Studio rivoluzionario rivela nuove intuizioni sui fattori di guarigione avanzata

Uno studio nuovo ha scoperto un modo per accelerare significativamente la guarigione delle ferite, che contribuisce fino a $250 bln ai costi sanitari globali. 

La guarigione delle ferite è un grande problema clinico, con ferite che colpiscono over 8 million people negli Stati Uniti nel solo 2014. L’invecchiamento e l’obesità crescente della popolazione ha portato il mercato dei prodotti per la chiusura delle ferite a crescere fino a $21.4 bln nel 2022. Si prevede che aumenterà ulteriormente di oltre il 4% entro la fine di questo decennio.

C’è una ragione per questi numeri allarmanti. La pelle è la parte più esterna del nostro corpo ed è composta da tre strati: l’epidermide, il derma e l’ipoderma. Funziona come la barriera iniziale del corpo contro sostanze chimiche, patogeni, lesioni meccaniche e luce UV. 

Dato che è l’organo più accessibile del nostro corpo, è piuttosto facile ferirla, provocando una ferita. Tali lesioni sono comuni e possono variare da lievi a gravi. Di solito sono classificate come acute o croniche.

Quando si verifica una ferita, il nostro corpo inizia a ripararsi attraverso una complessa interazione di eventi cellulari, chimici e fisici. Questo avviene tramite due meccanismi: rigenerazione tissutale, che comporta la sostituzione del tessuto danneggiato replicando cellule identiche, e riparazione tissutale, che ripara i tessuti distrutti, ma questi perdono la loro struttura originale e la funzione specializzata.

Il sofisticato processo di guarigione normale di una ferita acuta coinvolge principalmente quattro fasi: emostasi, infiammazione, proliferazione e rimodellamento. Le ferite che non attraversano questi passaggi normali tendono a rimanere in uno stato infiammatorio disregolato.

Nella prima fase, una lesione danneggia i vasi sanguigni e il corpo attiva le piastrine e rilascia fattori di crescita per fermare il flusso sanguigno. Nella seconda fase, un tipo speciale di globuli bianchi chiamati neutrofili inizia a degradare il tessuto morto e a rimuoverlo. Nella parte finale di questa fase, un altro tipo di globuli bianchi, i monociti, appare e matura in grandi cellule chiamate macrofagi, che consumano il tessuto danneggiato e rilasciano citochine, chemochine e fattori di crescita.

Nella terza fase, i macrofagi producono diverse sostanze, inducendo il corpo a produrre nuovo tessuto, che riempie il letto della ferita e la chiude. Nella quarta fase, l’ultima fase, il corpo produce e degrada il collagene per il rimodellamento del nuovo tessuto.

Diversi fattori compromettono questo processo di guarigione delle ferite, inclusi farmaci, infezioni e comorbidità, nonché abitudini di vita, stato nutrizionale e l’integrità preesistente della pelle. 

Questi fattori includono il fumo, che influisce sul flusso sanguigno; l’alcol, che diminuisce la funzione immunitaria; le radiazioni, che rallentano la guarigione delle ferite; la necrosi, che causa la morte del tessuto; il diabete, che porta a complicazioni come neuropatia periferica e ischemia; l’obesità, associata a una scarsa ossigenazione tissutale e a un aumento del rischio di ischemia; gli steroidi, che riducono la produzione di collagene e la proliferazione dei fibroblasti; e i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), che arrestano l’angiogenesi.

Sfruttare il Sistema Immunitario 

Le lesioni cutanee interrompono la vita quotidiana di milioni di persone, causando non solo infezioni e degenze ospedaliere prolungate, ma anche la morte in molti casi. Una quantità significativa di risorse viene spesa per trovare strategie efficaci di gestione delle ferite.

Per quanto riguarda la cura delle ferite, c’è un’enfasi sulla ricerca di nuovi approcci terapeutici e avanzamenti tecnici per la gestione delle ferite acute e croniche. Tuttavia, ciò implica comprendere la scienza della guarigione delle ferite e come i tessuti si riparano e si rigenerano dopo un danno.

