterica).

Replicare questo processo a livello industriale richiede temperature estreme di centinaia di gradi, nonché molta energia e macchinari complessi.

Grazie a questa straordinaria capacità degli enzimi di effettuare trasformazioni chimiche con meno energia, le industrie li utilizzano da decenni.

Inizialmente, ciò avveniva utilizzando microrganismi, come il lievito, per la fermentazione. Poi l’industria iniziò a utilizzare gli enzimi isolati stessi. Ma Frances Arnold ebbe un’altra idea: modificare gli enzimi naturali per renderli più utili all’uomo.

Usare l’evoluzione per creare nuovi enzimi

Il suo primo progetto fu modificare un enzima chiamato subtilisina, usato in detergenti, nella lavorazione alimentare, nell’imballaggio e nelle applicazioni di gestione dei rifiuti. Invece della subtilisina naturale che funziona in acqua, voleva che funzionasse nel solvente organico dimetilformammide (DMF). Il DMF normalmente degrada la maggior parte delle proteine, rendendo l’enzima non funzionale.

Inizialmente crea migliaia di versioni varianti dell’enzima creando mutazioni nel gene corrispondente. Inserisce poi quel gene codificante per l’enzima mutato nei batteri. Controllando l’attività della subtilisina mutata in una soluzione al 35% di DMF, seleziona la versione che funziona meglio. Successivamente esegue una serie di mutazioni sulle sequenze selezionate e ne verifica nuovamente l’attività.

Sorprendentemente, dopo sole 2 “generazioni” di tale evoluzione artificiale, aveva già trovato una nuova versione della subtilisina che funzionava meglio nel DMF rispetto all’acqua.

Ripeté il processo una terza volta mutando nuovamente questa ultima versione di subtilisina. Scoprì una variante che funzionava 256 volte meglio nel DMF rispetto all’enzima originale.

Vale la pena sottolineare che nessun ricercatore avrebbe potuto prevedere quale mutazione avrebbe prodotto un risultato così notevole. Verificarla manualmente una per una sarebbe stato estremamente costoso e dispendioso in termini di tempo.

Invece, replicare le meccaniche dell’evoluzione in un microcosmo ha permesso di trovare nuove soluzioni in tempi record. Questo metodo sarebbe diventato la base di un intero campo dell’ingegneria biochimica, creando enzimi personalizzati per una miriade di applicazioni nella produzione farmaceutica, chimica e biologica.

Creare nuovi catalizzatori enzimatici

Arnold non si fermò al potenziare o modificare l’attività preesistente degli enzimi. Cercò anche di creare un’attività chimica completamente nuova che non esistesse in natura. Il problema è che il suo metodo non funzionerebbe, poiché è necessario avere almeno un livello iniziale dell’attività desiderata da selezionare e migliorare tramite l’evoluzione.

Per questo, lei e il suo team hanno iniziato a modificare casualmente enzimi con attività catalitica che teoricamente potrebbero funzionare su altre reazioni chimiche non presenti in natura, ma utili per l’industria chimica.

Trovavano una “enzima promiscuo con almeno una bassa attività per la reazione desiderata” tra gli enzimi modificati, anche se di bassa efficienza. Una volta stabilito questo punto di partenza, l’evoluzione diretta poteva prendere il sopravvento per raggiungere alta efficienza dopo un numero sufficiente di generazioni di selezione.

Nuova biochimica

Se l’attività catalitica completamente nuova non fosse stata sufficiente, il team di Arnold ha persino inventato intere nuove classi di reazioni biochimiche.

Usando lo stesso metodo partendo da un enzima a bassa efficienza, scoprirono che l’enzima Citocromo C, proveniente da Rhodothermus marinus, poteva creare legami carbonio-silicio con efficienza molto bassa, praticamente per caso piuttosto che per progettazione.

I legami carbonio-silicio, o organosiliconi, sono comuni nella chimica umana ma non sono utilizzati da alcun organismo biologico. Sono utili nei prodotti farmaceutici così come in molti altri prodotti, inclusi prodotti chimici agricoli, vernici, semiconduttori, computer e schermi televisivi.

Diverse cicli di evoluzione diretta produssero un Citocromo C mutato che catalizza la formazione di legami silicio-carbonio 40 volte meglio dell’enzima di partenza. L’enzima evoluto aveva anche un numero di turnover 15 volte più alto rispetto al miglior catalizzatore non enzimatico noto per la stessa reazione.

Risultati simili furono ottenuti anche nella produzione di sostanze chimiche con un solo enantiomero (uno tra le molte possibili configurazioni 3D della stessa molecola).

