Anticorpi Monoclonali: La Terapia di Precisione Originale

L’approccio tradizionale allo sviluppo dei farmaci

La ricerca di nuove molecole chimiche utilizzabili come farmaci è da tempo centrale nella ricerca farmaceutica. L’obiettivo è individuare sostanze che influenzino i processi biologici dell’organismo e delle cellule.

Questo approccio ha prodotto grandi successi medici e commerciali, come gli antibiotici. La medicina tradizionale e la natura hanno fornito fonti di molecole attive.

Progressivamente è stato necessario trovare molecole del tutto nuove attraverso numerosi tentativi. L’esempio di fino a 10.000 candidati per un nuovo farmaco illustra il possibile impegno di tempo e denaro, non un rapporto fisso per ogni trattamento.

L’autore descrive schematicamente questo approccio come una soluzione in cerca di un problema: partire da un composto chimico e studiarne effetti e sicurezza nell’organismo. La ricerca farmaceutica tradizionale comprende però anche lo sviluppo mirato.

Fonte: Perché il 90% dello sviluppo clinico dei farmaci fallisce e come migliorarlo?

Alcuni farmaci alleviano soprattutto i sintomi. Un analgesico può ridurre il segnale del dolore senza rimuoverne la causa. Questo non vale per tutti i farmaci convenzionali, come dimostrano gli antibiotici. Storicamente si potevano riconoscere e uccidere cellule tumorali prima di comprendere molte cause molecolari del cancro.

Quando i meccanismi della malattia erano poco conosciuti, i medici ricorrevano maggiormente a prove empiriche per trovare qualcosa di efficace.

Una molecola attiva può avere più effetti biochimici. Oltre all’effetto desiderato sui polmoni, per esempio, può influenzare cuore, fegato o cervello.

Questa è una ragione dei possibili effetti indesiderati dei medicinali: una sostanza attiva non produce sempre soltanto l’effetto voluto.

Terapie di Precisione: Il Nuovo Approccio

La medicina moderna utilizza sempre più terapie di precisione. Una comprensione biologica approfondita permette di identificare un meccanismo della malattia e sviluppare una terapia diretta contro di esso.

L’idea non è nuova, ma i progressi della genomica hanno favorito l’identificazione di bersagli terapeutici e la progettazione di proteine specifiche.

Secondo la stima di ARK Invest, il valore d’impresa complessivo delle aziende concentrate sulle terapie di precisione era circa 500 miliardi di dollari nel 2022. Non si trattava delle vendite annuali delle terapie. Queste erano già un’importante area di crescita del settore farmaceutico.

Gli anticorpi monoclonali sono un’importante categoria di terapie di precisione. Nel 2021 la FDA ha approvato la 100^ª terapia con un anticorpo monoclonale. L’articolo riferiva inoltre che nove dei venti prodotti terapeutici più venduti nel mondo erano anticorpi monoclonali, secondo la classifica dell’epoca.

Un Missile Biologico Guidato

Molti farmaci e molecole biologiche possono interagire con più bersagli biologici.

Gli anticorpi riconoscono parti specifiche degli antigeni, dette epitopi. Questa selettività aiuta a colpire i patogeni e può attivare altri meccanismi immunitari. Non esclude ogni reazione crociata o effetto indesiderato.

La risposta a un antigene può coinvolgere più cloni di linfociti B e produrre una miscela policlonale di anticorpi. Gli anticorpi monoclonali derivano da un clone di cellule B o sono prodotti con metodi ricombinanti equivalenti e riconoscono lo stesso epitopo.

Gli anticorpi monoclonali sono ampiamente utilizzati in oncologia, ma trovano impiego anche in molte altre malattie:

• Rigetto di trapianto d'organo.
• Disturbi infiammatori e autoimmuni, comprese le allergie.
• Infezioni, incluso COVID-19.
• Osteoporosi.
• Patologie oculari.
• Emicranie.
• Ipercolesterolemia.
• Disturbi del sistema nervoso.

Gli anticorpi monoclonali sono anche comunemente usati in test diagnostici e biologici.

