Anticorpi Monoclonali: La Terapia di Precisione Originale

Il Vecchio Metodo Terapeutico

Until recently, most of the pharmaceutical industry has been focused on finding new chemical molecules that could be used as drugs. The idea is to find chemical compounds affecting the body and cells.

Fino a poco tempo fa, la maggior parte dell'industria farmaceutica si è concentrata sulla ricerca di nuove molecole chimiche che potessero essere usate come farmaci. L'idea è trovare composti chimici che influenzino il corpo e le cellule.

All'inizio, questo ha funzionato molto bene, con la scoperta di miracoli medici (e commerciali) come gli antibiotici e altri prodotti potenti e redditizi. Questo perché l'industria farmaceutica poteva contare sulla medicina tradizionale e sul mondo naturale per fornire le molecole attive.

Progressivamente, hanno dovuto trovare molecole completamente nuove. Ciò ha comportato molti tentativi ed errori. Come regola generale, identificare un solo trattamento medico può richiedere fino a 10.000 molecole candidate. Un processo del genere è naturalmente molto dispendioso in termini di tempo e costi.

In sintesi, questo approccio può essere descritto come “una soluzione alla ricerca di un problema”. Si parte dalla chimica e si determina se può fare qualcosa nel corpo. E idealmente, non uccidere il paziente…

Fonte: Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?

La maggior parte delle volte, questi farmaci trattano solo i sintomi. Si possono somministrare analgesici per rimuovere il segnale del dolore, ma non risolve la causa del dolore. Sapevamo come appare una cellula cancerosa e cosa potrebbe ucciderla, ma non perché diventasse cancerosa.

Ciò ha costretto i medici a sparare al buio, sperando di trovare qualcosa che funzioni.

Un altro problema di questo metodo è che le molecole attive tendono ad avere più di un effetto biochimico. Quindi, mentre potrebbe avere l'effetto desiderato, ad esempio, sui polmoni, potrebbe anche influenzare cuore, fegato o cervello.

Questo è il motivo per cui la maggior parte dei medicinali ha una lunga lista di “effetti collaterali”. È piuttosto raro che un farmaco attivo abbia solo l'effetto desiderato.

Terapie di Precisione: Il Nuovo Approccio

Instead of an untargeted chemical approach, modern medicine is increasingly using the paradigm of precision therapy. This relies on a deeper understanding of biology, where we can figure out a biological mechanism and then work on leveraging it for medical purposes.

Pur non essendo nuovo, questo concetto è stato potenziato dalla rivoluzione della genomica, consentendo l'ingegneria su richiesta di proteine specifiche e la scoperta di nuovi potenziali bersagli.

Attualmente, le terapie di precisione rappresentano un mercato da 500 miliardi di dollari, secondo una stima di Ark Invest. Non è più un'idea o un potenziale medicinale, ma la forza trainante dietro la maggior parte della crescita del settore farmaceutico nell'ultimo decennio.

La parte più grande del mercato attuale delle terapie di precisione è guidata dagli anticorpi monoclonali. Nel 2021, la FDA ha approvato la 100^th terapia monoclonale, e gli anticorpi monoclonali costituiscono 9 dei primi 20 prodotti terapeutici al mondo classificati per vendite.

Un Missile Biologico Guidato

Most drugs and biological molecules are relatively un-specific. This means they will interact with a variety of biological targets.

Al contrario, gli anticorpi sono naturalmente progettati per essere estremamente specifici, reagendo solo a un determinato antigene. Questo li rende una parte molto utile del nostro sistema immunitario nel mirare a patogeni specifici. Gli anticorpi sono anche in grado di attivare il nostro sistema immunitario, funzionando in qualche modo come un sistema di puntamento.

Nell'organismo, un antigene reagirà con più anticorpi, creando un mix di anticorpi policlonali. Per raggiungere un approccio veramente mirato, sono necessari anticorpi monoclonali prodotti dalla selezione di una sola linfocita B.