Vantaggi degli enzimi di evoluzione diretta

Quando solo un enantiomero tra tutte le configurazioni è utile, gli enzimi enantio‑selettivi possono migliorare drasticamente la produttività e ridurre gli scarti.

Poiché questi enzimi sono catalizzatori costituiti da proteine, eliminano anche la necessità di metalli tossici inquinanti e, spesso, grandi quantità di solventi organici.

Potenziare la ricerca genetica

Nel frattempo, altri ricercatori studiavano il genoma negli anni ’80, quando le scienze genetiche erano ancora giovani.

Una questione chiave con cui lottavano era identificare il gene specifico che produceva una proteina nota, poiché eravamo decenni prima della decodifica del genoma umano nei primi anni 2000.

Il team di George P. Smith iniziò a lavorare con i batteriofagi, virus specializzati nell’infettare solo i batteri, e con una predisposizione a replicare rapidamente le sequenze genetiche.

Smith iniziò con una grande libreria di geni non identificati o frammenti di geni. Li inserì poi non identificati nel DNA del virus che codifica per una proteina sulla capsula, facendo sì che le proteine estranee fossero esposte sulla superficie del virus.

Successivamente usava anticorpi per “pescare” la proteina di interesse, scegliendo il fago giusto tra milioni. Come sottoprodotto, pescavano anche il DNA contenuto nel fago, permettendo di associare il gene precedentemente sconosciuto alla proteina di interesse.

Chiamarono questa tecnica “phage display”.

Di per sé, fu una svolta nella biologia molecolare e contribuì notevolmente a una migliore comprensione del genoma. Tuttavia, è dal contributo del terzo vincitore di questo Premio Nobel che arriverebbe il contributo più importante del phage display all’umanità.

Evoluzione degli anticorpi

Le forze evolutive non sono solo un gioco con intere specie o per enzimi specifici, ma anche nel nostro sistema immunitario.

Grazie a variazioni casuali della loro sequenza genetica, le nostre cellule immunitarie possono produrre centinaia di migliaia di diversi tipi di anticorpi. Per evitare malattie auto‑immuni, un processo di selezione rimuove gli anticorpi che reagirebbero alle cellule del corpo. L’enorme diversità residua permette, teoricamente, che qualsiasi nuovo virus o batterio possa essere riconosciuto da almeno un tipo di anticorpo.

In vero stile evolutivo, tali anticorpi efficaci verrebbero selezionati e moltiplicati, creando immunità contro la malattia. Questa proprietà degli anticorpi di “evolvere” per corrispondere a proteine specifiche legate a malattie era già sfruttata iniettando topi con esse e raccogliendo gli anticorpi prodotti in risposta da utilizzare come terapia.

Tuttavia, il problema era che, essendo anticorpi di topo, i corpi umani spesso reagivano negativamente agli anticorpi estranei.

Combinare il phage display e l’evoluzione diretta

Qui Gregory Winter ebbe l’idea di utilizzare il metodo di phage display di Smith.

In primo luogo, dimostrò un nuovo metodo affinché i fagi mostrassero la parte attiva dell’anticorpo sulla superficie della capsula virale. Poi costruì una libreria di fagi con miliardi di varietà di anticorpi sulle loro superfici.

Da questa libreria, furono pescati fagi specifici i cui anticorpi corrispondevano almeno in parte a una proteina bersaglio. Poi applicò il metodo di evoluzione diretta di Arnold per cambiare casualmente la sequenza dell’anticorpo e creare una nuova libreria di frammenti di fago/anticorpo.

Da questa nuova libreria, venivano conservati solo i frammenti di anticorpo con la corrispondenza più forte, e il processo veniva ripetuto fino a raggiungere un’affinità molto alta per la proteina bersaglio.

Attraverso questo metodo, entro il 1994 sviluppò anticorpi che si legavano alle cellule tumorali con un alto livello di specificità.

Nuove opzioni terapeutiche

Winter continuò e fondò Cambridge Antibody Technology, trasformando questa tecnologia in terapie.

Nel 2002, il primo anticorpo terapeutico completamente umano approvato, creato tramite phage display, fu commercializzato sotto il nome Adalimumab e il marchio HUMIRA, commercializzato da AbbVie (ABBV ). Il farmaco si lega al TNF‑α, una citochina responsabile dell’induzione dell’infiammazione. Adalimumab è usato nel trattamento dell’artrite reumatoide, della psoriasi, della malattia infiammatoria intestinale e di altre malattie correlate all’infiammazione.

Adalimumab per generare 20,7 miliardi di dollari per AbbVie nel 2021 sembra mantenere la posizione anche con l’apparizione dei biosimilari (farmaci generici per i biologici). Nel 2006, Cambridge Antibody Technology fu acquisita da AstraZeneca (AZN ) per £702 milioni.