Se sei interessato, puoi leggere di più su “Progressi Tecnologici negli Anticorpi Monoclonali” in questa pubblicazione scientifica.

Aziende di Anticorpi Monoclonali

Le terapie monoclonali occupano una parte crescente dei portafogli di grandi aziende come Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly e AstraZeneca. Poiché queste operano anche in altri ambiti, la lista si concentra sulle aziende per cui gli anticorpi rappresentano un’attività centrale.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Grafico dei prezzi

Un prodotto importante di Regeneron è Dupixent, anticorpo monoclonale per determinate malattie infiammatorie sviluppato e venduto insieme a Sanofi. L’azienda vende anche Libtayo, anticorpo monoclonale contro il cancro che aveva ottenuto l’approvazione per un’ulteriore indicazione. Regeneron ha acquisito da Sanofi i diritti globali esclusivi su Libtayo nel luglio 2022. Eylea è una terapia oculare basata su una proteina di fusione, non un anticorpo monoclonale.

L’articolo del 2023 descriveva un ampio portafoglio di sviluppo in nove aree terapeutiche: otto candidati in fase III, dodici in fase II e ventidue in fase I. Dei 42 programmi, 22 erano indicati come anticorpi monoclonali e 13 come bispecifici. Era una fotografia dei programmi di allora, non necessariamente di 42 studi clinici distinti.

Nel secondo trimestre del 2023 i ricavi totali di Regeneron sono aumentati dell’11% rispetto all’anno precedente. Le vendite nette globali di Libtayo sono cresciute del 49%.

Fonte: Regeneron

Le vendite nette globali di Dupixent, contabilizzate da Sanofi, sono aumentate del 33% nel secondo trimestre del 2023 rispetto all’anno prima, sostenute dall’ampliamento degli usi approvati.

Il successo degli anticorpi ha contribuito alla crescita di Regeneron da startup biotech a grande impresa farmaceutica. L’articolo del 2023 descriveva un percorso verso una capitalizzazione di 100 miliardi di dollari. Il settore restava centrale nella ricerca, ma i successi precedenti non garantiscono risultati futuri.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi è un grande produttore cinese per conto terzi e un pioniere del modello CRDMO, che aggiunge la ricerca allo sviluppo e alla produzione su contratto. Il modello amplia il ruolo delle CDMO senza renderle equivalenti ad aziende che commercializzano farmaci propri.

Per approfondire: ”Cinque titoli di produttori su contratto (CMO) — ottobre 2023”.

Nel gennaio 2023 WuXi ha firmato con GSK un accordo di licenza per un massimo di quattro anticorpi: 40 milioni di dollari iniziali e fino a 1,46 miliardi di dollari aggiuntivi per traguardi di ricerca, sviluppo, regolatori e commerciali, oltre a royalty sulle vendite a scaglioni. I pagamenti per traguardi erano condizionati, non royalty garantite.

Nella presentazione del primo semestre 2023, gli anticorpi monoclonali erano la maggiore categoria di progetti WuXi: 284 su 621. La seconda categoria era costituita dagli anticorpi bispecifici.

Fonte: Wuxi Biologics

Secondo la presentazione dell’epoca, il 54% dei ricavi proveniva dal Nord America. Il resto da Cina ed Europa, dove la crescita relativa era più rapida.

I progetti integrati di sviluppo e produzione sono passati da 103 nel 2016 a 588 nel 2022.

WuXi ha ottenuto per la prima volta un flusso di cassa libero positivo nel 2022: 85,4 milioni di yuan. Il risultato derivava da 5.541,7 milioni di yuan di cassa operativa meno 5.456,3 milioni di investimenti per espansione interna.

Fonte: Wuxi Biologics

WuXi si concentra sul crescente settore dei farmaci biologici, soprattutto anticorpi monoclonali. Gli investitori devono comprenderne vantaggi e limiti del modello CRDMO. Le prospettive descritte comprendevano più progetti europei e una possibile espansione in altri paesi asiatici.