Mentre sono stati compiuti molti progressi nella comprensione del complesso processo di guarigione delle ferite, ci sono ancora passaggi da scoprire. È esattamente ciò che ha realizzato il nuovo studio. Un team di ricercatori ha compiuto una grande scoperta trovando una parte cruciale del processo di guarigione delle ferite che è compromessa in condizioni come l’invecchiamento avanzato e il diabete.

I trattamenti di medicina rigenerativa di successo devono effettivamente utilizzare i fattori che svolgono un ruolo chiave nella guarigione dei tessuti. Per quanto riguarda la guarigione dei tessuti, il nostro sistema immunitario svolge un ruolo fondamentale.

Pertanto, modulare il sistema immunitario per favorire la guarigione delle ferite si è dimostrato molto efficace. Per una corretta guarigione, i componenti immunitari lavorano insieme per creare una serie complessa di eventi. Di conseguenza, le strategie rigenerative che controllano i componenti immunitari si sono dimostrate efficaci nella guarigione delle ferite, soprattutto nei casi in cui la disfunzione immunitaria, a causa di malattie come il diabete o l’invecchiamento, ha compromesso la guarigione tissutale dopo un danno.

Queste condizioni tendono ad avere un effetto negativo sulla guarigione dei tessuti, portando tipicamente a un’infiammazione persistente nel sito lesionato. I pazienti diabetici hanno effettivamente un rischio del 25% nel corso della vita di sviluppare un’ulcera al piede (DFU), il 14% delle quali progredisce verso l’amputazione.

“Le probabilità di avere questa comune ferita legata al diabete stanno aumentando con l’aumento della longevità e della complessità medica delle persone con diabete.”

– Dr. Yen-Zhen Lu dell’ARMI, co-autore principale del recente studio

Un altro fattore che svolge un ruolo chiave nella riparazione e rigenerazione dei tessuti è il sistema nervoso. Gli studi hanno dimostrato che i nervi periferici sono essenziali in alcune specie animali capaci di rigenerare i tessuti. Alcuni studi hanno utilizzato la deplezione nervosa nei topi, dimostrando che i neuroni nocicettivi promuovono la riparazione della pelle e le fibre C non peptidiche favoriscono la rigenerazione del tessuto adiposo (tessuto connettivo che si estende in tutto il corpo) dopo danni indotti da UV.

Ora, i neuroni sensoriali nocicettivi o nocicettori sono nervi sensoriali primari specializzati che percepiscono il dolore rilevando e rispondendo a stimoli tossici che vanno dalla temperatura, all’infiammazione, alle sostanze chimiche fino a una pressione intensa.

Questi neuroni sensoriali con terminazioni nervose nei tessuti svolgono un ruolo importante come immunoregolatori, esercitando sia effetti protettivi che dannosi. Per esempio, i nocicettori possono sia ridurre che aumentare l’infiammazione.

Data la capacità dei nocicettori di modificare il sistema immunitario e il ruolo critico di quest’ultimo nella riparazione e rigenerazione dei tessuti, lo studio ha esaminato l’importanza dei neuroni sensoriali peptidergici nella guarigione dei tessuti dopo una lesione acuta. I ricercatori hanno inoltre investigato l’uso delle interazioni neuro-immunitarie per migliorare la guarigione dei tessuti.

Il team ha utilizzato specificamente muscolo e pelle come modelli tissutali con nocicettori, in cui il sistema immunitario aiuta nella riparazione e rigenerazione.

Utilizzare i Neuroni Sensoriali per la Guarigione dei Tessuti

Sebbene non vi sia una chiara comprensione di come le interazioni neuro-immunitarie influenzino il ripristino dei tessuti dopo una ferita improvvisa, lo studio più recente pubblicato su Nature ha mostrato che la rimozione o distruzione del nocicettore NaV1.8 svolge un ruolo chiave qui.

Nav1.8, o canale del sodio voltaggio-dipendente, è presente nel ganglio della radice dorsale (DRG), un raggruppamento di neuroni nella radice dorsale di un nervo spinale in piccoli neuroni sensoriali chiamati fibre C. Queste fibre C possono essere attivate da stimoli meccanici e, come tali, possono trasmettere messaggi di dolore. Pertanto, la posizione di Nav1.8 può renderlo un bersaglio terapeutico cruciale per lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento del dolore cronico.

