L’eparina potrebbe diventare superflua grazie alla strategia delle zanzare?

Farmaci che regolano la coagulazione del sangue

Regolare la coagulazione è fondamentale in medicina. Abbiamo già descritto come le piastrine sintetiche potrebbero favorire la coagulazione in caso di trauma, come spiegato nell’articolo “I biomateriali sintetici potrebbero diventare cruciali nelle emergenze traumatiche”.

In altre situazioni mediche può essere altrettanto importante prevenire la coagulazione per esempio nella cura dell’infarto e dell’angina instabile, durante angioplastica, dialisi, interventi chirurgici e altre procedure.

A questo scopo si usa spesso l’eparina, un farmaco con una storia di quasi un secolo, ricavato da tessuti animali, fra cui quelli di suini e bovini.

Ricercatori della Duke University e del Children’s Hospital of Philadelphia stanno studiando un possibile anticoagulante alternativo. I risultati rappresentano un passo nella ricerca, non la dimostrazione che l’eparina possa già essere sostituita nella pratica clinica.

Dalle zanzare alla medicina

Nella pubblicazione scientifica “Irudine aptameriche come inibitori selettivi e reversibili dell’esosito e del sito attivo (EXACT)”, apparsa su Nature Communications, i ricercatori descrivono molecole sintetiche ispirate agli anticoagulanti degli organismi ematofagi.

Organismi che si nutrono di sangue, come zanzare e sanguisughe, utilizzano sostanze anticoagulanti. Una strategia frequente combina due modalità di legame alle proteine della coagulazione:

1. Una parte dell’inibitore si lega a un esosito, una regione distinta dal sito attivo della proteina.
2. Un’altra parte si lega al sito attivo e blocca l’azione della proteina, consentendo all’organismo di alimentarsi.

Questa strategia biologica si è evoluta più volte in modo indipendente e offre quindi un interessante punto di partenza per sviluppare farmaci.

I ricercatori hanno sviluppato inibitori sintetici della trombina e del fattore Xa. Hanno collegato una piccola molecola che inibisce il sito attivo a un “aptamero”: un breve filamento di acido nucleico che si lega a un esosito della proteina bersaglio.

Fonte: Biorender

I ricercatori hanno potuto modificare l’efficacia variando la lunghezza del collegamento, detto linker, fra le componenti dell’inibitore. Il linker non è semplicemente una parte della proteina bersaglio.

Fonte: Nature

Un’azione reversibile

Il gruppo ha sviluppato anche un antidoto capace di interrompere l’azione dell’inibitore. Questa possibilità è importante per eventuali applicazioni mediche: consentirebbe ai medici di arrestare l’anticoagulazione quando necessario e limitare il rischio di sanguinamenti indesiderati.

Un anticoagulante controllabile potrebbe rendere alcune procedure più sicure. I possibili effetti sull’infiammazione e sul recupero dopo un infarto o un intervento importante richiedono ulteriori verifiche.

Il metodo apre la strada ad anticoagulanti sintetici indipendenti dagli allevamenti. Ciò potrebbe rendere più stabile la catena di approvvigionamento. La disponibilità di eparina dipende molto dai tessuti suini provenienti dalla Cina ed è vulnerabile alle interruzioni nella produzione e negli allevamenti.

Una produzione non animale potrebbe evitare alcuni rischi di contaminazione. L’impatto complessivo sulle emissioni e sulla sicurezza andrebbe valutato per uno specifico processo produttivo.

Ulteriori Ricerche

L’approccio che imita sinteticamente la strategia anticoagulante degli organismi ematofagi potrebbe essere esteso ad altri processi biochimici.

Un inibitore EXACT combina un aptamero che si lega a un esosito con una piccola molecola che inibisce il sito attivo dell’enzima.

Il gruppo ritiene che questa strategia possa essere applicata a diversi enzimi. Non significa che siano già stati dimostrati inibitori efficaci, selettivi e reversibili per qualsiasi enzima.

I risultati suggeriscono la possibilità di sviluppare una classe più ampia di inibitori enzimatici potenti e specifici, la cui azione possa essere interrotta rapidamente.

La specificità del legame tramite aptameri e la reversibilità potrebbero aiutare a migliorare farmaci esistenti o candidati che in passato hanno dato risultati insufficienti negli studi clinici.

Il metodo potrebbe offrire nuove opportunità per piccole molecole abbandonate perché poco efficaci o poco selettive da sole. Il loro eventuale recupero richiederebbe ulteriori ricerche.

Aziende attive negli aptameri

Gli aptameri hanno finora trovato soprattutto applicazioni specialistiche, fra cui la diagnostica di laboratorio. Il nuovo studio suggerisce che possano avere anche un potenziale terapeutico, aprendo possibili nuovi mercati.

1. Aptamer Group (APTA.L)

La britannica Aptamer Group sviluppa e produce aptameri. Secondo i dati citati nell’articolo, aveva rapporti con 15 delle 20 maggiori aziende farmaceutiche, 42 partner e 37 dipendenti. Questi dati si riferiscono al contesto dell’articolo originale.

La piattaforma Optimer consente di sviluppare aptameri per diverse esigenze, dalle terapie alle misurazioni di laboratorio e alla produzione di prodotti biologici.

Fonte: Aptamer Group

L’articolo presenta Optimer+ come un’ulteriore evoluzione, con possibilità più complesse nella costruzione di aptameri e nelle interazioni fra peptidi e aptameri.

Fonte: Aptamer Group

L’azienda ha ampliato l’offerta includendo:

• Sviluppo di saggi IHC
• Saggi di attività enzimatica
• Saggi di vitalità cellulare
• Analisi della reattività crociata
• Valutazione di coppie di aptameri
• Saggi di efficacia della terapia genica

L’articolo riferisce una forte crescita delle vendite all’inizio del 2024, fino a tre volte il livello dell’anno precedente.

Secondo i dati riportati, l’azienda era ancora lontana dalla redditività. Gli investitori dovrebbero quindi analizzarne attentamente la situazione finanziaria e i rischi.

2. Twist Biosciences

L’azienda è specializzata nella sintesi del DNA, sfruttando i metodi di miniaturizzazione dell’industria dei semiconduttori, con possibili risparmi di tempo e denaro per i ricercatori.

Sta inoltre sviluppando sistemi di archiviazione di dati basata su DNA per conservare informazioni senza dipendere da dispositivi elettronici di archiviazione costantemente attivi.

Secondo la descrizione aziendale, la miniaturizzazione riduce i volumi di reazione di un fattore di 1.000.000 e aumenta la capacità produttiva di un fattore di 1.000, consentendo su scala completa la sintesi di 9.600 geni su un singolo chip di silicio.

Fonte: Twist Biosciences

Nel gennaio 2023 l’azienda ha iniziato a spedire prodotti dal secondo impianto produttivo. Il nuovo stabilimento avrebbe dovuto raddoppiare la capacità produttiva di Twist.

Con le sue capacità di sintesi di DNA e RNA, Twist potrebbe diventare un importante produttore di aptameri se il mercato di questi anticoagulanti crescesse.

In qualità di produttore indipendente di sequenze di acidi nucleici, Twist potrebbe essere un possibile partner produttivo per aziende farmaceutiche interessate a sviluppare questa scoperta. Si tratta di un’ipotesi commerciale, non di una collaborazione annunciata.