WuXi Biologics offre esposizione allo sviluppo e alla produzione di anticorpi per conto dei clienti. La commercializzazione diretta di nuovi farmaci dipende molto dai risultati clinici, ma anche il modello WuXi presenta rischi legati a clienti, progetti e capacità produttiva.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) è un'azienda farmaceutica europea.

Nella ripartizione delle vendite dell’epoca, quasi metà del fatturato UCB proveniva da CIMZIA, anticorpo monoclonale per varie malattie autoimmuni. Un altro settore importante era la neurologia, in blu nel grafico, con gli antiepilettici Keppra, BRIVIACT e VIMPAT come componenti principali.

Fonte: UCB

L’articolo del 2023 presentava i seguenti farmaci lanciati di recente:

• Fintepla (fenfluramina) per la sindrome di Dravet / sindrome di Lennox-Gastaut, entrambe forme rare di epilessia.
• Evenity, un anticorpo monoclonale per l'osteoporosi.
• Bimzelx, anticorpo monoclonale per la psoriasi.
• Rystiggo, anticorpo monoclonale per la miastenia gravis generalizzata, una malattia neuromuscolare.

Nel luglio 2023 UCB riferiva che Evenity tendeva a superare il 30% di quota pazienti nel mercato dei farmaci osteoformativi, per paese a due anni dal lancio. Bimzelx rappresentava oltre un terzo delle nuove prescrizioni di prodotti IL-17 per la psoriasi. Le percentuali non riguardavano tutti i trattamenti per osteoporosi o psoriasi.

L’articolo descriveva tre ulteriori candidati anticorpi in cinque applicazioni di sviluppo, su undici programmi. La relazione semestrale UCB del 2023 indicava cinque programmi di fase III, quattro di fase II e due di fase Ib. Risultati principali o domande attesi nel 2024 erano previsioni dell’epoca, non approvazioni.

Fonte: UCB

UCB ha competenze nell’epilessia ed esperienza nello sviluppo di terapie monoclonali per malattie autoimmuni e osteoporosi.

L’articolo del 2023 vedeva i nuovi lanci come possibile ripresa dopo le difficoltà di un portafoglio invecchiato. Confrontava il prezzo del titolo di allora con il livello del 2014 e suggeriva che ulteriori ricavi potessero indicare sottovalutazione. Era una valutazione d’investimento storica.

Nello stesso modo, se i prodotti in fase III delle sperimentazioni cliniche saranno approvati e avranno successo commerciale, ciò potrebbe aiutare l'azienda a entrare in una nuova era di crescita sostenibile.

4. Abcam plc

Creare o trovare nuovi anticorpi monoclonali utili può essere impegnativo, con molte questioni tecniche che possono ostacolare questo processo. È qui che Abcam può aiutare, con più piattaforme dedicate allo sviluppo di nuovi anticorpi.

L’azienda fornisce servizi alle scienze della vita: sviluppo di anticorpi, editing genico CRISPR, piattaforme di proteine ricombinanti e tecnologie di marcatura degli anticorpi.

Nella presentazione del 2023 Abcam riportava 29.000 anticorpi per ricerca. Secondo l’azienda i suoi prodotti erano menzionati in oltre il 20% delle pubblicazioni di ricerca sugli anticorpi e almeno un prodotto in oltre metà delle pubblicazioni di scienze della vita. Erano metriche aziendali sulle pubblicazioni, non quote di vendita.

Fonte: Abcam

Abcam riportava oltre 450 anticorpi validati per diagnostica e più di venti prodotti in applicazioni approvate dalla FDA o studi clinici tramite partner. Gli anticorpi da coniglio anziché da topo possono offrire vantaggi di affinità e selettività a seconda dell’anticorpo e dell’impiego (si vedano i ”vantaggi dei RabMAbs”).

Nell’agosto 2023 fu annunciato l’accordo per l’acquisizione di Abcam da parte di Danaher Corporation (DHR ) (DHR) a 24 dollari per azione. Quando fu scritto l’articolo, l’operazione era ancora pendente e il prezzo offerto superava quello di mercato. L’articolo descriveva anche un aumento storico di circa venti volte del prezzo Danaher dal 2000; non era una misura di rendimento attuale.