Gli anticorpi monoclonali sono stati principalmente usati per terapie oncologiche, ma l'elenco delle malattie che possono trattare è molto più ampio:

• Rigetto di trapianto d'organo.
• Disturbi infiammatori e autoimmuni, comprese le allergie.
• Infezioni, incluso COVID-19.
• Osteoporosi.
• Patologie oculari.
• Emicranie.
• Ipercolesterolemia.
• Disturbi del sistema nervoso.

Gli anticorpi monoclonali sono anche comunemente usati in test diagnostici e biologici.

Se sei interessato, puoi leggere di più su “Progressi Tecnologici negli Anticorpi Monoclonali” in questa pubblicazione scientifica.

Aziende di Anticorpi Monoclonali

Monoclonal therapies have been a growing part of the portfolio of the largest pharmaceutical companies: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly, and AstraZeneca. But considering these companies are also very active in other fields, they hardly match the definition of an “antibodies company.” So, this list focuses on companies for which monoclonal antibodies are a core part of their business.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Grafico dei prezzi

Regeneron's main product is Duxipent, a monoclonal antibody for autoimmune diseases. It also sells Libtayo, a monoclonal antibody for cancer therapy that recently got approved for a new medical indication. Both drugs are sold through a partnership with Sanofi. The third important approved drug of Regeneron is Eylea, an eye treatment that is not an antibody.

Il prodotto principale di Regeneron è Duxipent, un anticorpo monoclonale per malattie autoimmuni. Vende anche Libtayo, un anticorpo monoclonale per cancro che recentemente è stato approvato per una nuova indicazione medica. Entrambi i farmaci sono venduti tramite una partnership con Sanofi. Il terzo farmaco importante approvato da Regeneron è Eylea, un trattamento oculare che non è un anticorpo.

Ha anche a very large pipeline of products in 9 different therapeutic areas. 8 products are in phase III clinical trials, 12 in phase II, and 22 in phase I. Out of 42 ongoing clinical trials, 22 are monoclonal antibodies, and 13 are bispecific antibodies.

Il portafoglio comprende un vasto portafoglio di prodotti in 9 diverse aree terapeutiche. 8 prodotti sono in fase III di sperimentazione clinica, 12 in fase II e 22 in fase I. Su 42 studi clinici in corso, 22 sono anticorpi monoclonali e 13 sono anticorpi bispecifici.

The Q2 2023 quarter saw a growth in revenues of 11% year-to-year. A large part of that growth was carried by Libtayo, with 49 % growth year-to-year.

Il trimestre Q2 2023 ha registrato una crescita dei ricavi dell'11% su base annua. Gran parte di questa crescita è stata trainata da Libtayo, con una crescita del 49% su base annua.

Fonte: Regeneron

Another contributor was Duxipent, with 34% growth year-to-year, thanks to multiple new application approvals.

Un altro contributo è stato Duxipent, con una crescita del 34% su base annua, grazie a molteplici nuove approvazioni di indicazioni.

Regeneron's success in monoclonal antibodies has turned it from a biotech startup to a major pharmaceutical company on its way to a $100B market capitalization. This sector is still the center of its R&D pipeline, and investors in the company will want to bet that past successes indicate the unique scientific expertise of the company.

Il successo di Regeneron negli anticorpi monoclonali l'ha trasformata da startup biotech a grande azienda farmaceutica con una capitalizzazione di mercato di 100 miliardi di dollari. Questo settore rimane il fulcro del suo portafoglio R&D, e gli investitori vorranno scommettere che i successi passati indicano l'esperienza scientifica unica dell'azienda.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi is a large Chinese Contract Manufacturing Organization (CMO) and a pioneer in the model of CRDMO, adding research services to the classic CDMO offers. This tends to blur a little the line between CDMOs (Contract Development and Manufacturing Organizations) and full-stack pharmaceutical companies.

Wuxi è una grande organizzazione cinese di produzione su contratto (CMO) e un pioniere nel modello CRDMO, che aggiunge servizi di ricerca alle tradizionali offerte CDMO. Questo tende a sfumare leggermente la linea tra CDMO (Organizzazioni di Sviluppo e Produzione su Contratto) e aziende farmaceutiche a tutto tondo.

