Bioteknologi
Memanipulasi BAG3 – Studi Menyoroti Pentingnya Latihan Kekuatan untuk Kesehatan Jantung, Perjalanan Luar Angkasa, dan Lainnya
Tambahkan Securities.io ke sumber pilihan Anda di Google
Mencapai tujuan kesehatan jantung Anda sering tampak sebagai proses yang kompleks. Ini melibatkan pemantauan banyak parameter, termasuk tekanan darah, kolesterol, kecenderungan diabetes, kadar gula darah, dan banyak lagi. Anda juga mungkin perlu mempertimbangkan jenis diet yang diikuti serta dampaknya pada indeks BMI.
Meskipun menjaga pengawasan ketat pada semua aspek ini, seseorang mungkin gagal mencapai target kesehatan jantung yang diinginkan. Pada saat yang sama, di sisi lain spektrum, mungkin ada modifikasi internal pada konstitusi tubuh kita yang dapat menghasilkan hasil yang memuaskan.
Ilmu kesehatan terus berkembang, dan sebuah percobaan baru menunjukkan bahwa degradasi terkontrol dari komponen sel yang rusak dapat mencegah gagal jantung dan penyakit saraf. Pada segmen berikutnya, kami akan menyelami lebih dalam studi Universitas Bonn ini.
Mekanisme Pembersihan Limbah Seluler: Latihan Kekuatan Mengaktifkan Mekanisme Tersebut
Penelitian yang dilakukan oleh tim peneliti dari Universitas Bonn diterima dengan antusiasme besar setelah dipublikasikan dalam edisi terbaru jurnal Current Biology karena temuan‑temuannya berpotensi membuka terapi baru untuk gagal jantung dan penyakit saraf. Dan meskipun terdengar jauh, hasilnya dapat menguntungkan misi luar angkasa berawak.
Kritisnya Penelitian dan Peran Protein BAG3
Peran dalam Kesehatan Jantung
Kritisnya penelitian terletak pada identifikasi peran protein BAG3 dalam menghilangkan komponen yang rusak pada tubuh kita, otot, saraf, dan organ berperforma tinggi yang komponen seluler nya terus mengalami keausan.
Cara BAG3 melaksanakan proses eliminasi merupakan contoh menarik tentang betapa rumitnya fungsi internal tubuh kita. Setelah mengidentifikasi komponen yang rusak, BAG3 memastikan mereka dibungkus oleh membran sel untuk membentuk sebuah “autophagosome,” seperti kantong sampah untuk limbah seluler yang akan dikumpulkan untuk dihancurkan dan didaur ulang kemudian.
Namun, signifikansi utama penelitian ini adalah bahwa ia telah mengidentifikasi cara mengaktifkan BAG3 di otot—dan cara itu adalah latihan kekuatan. Mengetahui cara mengaktifkan BAG3 sangat penting karena membantu mengikat secara efisien komponen sel yang rusak dan mempromosikan pembungkus membran, menghasilkan sistem eliminasi atau pembersihan yang aktif. Hasilnya adalah pelestarian jaringan otot jangka panjang.
Sumber: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Sementara menjelaskan betapa pentingnya ketiadaan BAG3, Profesor Jörg Höhfeld dari Universitas Bonn, peneliti utama tim, mengatakan:
“Kerusakan pada sistem BAG3 memang menyebabkan kelemahan otot yang berkembang cepat pada anak-anak serta gagal jantung—salah satu penyebab kematian paling umum di negara‑negara Barat yang industrialisasi.”
Peran dalam Kesehatan Sistem Saraf
Namun, kesehatan jantung hanyalah satu bidang yang akan mendapat manfaat dari penelitian ini. Selain itu, penelitian ini memiliki implikasi yang lebih luas dalam domain kesehatan secara keseluruhan. Sistem BAG3 dapat bermutasi dan menyebabkan penyakit yang disebut sindrom Charcot‑Marie‑Tooth. Lebih jauh lagi, penelitian terkini tentang BAG3 telah menghasilkan pemahaman yang lebih baik mengenai penyebab penyakit tersebut. Sindrom Charcot‑Marie‑Tooth menyebabkan serabut saraf pada lengan dan kaki mati. Akibatnya, individu dapat menjadi tidak mampu menggerakkan tangan atau kaki mereka. Peneliti, dengan menyelami lebih dalam fungsi BAG3, kini telah menunjukkan bahwa manifestasi tertentu dari sindrom tersebut menyebabkan regulasi yang salah pada proses eliminasi BAG3.
Dan jika perannya dalam kesehatan jantung dan sistem saraf sudah dibayangkan dengan baik dalam lingkup ilmu kesehatan, satu aspek BAG3 meluas ke ilmu luar angkasa.