DHR Grafico dei prezzi

L’articolo riteneva che Abcam sarebbe rimasta un importante fornitore di anticorpi per ricerca e sviluppo diagnostico o terapeutico. Completata l’acquisizione allora pendente, gli azionisti avrebbero ricevuto il prezzo concordato e avrebbero potuto reinvestirlo. Lo scarto fra offerta e quotazione non costituiva profitto garantito mentre l’operazione era incompleta.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Grafico dei prezzi

Ultragenyx sviluppa farmaci e terapie per malattie rare. L’articolo del 2023 ne elogiava la storia delle approvazioni confrontandola con grandi operatori come Genzyme, acquistata da Sanofi nel 2011 per circa 20 miliardi di dollari. Il confronto storico non garantisce nuove approvazioni.

Fonte: Ultragenyx

Mepsevii è una terapia enzimatica sostitutiva e Dojolvi un farmaco a piccola molecola, non anticorpi monoclonali. Nel 2023 Ultragenyx aveva due anticorpi approvati: Crysvita per due malattie rare ed Evkeeza per l’ipercolesterolemia familiare omozigote. Erano tre indicazioni, non tre anticorpi diversi. Setrusumab era studiato in fase II/III. L’articolo descriveva inoltre sei programmi di terapia genica, tre in fase III, e due programmi mRNA come portafoglio dell’epoca.

Fonte: Ultragenyx

L’articolo del 2023 attribuiva a Ultragenyx l’obiettivo di un flusso di cassa positivo entro il 2026 e ricavi più che triplicati. Era un’aspettativa riportata allora, non un risultato conseguito. I costi di ricerca mantenevano l’azienda in perdita e il titolo era sceso dal massimo del 2021 in un mercato biotech debole.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Grafico dei prezzi

MacroGenics (MGNX ) è una biotech dedicata allo sviluppo di terapie a base di anticorpi per il cancro. Ha già un prodotto approvato, Margenza, per il cancro al seno.

L’azienda ha sviluppato tre piattaforme tecnologiche e spera di migliorare l’efficacia e ridurre la tossicità rispetto alle attuali terapie oncologiche con anticorpi monoclonali.

Fonte: MacroGenics

Nella fotografia del 2023, la maggior parte dei programmi di ricerca era in fase clinica I o II e due molecole erano in fase preclinica.

Gli accordi originari di MacroGenics con Gilead nel 2022 e Incyte nel 2017 prevedevano rispettivamente 60 e 150 milioni di dollari iniziali, in totale 210 milioni. I massimali iniziali dei pagamenti aggiuntivi erano 1,7 miliardi e 750 milioni di dollari, complessivamente 2,45 miliardi, oltre a royalty separate a scaglioni sulle vendite. Sono limiti contrattuali storici e condizionati, non ricavi già incassati o importi residui attuali. Synaffix è un caso diverso: MacroGenics prende in licenza la sua tecnologia e paga Synaffix, anziché ricevere questi ricavi dalla collaborazione.

MacroGenics contribuì anche a TZIELD (teplizumab), anticorpo monoclonale approvato nel 2022 per ritardare l’esordio del diabete di tipo 1 in stadio 3 in persone idonee con stadio 2. Nel marzo 2023 MacroGenics vendette parte dei suoi diritti di royalty a DRI per 100 milioni di dollari. Sanofi acquistò poi quei diritti da DRI per 210 milioni; quella somma non fu pagata a MacroGenics. Nel luglio 2023 fu raggiunto un ulteriore traguardo da 50 milioni per MacroGenics. Restavano possibili altri pagamenti condizionati e una quota limitata di royalty; l’articolo citava allora fino a 380 milioni di possibili pagamenti futuri.

Fonte: MacroGenics

MacroGenics doveva continuare a progredire nella ricerca per sostenere il finanziamento. L’articolo descriveva un investimento ad alto rischio e possibile alto rendimento: il successo era incerto, ma poteva aumentare notevolmente la valutazione aziendale.