You can read more about CMOs in our dedicated article: “Top 5 Contract Manufacturing Organization (CMO) Stocks (ottobre 2023)”

Puoi leggere di più sui CMO nel nostro articolo dedicato: “Top 5 Contract Manufacturing Organization (CMO) Stocks (ottobre 2023)”

The CRDMO model recently got validated by signing a contract with GSK for antibodies worth up to $1.4B in royalties if all key milestones are reached.

Il modello CRDMO è stato recentemente convalidato firmando un contratto con GSK per anticorpi del valore fino a 1,4 miliardi di dollari in royalty se tutti i traguardi chiave vengono raggiunti.

The largest component of Wuxi’s pipeline is in monoclonal antibodies (mAb), with 284 out of 621. The second largest category is bispecific antibodies (BsAb).

La componente più grande del portafoglio di Wuxi è costituita da anticorpi monoclonali (mAb), con 284 su 621. La seconda categoria più grande è quella degli anticorpi bispecifici (BsAb).

Fonte: Wuxi Biologics

La maggior parte dei ricavi dell'azienda proviene dal Nord America (54%), con il resto da Cina ed Europa, quest'ultima ha registrato la crescita relativa più rapida.

I progetti sono cresciuti costantemente, da 103 nel 2016 a 588 nel 2022.

L'azienda ha raggiunto, per la prima volta, un flusso di cassa libero positivo nel 2022, registrando un record di 3,4 miliardi di RMB (438 milioni di dollari).

Fonte: Wuxi Biologics

Wuxi si concentra sul segmento ad alta crescita dei biologici, in particolare gli anticorpi monoclonali. Gli investitori potenziali vorranno comprendere appieno i vantaggi e le limitazioni del modello di business CRDMO. Guarderanno anche all'espansione futura in più progetti europei e forse in altri paesi asiatici.

In generale, Wuxi Biologics è un modo per scommettere sugli anticorpi monoclonali come classe terapeutica, ma con un investimento più focalizzato sul loro sviluppo e produzione anziché sulla commercializzazione di nuovi farmaci, che può dipendere fortemente dai risultati delle sperimentazioni cliniche.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) is a European pharmaceutical company.

UCB (Union Chimique Belge) è un'azienda farmaceutica europea.

Quasi la metà delle vendite di UCB proviene da CIMZIA, un anticorpo monoclonale che tratta diverse malattie autoimmuni. L'altro grande settore per l'azienda è la neurologia (in blu sotto), con farmaci per l'epilessia (Keppra, BRIVIACT e VIMPAT) che rappresentano di gran lunga la maggior parte delle vendite in questo segmento.

Fonte: UCB

L'azienda ha recentemente lanciato nuovi farmaci:

• Fintepla (fenfluramina) per la sindrome di Dravet / sindrome di Lennox-Gastaut, entrambe forme rare di epilessia.
• Evenity, un anticorpo monoclonale per l'osteoporosi.
• Binzelx, un anticorpo monoclonale per la psoriasi.
• Ristigo, un anticorpo monoclonale per la miastenia gravis, una malattia neuromuscolare.

Evenity è ora leader nel suo settore, con una quota di mercato superiore al 30% due anni dopo il lancio. Bimzlex ha una quota del 35% nel suo mercato.

Il portafoglio dell'azienda è anche ricco di altri anticorpi monoclonali, con 3 farmaci e 5 studi clinici su un totale di 11 farmaci in sviluppo. 5 di questi studi clinici sono in fase III, con risultati top line o sottomissione previsti per il 2024.

Fonte: UCB

UCB ha una competenza unica nei suoi nicchie di epilessia, oltre a una comprovata esperienza nello sviluppo di terapie monoclonali di successo, dalle malattie autoimmuni all'osteoporosi.

I lanci di successo dell'azienda le hanno permesso di riprendersi dopo alcuni anni in cui era vista come in declino con un portafoglio invecchiato. Tuttavia, il prezzo delle azioni è ancora quello del 2014, e se i nuovi prodotti continueranno a far crescere i ricavi, il titolo potrebbe essere sottovalutato.