Lo studio ha scoperto che, durante il processo di guarigione, le terminazioni dei nocicettori crescono nei tessuti lesionati e comunicano con le cellule immunitarie tramite il neuropeptide CGRP.

“Sorprendentemente, questo neuropeptide agisce sulle cellule immunitarie per controllarle, facilitando la guarigione dei tessuti dopo una lesione.”

– Ricercatore principale Mikaël Martino

CGRP, o peptide correlato al gene della calcitonina, è rilasciato dai nervi sensoriali e possiede meccanismi protettivi importanti per la guarigione delle ferite. Agisce attraverso la proteina modificatrice dell’attività del recettore 1 (RAMP1) su neutrofili, monociti e macrofagi per ostacolare la gestione, accelerare la morte, amplificare l’efferocitosi e polarizzare i macrofagi verso un fenotipo pro-riparazione.

Gli effetti del CGRP sui neutrofili (globuli bianchi che aiutano a combattere le infezioni) e sui macrofagi (globuli bianchi che uccidono i microrganismi, rimuovono le cellule morte e incoraggiano le azioni di altre cellule del sistema immunitario) sono mediati dal rilascio di trombospondina-1.

È notevole che i neuroni sensoriali siano importanti per la distribuzione del CGRP. Ciò è stato dimostrato rimuovendo selettivamente i neuroni sensoriali nei topi, il che ha ridotto il CGRP e diminuito notevolmente la guarigione delle ferite cutanee e la rigenerazione muscolare dopo un infortunio.

Tuttavia, essendo un peptide piccolo, il CGRP incontra difficoltà nel raggiungere effetti sostenuti quando viene somministrato localmente nel tessuto. Inoltre, una concentrazione elevata di CGRP nell’organismo non è raccomandata, data la possibilità di effetti indesiderati.

Pertanto, il team ha progettato il CGPR e lo ha poi fuso con una sequenza di legame all’ECM per migliorare la ritenzione e la protezione senza danneggiare la sua attività. Le varianti di CGRP sono state infine somministrate topicamente sulla pelle e tramite un idrogel di fibrina per il muscolo.

Con una somministrazione di 1 μg, entrambe le varianti di CGRP hanno migliorato l’estensione della guarigione della ferita e il ripristino muscolare. Una dose più bassa, 250 ng del CGRP ingegnerizzato, ha fornito risultati ancora migliori, mentre una dose alta, 10 μg, ha contribuito alla sensibilizzazione nocicettiva periferica.

In conclusione, lo studio ha scoperto che nei topi privi di nocicettori e in quelli con neuropatie periferiche simili a quelle osservate nei pazienti diabetici, l’iniezione di eCGRP (la variante ingegnerizzata) ha accelerato la chiusura della ferita e promosso la rigenerazione muscolare. Lo studio menziona anche che l’applicazione di CGRP è probabilmente in grado di favorire la riparazione corneale.

Ciò dimostra che sfruttando le interazioni neuro-immunitarie, possiamo gestire i tessuti che non guariscono a causa di interazioni neuro-immunitarie disregolate che danneggiano la guarigione tissutale.

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Aprire Nuove Strade per Terapie Efficaci 

Come abbiamo visto, questo ultimo studio ha compiuto una scoperta profonda, “l’intricata interazione tra nocicettori, cellule immunitarie e processi di guarigione tissutale”, che ha implicazioni significative per avanzare la nostra comprensione del processo di guarigione dei tessuti dopo un infortunio acuto.

Questa scoperta, secondo il Prof. Associato Martino, ha il potenziale di cambiare completamente il volto della medicina rigenerativa, facendo luce sul “ruolo cruciale dei neuroni sensoriali nell’orchestrare la riparazione e la rigenerazione dei tessuti, offrendo implicazioni promettenti per migliorare gli esiti dei pazienti”.