Peran dalam Ilmu Luar Angkasa
Untuk memahami skenario luar angkasa dan peran rumit yang dimainkan BAG3 di dalamnya dengan lebih baik, mari kita mulai dengan kutipan dari Prof. Höhfeld, yang mengatakan hal berikut:
“BAG3 diaktifkan di bawah gaya mekanik. Tetapi apa yang terjadi jika rangsangan mekanik tidak terjadi? Pada astronot yang hidup di lingkungan tanpa berat, misalnya, atau pasien perawatan intensif yang terbaring dan berada pada ventilasi?”
Kurangnya rangsangan mekanik di lingkungan astronot menjadi penyebab kekhawatiran. Sebagian karena tidak teraktivasi BAG3, akan terjadi atrofi otot, pemborosan, atau penipisan massa otot.
Oleh karena itu, obat yang mengaktifkan BAG3 dapat menjadi solusi pada kasus astronot yang mengalami atrofi otot.
Pemimpin penelitian, Prof. Höhfeld, menerima dana dari Badan Antariksa Jerman karena penelitian ini relevan dengan misi luar angkasa berawak. Tim siap melakukan eksperimen di atas Stasiun Luar Angkasa Internasional.
Temuan Lain dari Penelitian BAG3
Penelitian ini memiliki implikasi multidisiplin. Kami telah melihat keterlibatannya dalam bidang kesehatan jantung, kesehatan sistem saraf kita, dan ilmu luar angkasa. Namun, ia juga memiliki implikasi penting untuk pelatihan olahraga dan fisioterapi.
Implikasi penelitian ini pada olahraga menginspirasi keterlibatan fisiolog olahraga di Universitas Olahraga Jerman Cologne dan Universitas Hildesheim. Profesor Sebastian Gehlert tidak dapat menjelaskan lebih sederhana apa arti penelitian ini bagi ilmu olahraga ketika ia berkata:
“Kami kini mengetahui tingkat intensitas latihan kekuatan yang diperlukan untuk mengaktifkan sistem BAG3, sehingga kami dapat mengoptimalkan program pelatihan bagi atlet top dan membantu pasien fisioterapi membangun otot dengan lebih baik.”
Secara singkat, jika kita melihat kembali penelitian ini, kita akan menyadari bahwa pencapaiannya sangat besar. Peneliti di seluruh dunia sedang mengeksplorasi banyak cara baru untuk melawan gagal jantung. Identifikasi dan pemahaman peran BAG3 memberikan tambahan signifikan pada strategi perlawanan tersebut.
Menurut data resmi yang dipublikasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia, penyakit kardiovaskular adalah penyebab kematian utama secara global. Upaya yang secara signifikan membantu melawan penyakit ini tidak lain adalah bantuan untuk meningkatkan harapan hidup manusia. Penelitian ini juga berdampak pada bidang penyakit lain yang tidak kalah pentingnya dengan penyakit kardiovaskular: masalah neurologis.
Data menunjukkan bahwa kondisi neurologis kini menjadi penyebab utama masalah kesehatan dan disabilitas secara global, memengaruhi hingga 3,4 miliar orang di seluruh dunia. Penelitian ini juga membantu menyelesaikan aspek dari masalah yang lebih besar tersebut. Lebih jauh lagi, ia memberi dampak pada dua bidang lain yang semakin kompetitif setiap harinya: ilmu luar angkasa dan olahraga.
Ambisi manusia untuk menaklukkan luar angkasa memerlukan pengiriman misi berawak ke luar angkasa untuk periode yang lebih lama. Penelitian ini menunjukkan cara membuat misi tersebut lebih aman bagi para peserta. Akhirnya, ia berkontribusi pada peningkatan kesehatan pemain olahraga — sebuah bidang yang mungkin secara emosional mengikat setiap orang yang pernah hidup di planet ini.
Pertanyaan yang muncul dari semua ini adalah: Jika BAG3 begitu penting, mengapa butuh waktu lama untuk mencapai terobosan ini? Jawabannya sederhana, komunitas ilmiah selalu aktif pada BAG3—begitu aktif sehingga selain banyak temuan penelitian yang tersedia di domain publik, terdapat juga BAG3 Research Foundation.
Dalam beberapa segmen berikutnya, kami akan menyelami lebih dalam cara kerja yayasan ini, serta beberapa proyek penelitian paling penting yang dilakukan dalam bidang ini dalam beberapa tahun terakhir.
Yayasan Penelitian BAG3
Misi yang dinyatakan oleh yayasan penelitian adalah “memberikan bantuan dan dukungan bagi anak‑anak yang lahir dengan mutasi BAG3 P209L.”
