Mengatur BAG3: penelitian tentang latihan kekuatan, kesehatan otot dan jantung, serta penerbangan antariksa

Menjaga kesehatan jantung sering terasa seperti tugas yang rumit. Upaya ini mencakup pengelolaan tekanan darah, kolesterol, kadar gula darah, dan faktor risiko lain. Pola makan serta berat badan juga perlu diperhatikan sesuai kebutuhan masing-masing orang. 

Berbagai faktor tersebut saling berkaitan, sehingga hasilnya tidak ditentukan oleh satu perubahan saja. Di tingkat sel, para peneliti juga mempelajari mekanisme yang menjaga jaringan tetap berfungsi.

Salah satunya adalah penguraian komponen sel yang rusak secara terkendali. Penelitian Universitas Bonn tentang protein BAG3 memberikan petunjuk mengenai mekanisme yang berkaitan dengan gagal jantung dan gangguan saraf. 

Latihan kekuatan dan pembersihan komponen sel yang rusak

Penelitian yang dipublikasikan di Current Biology menjelaskan bagaimana BAG3 diaktifkan di otot. Temuannya dapat membantu pengembangan terapi dan penelitian tentang hilangnya massa otot, termasuk pada penerbangan antariksa. 

Mengapa protein BAG3 penting?

Peran dalam kesehatan jantung

BAG3 membantu mengenali dan menyingkirkan komponen yang rusak di otot, saraf, serta jaringan lain yang menghadapi tekanan mekanis. 

Protein ini bekerja sebagai bagian dari sistem pengendalian mutu protein di dalam sel. BAG3 membantu mengarahkan komponen yang rusak ke struktur bermembran yang disebut autofagosom. Struktur ini kemudian mengantarkan muatannya ke sistem penguraian dan daur ulang sel.

Tim Bonn menunjukkan bahwa latihan kekuatan mengaktifkan BAG3 di otot. Pada otot yang beristirahat, BAG3 membawa gugus fosfat; aktivasi melibatkan pelepasan gugus tersebut. Mekanisme ini membantu pembersihan komponen yang rusak dan pemeliharaan jaringan otot.

Sumber: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

Pemimpin penelitian, Profesor Jörg Höhfeld dari Universitas Bonn, menjelaskan dampak gangguan pada sistem BAG3:

“Gangguan pada sistem BAG3 memang menyebabkan kelemahan otot yang berkembang pesat pada anak-anak serta gagal jantung, salah satu penyebab kematian paling umum di negara-negara industri Barat.”

Peran dalam kesehatan sistem saraf

Penelitian BAG3 juga relevan untuk memahami gangguan saraf. Selain itu, peneliti mengkaji hubungan sistem ini dengan penyakit Charcot-Marie-Tooth, sekelompok gangguan saraf tepi yang dapat timbul akibat mutasi pada berbagai gen. Studi ini membantu menjelaskan bagaimana gangguan pengaturan pembersihan protein dapat berkaitan dengan kerusakan saraf. Penderita dapat mengalami kelemahan dan gangguan gerak pada tangan atau kaki. Tim meneliti bagaimana perubahan pada komponen sistem BAG3 memengaruhi proses pembuangan protein yang rusak.

Peran BAG3 dalam respons terhadap beban mekanis juga menarik perhatian peneliti antariksa. 

Relevansi untuk penerbangan antariksa

Profesor Höhfeld mengajukan pertanyaan berikut:

“BAG3 diaktifkan oleh gaya mekanis. Tetapi apa yang terjadi jika rangsangan mekanis tidak ada? Misalnya pada astronaut di lingkungan tanpa bobot, atau pasien perawatan intensif yang terbaring dan menggunakan ventilator?”

Kurangnya pembebanan otot dapat menyebabkan atrofi, yaitu berkurangnya massa dan kekuatan otot. Perubahan aktivasi BAG3 merupakan salah satu mekanisme yang sedang diteliti dalam kondisi tersebut. 

Obat yang mengaktifkan BAG3 menjadi salah satu arah penelitian untuk mengatasi hilangnya massa otot; penerapannya masih perlu dikembangkan dan diuji. 

Penelitian Höhfeld mendapat dukungan Badan Antariksa Jerman. Tim juga merencanakan eksperimen di Stasiun Luar Angkasa Internasional.