Inoltre, questi risultati possono essere davvero utili per trattare tessuti con scarsa guarigione e ferite croniche. Secondo Martino, capo gruppo presso l’Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) della Monash University e EMBL Australia:

“Sfruttando le interazioni neuro-immunitarie, il team mira a sviluppare terapie innovative che affrontino una delle cause alla radice della guarigione tissutale compromessa, offrendo speranza a milioni di persone.”

Ha aggiunto che utilizzare il potenziale del “neuro-immuno-regenerativo” può portare alla creazione di terapie efficaci come trattamenti autonomi o in combinazione con approcci esistenti.

Scoprire i meccanismi di base negli aspetti complessi del processo di guarigione è fondamentale per la ricerca sulle ferite e per trovare soluzioni migliori ed più efficaci per trattare le ferite.

Numerosi studi clinici sono attualmente in corso, focalizzati su nuovi farmaci e terapie avanzate. In particolare, centinaia di medicazioni innovative per le ferite con nuovi e diversi meccanismi d’azione sono in sviluppo preclinico e clinico per il trattamento di ferite acute e croniche.

Nelle ferite acute, si stanno facendo progressi nelle medicazioni che sopprimono l’emorragia, assorbono i fluidi che fuoriescono e chiudono le ferite per promuovere la guarigione. Per esempio, materiali come alginato, poli(N-isopropilacrilammide) e idrogel sono esplorati per creare una medicazione fortemente adesiva che accelera la contrazione della ferita.

Nelle ferite croniche che non progrediscono attraverso le fasi di guarigione usuali, nuove medicazioni mirano alla fase infiammatoria, dove tendono a persistere troppo a lungo. Inoltre, queste medicazioni ripristinano il tessuto cutaneo e forniscono protezione contro le infezioni. Nelle ferite diabetiche, gli studi mirano a dare slancio al processo di guarigione inducendo un’infiammazione acuta mediante il rilascio del neuropeptide sostanza P e la somministrazione di un stabilizzatore delle cellule mastocitarie. Nei topi diabetici, la rimozione di fattori proinfiammatori che danneggiano i tessuti ha dimostrato di migliorare la rigenerazione e la guarigione dei tessuti.

Un’altra area di interesse è rappresentata dai sostituti cutanei per ferite gravi da ustioni, dove la stampa 3D bioprinting sta ricevendo una notevole attenzione. Inoltre, sono in corso sperimentazioni cliniche su anti-cicatrici avanzati e guarigione, inclusi quelli relativi a cellule staminali, esomi e peptidi.

Nonostante tutti i progressi compiuti, trattare ferite acute e croniche presenta molte sfide. Per affrontarle, è necessario comprendere più a fondo i processi che guidano lesioni e guarigione in diversi casi.

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Conclusione

Mentre gli esseri umani hanno in gran parte fallito nel guarire le proprie ferite senza cicatrici, molti animali possono rigenerare le ferite senza cicatrici. I cetacei, mammiferi a pelle stretta, hanno mostrato una capacità straordinaria di guarire profonde lesioni dei tessuti molli, sebbene manchino ancora informazioni essenziali sulla loro guarigione delle ferite. Tuttavia, le salamandre hanno capacità rigenerative impressionanti. Non solo possono guarire sia lesioni interne che esterne senza cicatrici, ma le salamandre possono anche rigenerare gli arti persi.

 Notevolmente, gli animali che possono rigenerarsi senza alcuna cicatrice tendono ad avere ossa che sono “very small” e “almost gelatinous” tissues.

Non è che gli esseri umani manchino di queste capacità; l’incredibile capacità dei feti umani di guarire le ferite cutanee senza cicatrici nell’utero è stata studiata dagli scienziati, una capacità che tendiamo a perdere dopo la nascita. Ma ora, come discusso sopra, la scoperta della molecola ha accelerato significativamente il processo di guarigione, fino a 2.5 volte più veloce e 1.6 volte più rigenerazione muscolare nei modelli animali.

Nel complesso, innovazioni, scoperte e avanzamenti tecnologici garantiscono che i pazienti ricevano il trattamento più efficace, indicando un futuro promettente per la cura delle ferite e la guarigione avanzata per gli esseri umani.

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