Nello stesso modo, se i prodotti in fase III delle sperimentazioni cliniche saranno approvati e avranno successo commerciale, ciò potrebbe aiutare l'azienda a entrare in una nuova era di crescita sostenibile.

4. Abcam plc

Creating or finding useful new monoclonal antibodies can be challenging, with a lot of technical issues potentially hindering this process. This is where Abcam can help, with multiple dedicated platforms for developing new antibodies.

Creare o trovare nuovi anticorpi monoclonali utili può essere impegnativo, con molte questioni tecniche che possono ostacolare questo processo. È qui che Abcam può aiutare, con più piattaforme dedicate allo sviluppo di nuovi anticorpi.

The company is a large service provider to the life science industry, providing development of antibodies, but also CRISPR gene editing, recombinant protein platforms, and antibody labeling technologies.

L'azienda è un grande fornitore di servizi per l'industria delle scienze della vita, fornendo sviluppo di anticorpi, ma anche editing genico CRISPR, piattaforme di proteine ricombinanti e tecnologie di marcatura degli anticorpi.

The company has been expanding the reach of its portfolio of 29,000 antibodies used in research, with now more than 20% of global antibody research material mentioning Abcam products.  At least one Abcam product is cited in 50%+ of all life science research papers.

L'azienda ha ampliato la portata del suo portafoglio di 29.000 anticorpi usati nella ricerca, con oltre il 20% del materiale di ricerca globale sugli anticorpi che cita i prodotti Abcam. Almeno un prodotto Abcam è citato in più del 50% di tutti i lavori di ricerca nelle scienze della vita.

Fonte: Abcam

The company has 450+ antibodies validated for diagnostic use and 20+ products that are FDA-approved or in clinical trials through partners. A key advantage of Abcam products is using rabbits instead of mice for its mass production of monoclonal antibodies, producing higher affinity and more precise targeting  (see “advantages of RabMabs”).

L'azienda ha più di 450 anticorpi convalidati per uso diagnostico e oltre 20 prodotti approvati dalla FDA o in sperimentazioni cliniche tramite partner. Un vantaggio chiave dei prodotti Abcam è l'uso di conigli invece di topi per la produzione di massa di anticorpi monoclonali, producendo affinità più alta e miratura più precisa (vedi “advantages of RabMabs“).

In agosto 2023, Abcam was the subject of an acquisition offer from Danaher Corporation (DHR ) (DHR) for $24/share. So far, the deal seems to be going through and stands above the share price of Abcam at the time of writing of this article.  Danaher is an even bigger supplier to the life science industry, whose stock price has increased 20x since 2000.

Nell'agosto 2023, Abcam è stata oggetto di un'offerta di acquisizione da parte di Danaher Corporation (DHR) per 24 dollari per azione. Finora, l'accordo sembra procedere e si colloca al di sopra del prezzo delle azioni di Abcam al momento della stesura di questo articolo. Danaher è un fornitore ancora più grande per l'industria delle scienze della vita, il cui prezzo delle azioni è aumentato di 20 volte dal 2000.

DHR Grafico dei prezzi

Either alone or as part of Danaher, Abcam is likely to stay a central provider of monoclonal antibodies to the life science industry and several medical therapies either already approved or in clinical trials. In the case of an acquisition, shareholders in Abcam will be able to pocket the premium between the current price and acquisition price and then recycle that cash into Danaher’s shares if they wish.

Sia da sola sia come parte di Danaher, è probabile che Abcam rimanga un fornitore centrale di anticorpi monoclonali per l'industria delle scienze della vita e per diverse terapie mediche già approvate o in sperimentazione clinica. In caso di acquisizione, gli azionisti di Abcam potranno incassare il premio tra il prezzo corrente e quello di acquisizione e poi reinvestire quel denaro nelle azioni Danaher se lo desiderano.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Grafico dei prezzi

Ultragenyx is specialized in developing drugs and therapies for rare diseases. Since its IPO, it has had a stellar track record on getting its drugs approved, with more approvals for rare disease indications than industry leaders and biotech giants like Genzyme (bought by Sanofi in 2011 for $20B).