Implikasi untuk olahraga dan fisioterapi

Penelitian ini menghubungkan biologi sel dengan kesehatan jantung, saraf, dan pemeliharaan otot. Temuannya juga relevan untuk latihan fisik dan rehabilitasi.

Ahli fisiologi olahraga dari Universitas Olahraga Jerman di Köln dan Universitas Hildesheim ikut terlibat. Profesor Sebastian Gehlert menjelaskan:

“Kami kini mengetahui intensitas latihan kekuatan yang diperlukan untuk mengaktifkan sistem BAG3, sehingga kami dapat mengoptimalkan program latihan bagi atlet elite dan membantu pasien fisioterapi membangun otot dengan lebih baik.”

Pemahaman mekanisme BAG3 menambah dasar ilmiah untuk meneliti gangguan otot dan jantung serta mengembangkan intervensi yang sesuai.

Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, penyakit kardiovaskular merupakan penyebab utama kematian global. Perbaikan pencegahan dan penanganannya dapat mendukung harapan hidup manusia. Penelitian BAG3 juga berkaitan dengan gangguan neurologis.

Analisis beban penyakit untuk 2021 memperkirakan lebih dari 3,4 miliar orang hidup dengan kondisi neurologis, yang secara keseluruhan menjadi penyebab utama gangguan kesehatan dan disabilitas. Penelitian BAG3 membahas sebagian mekanisme biologis dalam bidang yang luas ini. 

Dalam penerbangan antariksa dan olahraga, tujuan penelitiannya adalah memahami cara mempertahankan fungsi otot saat beban mekanis berubah.

BAG3 telah dipelajari selama bertahun-tahun. Selain penelitian akademis, terdapat BAG3 Research Foundation yang mendukung keluarga dan pengembangan terapi untuk penyakit langka terkait protein ini.

Berikut beberapa contoh kegiatan yayasan dan penelitian sebelumnya.

BAG3 Research Foundation

Misi yayasan adalah “memberikan bantuan dan dukungan bagi anak-anak yang lahir dengan mutasi BAG3 P209L”.

Dalam informasi yang dikutip pada 2024, yayasan menyebut sekitar 20 anak yang diketahui memiliki mutasi heterozigot BAG3 P209L, c.626C>T. Jumlah tersebut menggambarkan kasus yang diketahui saat itu, bukan batas jumlah penderita di dunia. Varian ini dapat menyebabkan miopati miofibrilar tipe 6 (MFM6), penyakit neuromuskular yang sangat langka.

Manifestasinya dapat mencakup kelemahan otot progresif, kardiomiopati, polineuropati, gangguan pernapasan, perubahan bentuk rangka, dan kekakuan tulang belakang. Perjalanan penyakit berbeda antarindividu.

Gejala awal dapat berupa mudah lelah dan kesulitan berjalan, termasuk akibat kontraktur tendon Achilles. Sebagian pasien mengalami penurunan fungsi jantung, motorik, atau pernapasan pada usia remaja sehingga memerlukan dukungan ventilasi, kursi roda, atau transplantasi jantung.

Yayasan mendukung pengembangan terapi yang diharapkan dapat menghentikan perkembangan penyakit dan memperbaiki fungsi otot.

Genetika BAG3 dan pengobatan presisi

Sebuah tinjauan di Journal of the American Heart Association membahas pentingnya memahami variasi genetik BAG3 ketika terapi gagal jantung bergerak dari penelitian laboratorium menuju studi klinis. Penulis menyatakan:

“Kemampuan menyediakan pengobatan presisi sangat bergantung pada pemahaman menyeluruh mengenai potensi dampak varian genetik umum maupun langka pada protein sasaran ini.”

Tinjauan tersebut menjelaskan gen BAG3, struktur proteinnya, dan fungsinya dalam kardiomiosit, yaitu sel otot jantung. Topik yang dibahas mencakup kardiomiopati dilatasi, miokarditis, kardiomiopati peripartum, kanker, serta pengaruh kemoterapi terhadap jantung.

BAG3 dalam keganasan ginekologis

Tinjauan lain di British Journal of Cancer membahas peran BAG3 pada keganasan ginekologis. BAG3 adalah protein ko-pendamping molekuler dengan beberapa domain. Protein ini berperan dalam proses sel seperti apoptosis, autofagi, dan dinamika sitoskeleton.