Il phage display è attualmente usato per creare molte altre nuove terapie basate su anticorpi, inclusi sindromi infiammatorie, neutralizzazione di tossine, contrasto alle malattie autoimmuni e trattamento del cancro metastatico.

Investire nell’evoluzione diretta

Attualmente, le terapie con anticorpi sviluppate con la terapia a fagi rappresentano di gran lunga il mercato più grande creato dallo sviluppo di metodi che sfruttano l’evoluzione diretta, seguite da vicino dai catalizzatori basati su enzimi.

Puoi investire in aziende correlate tramite molti broker, e puoi trovare qui, su securities.io, le nostre raccomandazioni per i migliori broker negli USA, Canada, Australia, Regno Unito, così come molti altri paesi.

Se non sei interessato a scegliere aziende specifiche, puoi anche considerare gli ETF biotecnologici come WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH), o First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), che forniranno un’esposizione più diversificata per capitalizzare sulla crescita dell’economia biotech.

Aziende di enzimi e anticorpi

1. Codexis

CDXS Grafico dei prezzi

L’azienda si concentra sugli enzimi. Come spiegato sopra, queste proteine possono “far avvenire” (catalizzare) reazioni chimiche che altrimenti non sarebbero possibili o sarebbero molto lente.

L’obiettivo di Codexis è sostituire i processi chimici con processi biochimici guidati da enzimi.

Utilizza il machine learning per creare migliaia di varianti di enzimi per ottimizzare le loro prestazioni, che possono riguardare produttività, specificità, stabilità o concentrazione nell’organismo ospite.

Questi enzimi sono selezionati tramite evoluzione diretta usando la piattaforma CodeEvolver dell’azienda.

Fonte: Nature

Può quindi offrire enzimi personalizzati a aziende industriali e farmaceutiche.

Si concentra su 3 applicazioni:

  • Bioterapeutici per trattare malattie genetiche, con 24 candidati nel pipeline di ricerca
  • Ricerca nelle scienze della vita, specialmente genomica e sintesi di DNA & RNA.
  • Produzione farmaceutica, ad esempio ottimizzando gli impianti di produzione esistenti.

L’azienda sta anche cercando di espandersi nel mercato della produzione di RNAi e siRNA. Queste tecnologie stanno diventando un punto focale dell’industria biotecnologica e farmaceutica, con attualmente 6 terapie siRNA approvate e, a livello globale, più di 450 asset RNAi in sviluppo oggi, di cui 42 in fase 2 & 3 di sperimentazione clinica.

Fonte: Codexis

Attualmente, il 90% dei ricavi proviene dagli enzimi, non dai bioterapeutici. L’obiettivo è crescere con le aziende farmaceutiche di medie dimensioni mantenendo le relazioni con le grandi aziende farmaceutiche esistenti.

2. Ginkgo Bioworks

DNA Grafico dei prezzi

L’azienda produce organismi su richiesta per applicazioni specifiche, inclusi applicazioni biomediche e programmi di scienze industriali e dei materiali.

Ha anche un ampio segmento di biosicurezza, che è stato in forte crescita durante la pandemia.

Nella maggior parte dei casi, qualche forma di evoluzione diretta è utilizzata nella produzione e selezione dei prodotti di Ginkgo.

Ginkgo Bioworks (DNA ) ha diversificato ampiamente le sue applicazioni con numerosi programmi di ricerca e partnership:

Guadagna ricevendo prima un pagamento anticipato per il processo di sviluppo e poi tramite royalties sul prodotto finito.

Le partnership di Ginkgo si stanno costantemente espandendo, con:

Ginkgo Bioworks collabora anche con tutte le principali corporation agricole, la maggior parte delle quali ha interessi nella produzione di biocarburanti e nella microbiologia. Alcune di queste includono Bayer, Cargill, Syngenta, Corteva, ADM, Exacta e altre.

L’esperienza di Ginkgo nella progettazione personalizzata di sequenze genetiche, organismi e selezione, così come nel monitoraggio della biosicurezza, la rende un fornitore chiave per ogni settore che cerca di sfruttare enzimi e anticorpi per la propria applicazione specifica.

Come fornitore di servizi, Ginkgo è ben posizionata per capitalizzare sulla crescita dell’intero settore.

mm

Jonathan è un ex ricercatore biochimico che ha lavorato nell'analisi genetica e nelle sperimentazioni cliniche. Ora è un analista di titoli e scrittore finanziario con un focus su innovazione, cicli di mercato e geopolitica nella sua pubblicazione 'The Eurasian Century'.