Ultragenyx è specializzata nello sviluppo di farmaci e terapie per malattie rare. Dalla sua IPO, ha avuto un record eccezionale nell'ottenere approvazioni per i suoi farmaci, con più approvazioni per indicazioni di malattie rare rispetto ai leader del settore e a giganti biotech come Genzyme (acquistata da Sanofi nel 2011 per 20 miliardi di dollari).

Fonte: Ultragenyx

Sebbene i 2 medicinali commercializzati (MEPSEVII & DOLJOVI) non siano anticorpi monoclonali, 3 anticorpi monoclonali nel suo portafoglio sono stati approvati, ciascuno per una diversa malattia rara, oltre a un'altra terapia monoclonale in fase III. Il portafoglio contiene anche 6 terapie geniche (3 in fase III) e 2 terapie mRNA, ciascuna per una diversa malattia rara.

Fonte: Ultragenyx

Pur non essendo redditizia a causa delle spese di R&D, l'azienda prevede di diventare positiva in termini di flusso di cassa entro il 2026, con ricavi che più che triplicheranno entro quel momento. Nonostante i risultati estremamente positivi per il suo sforzo di R&D, il prezzo delle azioni Ultragenyx è sceso dal loro picco nel 2021, riflettendo l'umore pessimista sui biotech startup.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Grafico dei prezzi

Macrogenics is a biotech company dedicated to the development of antibody therapies for cancer. It already has one approved product, Margenza, for breast cancer.

MacroGenics (MGNX ) è una biotech dedicata allo sviluppo di terapie a base di anticorpi per il cancro. Ha già un prodotto approvato, Margenza, per il cancro al seno.

The company has developed 3 different technology platforms and hopes to increase efficiency and reduce toxicity compared to existing monoclonal antibody cancer therapies.

L'azienda ha sviluppato 3 diverse piattaforme tecnologiche e spera di aumentare l'efficienza e ridurre la tossicità rispetto alle attuali terapie anticorpali monoclonali per il cancro.

Fonte: MacroGenics

The R&D pipeline is mostly made of products in phase 1 or 2 of clinical trials and 2 molecules in the pre-clinical stage.

Il portafoglio R&D è composto principalmente da prodotti in fase 1 o 2 di sperimentazioni cliniche e 2 molecole in fase preclinica.

MacroGenics has several partner programs with Gilead, Incyte, and Synaffix, for which it received $210M upfront, with up to $2.55B in potential milestones and tiered royalties if the product gets commercialized.

MacroGenics ha diversi programmi di partnership con Gilead, Incyte e Synaffix, per i quali ha ricevuto 210 milioni di dollari in anticipo, con potenziali traguardi fino a 2,55 miliardi di dollari e royalty a scaglioni se il prodotto verrà commercializzato.

The company has also contributed to creating TZIELD, a “vaccine” used to delay the onset of Stage 3 type 1 diabetes. The company has already been paid $210M by Sanofi, with $380M remaining potential payment for regulatory and commercial milestones, on top of potential royalties upside.

L'azienda ha anche contribuito a creare TZIELD, un “vaccino” usato per ritardare l'insorgenza del diabete di tipo 1 di stadio 3. L'azienda è già stata pagata 210 milioni di dollari da Sanofi, con ulteriori 380 milioni di dollari potenziali per traguardi regolatori e commerciali, oltre a potenziali royalty.

Fonte: MacroGenics

Like most early-stage biotech companies, MacroGenics must keep delivering on its R&D milestones to stay afloat. So this is a typical biotech high-risk, high-reward type of investment, where success is far from certain but would mean a large jump in the company valuation.

Come la maggior parte delle biotech in fase iniziale, MacroGenics deve continuare a raggiungere i suoi traguardi R&D per rimanere a galla. Quindi questo è un tipico investimento biotech ad alto rischio e alto rendimento, dove il successo è lontano dall'essere certo ma significherebbe un grande balzo nella valutazione dell'azienda.