Sumber: British Journal of Cancer

Ekspresi BAG3 dapat meningkat sebagai respons terhadap stres atau perubahan ganas. Peneliti mengkaji relevansinya pada kanker ovarium, endometrium, dan serviks.

Pada beberapa tumor, BAG3 dikaitkan dengan kelangsungan hidup sel dan resistansi terhadap terapi. Hubungannya dengan perubahan prakanker serviks dan protein human papillomavirus (HPV) masih menjadi sasaran penelitian.

Peran BAG3 berbeda menurut jaringan dan kondisi penyakit. Beberapa perusahaan meneliti terapi gen atau teknologi pengaturan protein yang berkaitan dengan bidang ini.

#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.

Pada September 2022, Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) mengumumkan kesepakatan untuk membeli Renovacor, Inc. dalam transaksi saham dengan nilai tersirat sekitar US$2,60 per saham Renovacor. Akuisisi selesai pada 1 Desember 2022 dan memperluas penelitian terapi gen Rocket untuk kardiomiopati terkait BAG3.

CEO Rocket, dokter Gaurav Shah, menjelaskan tujuan penggabungan tersebut:

“Berdasarkan keberhasilan kami dalam penyakit Danon hingga saat ini, saya antusias memperluas fokus dan kemampuan kardiologi kami untuk menangani kebutuhan medis yang belum terpenuhi pada kardiomiopati dilatasi terkait BAG3. Dengan menggabungkan penelitian praklinis Renovacor dengan keahlian klinis, regulasi, serta kimia, manufaktur, dan pengendalian mutu kami, kami percaya dapat mengembangkan terapi gen yang berpotensi memberi dampak besar bagi pasien ini secara produktif dan efisien.”

Akuisisi Renovacor mencakup REN-001, kandidat terapi gen berbasis virus terkait adeno (AAV) untuk kardiomiopati dilatasi terkait BAG3. Rocket juga memperoleh kekayaan intelektual, kolaborasi ilmiah, dan keahlian tim Renovacor dalam bidang tersebut.

Rocket mencatat kerugian bersih sebesar US$245,6 juta untuk tahun keuangan yang berakhir pada 31 Desember 2023. 

#2. Obsidian Therapeutics 

Obsidian mengembangkan teknologi pengaturan aktivitas protein pada terapi sel dan gen. Pendekatannya menawarkan cara untuk mengendalikan waktu dan tingkat aktivitas protein terapeutik.

Pada 2021, Obsidian mengumumkan kolaborasi dengan Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) untuk meneliti pengaturan penyuntingan gen menggunakan platform cytoDRiVE. Platform tersebut dirancang untuk mengendalikan aktivitas protein dengan obat molekul kecil.

Pengaturan itu memungkinkan penyesuaian tingkat dan waktu aktivitas, bukan hanya sakelar hidup atau mati. Tujuannya antara lain membatasi aktivitas penyuntingan yang tidak diinginkan; manfaat terhadap ketepatan sasaran, daya tahan, dan keamanan tetap perlu dibuktikan untuk setiap terapi.

Pada 3 April 2024, Obsidian mengumumkan pendanaan Seri C sebesar US$160,5 juta, dipimpin Wellington Management. Dana tersebut terutama mendukung pengembangan klinis OBX-115, terapi sel imun eksperimental untuk kanker.

Penutup

Pemahaman yang lebih baik tentang BAG3 dapat membantu merancang penelitian dan intervensi yang lebih terarah untuk otot, jantung, dan sistem saraf.

Penelitian sebelumnya menghubungkan BAG3 dengan homeostasis jantung, respons terhadap iskemia dan reperfusi, miopati miofibrilar akibat varian genetik tertentu, serta kardiomiopati terkait HIV. Hubungan tersebut perlu dipahami sesuai mekanisme dan konteks masing-masing penyakit.

Studi Bonn menambah pemahaman tentang aktivasi BAG3 oleh latihan kekuatan dan relevansinya bagi pemeliharaan otot. Hasilnya dapat membantu penelitian program latihan dan fisioterapi, sementara obat untuk mengaktifkan BAG3 masih menjadi arah pengembangan.

Dengan demikian, BAG3 menawarkan sejumlah sasaran penelitian yang menjanjikan, dengan kebutuhan validasi yang berbeda pada setiap penyakit.

Klik di sini untuk membaca proyeksi industri penyuntingan gen senilai US$30–60 miliar pada 2030.