Yayasan menyatakan bahwa saat ini terdapat sekitar 20 anak di dunia dengan mutasi heterozigot BAG3 P209L c.626C>T yang sangat langka. Mutasi ini menyebabkan varian tidak umum dari gangguan neuromuskular parah — myofibrillar myopathy 6 (MFM6).
Penyakit ini biasanya mengikuti perjalanan khas, dimulai dengan munculnya kelemahan otot yang berkembang cepat terkait kardiomiopati, polineuropati, insufisiensi pernapasan selama masa remaja, deformitas rangka yang terkait dengan kelemahan otot, dan tulang belakang kaku pada beberapa pasien.
Awalnya, gejala‑gejala ini muncul dengan membuat anak‑anak cepat lelah dan mengalami kesulitan berjalan akibat kontraktur tendon Achilles. Seiring perkembangan penyakit, dekade kedua kehidupan mereka paling terdampak, di mana mereka mungkin memerlukan transplantasi jantung, ventilasi, dan/atau kursi roda karena sistem motorik dan pernapasan yang cepat menurun.
Misi tersebut bertujuan untuk campur tangan dengan mengembangkan terapi yang pada akhirnya menghentikan progresi penyakit dan memulihkan fungsi otot yang tepat.
Genetika BAG3: Peta Jalan Revolusioner dalam Jurnal AHA
Edisi November 2023 dari Journal of American Heart Association mengemukakan saran untuk obat presisi karena mereka melihat tren terapi terkait BAG3 untuk gagal jantung berpindah dari laboratorium ke klinik. Pemahaman dan rekomendasi mereka yang tepat adalah sebagai berikut:
“Kemampuan untuk menyediakan pengobatan presisi akan sangat bergantung pada pemahaman menyeluruh tentang potensi efek varian genetik umum maupun langka pada protein target ini.”
Dalam segmen berikut dari artikel mereka, mereka menjelaskan gen BAG3, struktur, dan fungsinya pada kardiomiosit, sel otot yang membentuk otot jantung atau miokardium. Kardiomiosit memainkan peran penting dalam detak ritmis jantung dan pemompaan darah melalui sistem peredaran. Saat mencantumkan patogenesis dan presentasi klinis varian genetik BAG3, artikel jurnal tersebut menyebutkan kardiomiopati dilatasi, miokarditis, kardiomiopati peripartum, onkogenesis, dan kemoterapi kanker.
Peran BAG3 dalam Kanker Ginekologi
Studi lain yang dipublikasikan di Nature menjelaskan peran BAG3 dalam malignansi ginekologi. Penelitian tersebut meneliti BAG3 sebagai anggota keluarga BAG dari ko‑chaperon, sebuah protein multidomain yang terlibat dalam beberapa proses seluler. Secara khusus, disebutkan peranannya dalam mengendalikan apoptosis, autofagi, dan dinamika sitoskeleton.
Sumber: Nature
Serupa dengan penelitian yang kami kutip di pembukaan artikel kami, para peneliti menekankan bahwa ekspresi BAG3, yang biasanya tidak signifikan di sebagian besar sel, dapat diinduksi oleh rangsangan stres atau transformasi malignan. Peneliti mencatat peran ekspresi BAG3 dalam kasus ginekologi seperti kanker ovarium, endometrium, dan serviks.
Pada beberapa tumor, BAG3 mempromosikan kelangsungan sel dan resistensi terhadap terapi. Ekspresi BAG3 juga berkorelasi dengan tingkat displasia pada lesi intraepitel skuamosa serviks uterus. Peneliti mengidentifikasi kebutuhan untuk menyelidiki BAG3 lebih lanjut guna memahami sifat interaksi biokimia dan fungsionalnya dengan protein HPV atau human papillomavirus.
Seperti yang terlihat dari semua penelitian signifikan yang kami kutip sejauh ini, peran BAG3 tersebar di berbagai bidang medis dan perawatan kesehatan, termasuk kardiologi, neurologi, onkologi, ginekologi, dan lainnya. Keterlibatan multidomain BAG3 ini telah menginspirasi banyak perusahaan farmasi untuk berinvestasi lebih lanjut dalam terapi terkait BAG3. Pada segmen penutup, kami akan meninjau beberapa perusahaan tersebut.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
Pada September 2022, Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) mencapai kesepakatan definitif dengan Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR), di mana Rocket memutuskan untuk mengakuisisi Renovacor dalam transaksi seluruh saham dengan nilai implisit sekitar $2,60 per saham. Penggabungan kedua perusahaan ini memfokuskan pada terapi terkait BAG3.
Saat menjelaskan bagaimana sinergi antara Rocket dan Renovacor akan membantu dalam hal ini, MD dan CEO Rocket, Gaurav Shah, berkata:
“Berdasarkan kesuksesan kami dalam Penyakit Danon hingga saat ini, saya sangat antusias untuk memperluas fokus dan kemampuan kardiologi kami serta menangani kebutuhan medis yang jelas belum terpenuhi pada dilatasi kardiomiopati terkait BAG3. Dengan menggabungkan pekerjaan pra‑klinis Renovacor yang menarik dengan keahlian klinis, regulatori, dan CMC kami bersama, kami percaya kami berada pada posisi yang tepat untuk menghadirkan terapi gen dengan dampak tertinggi dan peluang keberhasilan terbaik bagi pasien ini secara paling produktif dan efisien.”
Secara lebih spesifik, akuisisi Renovator dilakukan dengan mempertimbangkan program paling maju perusahaan, REN-001, terapi gen berbasis AAV yang menargetkan dilatasi kardiomiopati terkait BAG3 (DCM), bentuk gagal jantung yang parah. Kemitraan dengan Renovacor membantu Rocket mengakses kemampuan terapi presisi yang menangani penyakit jantung yang dipicu secara genetik, portofolio kekayaan intelektual kuat dari kolaborator ilmiah kelas dunia, serta personel dengan keahlian dalam BAG3‑DCM.
RCKT Grafik Harga
Rocket mencatat kerugian bersih sebesar US$245,6 juta untuk tahun keuangan yang berakhir pada 31 Desember 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian melakukan pekerjaan terobosan untuk memberikan penyuntingan gen menggunakan AAV dengan cara yang memungkinkan terapi gen diatur seperti obat molekul kecil. Karena solusi pionir Renovacor di bidang terapi gen BAG3 juga berbasis AAV, pekerjaan Obsidian dapat melengkapi solusi Renovacor dalam jangka panjang.
Obsidian bekerja sama dengan Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) untuk menyediakan teknologi cytoDRiVE yang memungkinkan regulasi dengan mengaktifkan nuklease penyuntingan hanya dalam keberadaan obat molekul kecil tertentu. Ketika obat tersebut keluar dari sistem pasien, aktivitas penyuntingan berhenti.
Yang membuat Obsidian menonjol adalah bahwa sementara teknologi lain menggunakan saklar mati untuk mengaktifkan atau menonaktifkan terapi, Obsidian memungkinkan regulasi naik dan turun. Akibatnya, teknologi Obsidian membantu melakukan penyuntingan off‑target dengan daya tahan pengobatan yang lebih lama dan risiko imunogenisitas yang lebih rendah, menciptakan sifat mirip obat dalam proses penyuntingan.
Menurut data terbaru yang tersedia pada April 2024, Obsidian telah menutup pendanaan Seri C sebesar $160,5 juta yang sangat oversubscribed dengan sindikat investor ilmu kehidupan tingkat atas yang dipimpin oleh investor baru Wellington Management.
Pemikiran Penutup
Memahami fungsi BAG3 dengan lebih baik akan memungkinkan manipulasi yang lebih efektif. Manipulasi yang lebih baik akan memberikan dampak positif pada berbagai bidang terapi yang melibatkan jantung, saraf, dan banyak organ penting lainnya dalam tubuh kita.
Apart from what we’ve seen already, decades of relevant research show that BAG3 plays a critical role in maintaining cardiac homeostasis. Research shows that BAG3 could be crucial in the pathobiology of Ischemia or reperfusion injury. A nonsynonymous mutation in BAG3 can lead to the development of myofibrillar myopathy. It even plays a role in human immunodeficiency virus-associated cardiomyopathy.
Secara keseluruhan, kemampuan untuk memanipulasi BAG3 dengan cara yang tepat dapat menghasilkan keajaiban. Dan, kembali ke penelitian yang kami mulai diskusikan, kini kami mengetahui intensitas latihan kekuatan yang diperlukan untuk mengaktifkan sistem BAG3. Sementara program terapi akan melayani kebutuhan perawatan spesifik terkait organ tertentu, program latihan sederhana dan dioptimalkan secara ilmiah akan menguntungkan banyak orang dengan membantu mereka membangun otot lebih baik. Obat yang dikembangkan untuk mengaktifkan BAG3 akan memperluas cakupan dengan memungkinkan melawan atrofi otot.
Oleh karena itu, dampak terapi terkait BAG3 tidak hanya berkaitan dengan meningkatkan standar hidup sehat tetapi juga melawan banyak penyakit kompleks yang telah mengancam kita terlalu lama.
