Awalnya Diabetes, Lalu Obesitas, Kini Gagal Jantung: Apakah Semaglutide Obat Ajaib?

Obat dengan Potensi Komersial Besar dalam Dekade Ini

Semaglutide menjadi salah satu obat yang paling banyak menarik perhatian pada dekade ini. Awalnya dikembangkan untuk diabetes tipe 2, obat ini kemudian juga diteliti untuk pengelolaan berat badan dan kondisi terkait obesitas.

Efek penurunan berat badan semaglutide mendorong penelitian lebih lanjut untuk pengobatan obesitas. FDA menyetujui semaglutide dengan merek Wegovy pada Juni 2021 untuk pengelolaan berat badan jangka panjang pada pasien yang memenuhi kriteria, bersama pengaturan pola makan dan aktivitas fisik.

Novo Nordisk terus-menerus berjuang untuk memproduksi cukup guna memenuhi permintaan meskipun kapasitas produksi terus ditingkatkan.

Antusiasme terhadap obat ini turut mendorong kenaikan harga saham Novo Nordisk hingga lebih dari tiga kali lipat antara Januari 2021 dan Januari 2024. Kami sebelumnya membahas kisah Wegovy secara terperinci dalam “Obat Baru yang Sangat Laris: Wegovy”.

Namun, ini mungkin hanya menjadi awal dari kisah sukses Novo Nordisk.

Sumber: Yahoo Finance

Pada 8 Maret 2024, Wegovy menerima persetujuan baru dari FDA untuk mengurangi risiko kematian kardiovaskular, stroke, dan serangan jantung pada orang dewasa dengan penyakit jantung serta obesitas atau kelebihan berat badan.

Mengingat betapa eratnya kaitan antara penyakit jantung dengan obesitas atau berat berlebih, ini akan menjadi pasar yang sangat besar.

Obesitas merupakan masalah kesehatan yang luas. Perkiraan yang dikutip dalam artikel ini menyebut lebih dari 37% orang dewasa di AS dan 22%–30% di sejumlah negara maju lainnya, meskipun angka prevalensi berbeda menurut negara, tahun, dan metode pengukuran.

Sumber: Polaris

Analisis baru pada pasien dengan obesitas dan gagal jantung dengan fraksi ejeksi terjaga menunjukkan bahwa sebagian manfaat semaglutide terhadap gejala mungkin tidak sepenuhnya dijelaskan oleh penurunan berat badan.

Penurunan Berat Badan Lebih Besar pada Wanita

Analisis gabungan data dua uji STEP-HFpEF selama 52 minggu, yang melibatkan 1.145 peserta, diterbitkan dengan judul “Efektivitas Semaglutide Menurut Jenis Kelamin pada Gagal Jantung Terkait Obesitas dengan Fraksi Ejeksi Terjaga: Uji STEP-HFpEF”. Penelitian ini menunjukkan penurunan berat badan yang lebih besar pada wanita, sementara perbaikan gejala dan keterbatasan fisik terkait gagal jantung serupa pada kedua jenis kelamin.

Pada awal penelitian, peserta wanita memiliki beban gejala yang berbeda dari pria. Penjelasan penelitian tersebut dapat diringkas sebagai berikut:

Pada peserta dengan obesitas dan gagal jantung dengan fraksi ejeksi terjaga, wanita memiliki indeks massa tubuh yang lebih tinggi dan gejala awal yang lebih berat dibandingkan pria.

Wanita juga menunjukkan peradangan sistemik yang lebih tinggi. Dibandingkan peserta wanita dalam penelitian HFpEF sebelumnya, peserta wanita dengan HFpEF terkait obesitas ini cenderung lebih muda.

Mekanisme Terapeutik yang Tidak Diketahui?

Temuan penting lainnya adalah bahwa perbaikan gejala dan keterbatasan fisik terkait gagal jantung serupa pada wanita dan pria, meskipun penurunan berat badan mereka berbeda. Hal ini mendukung dugaan bahwa sebagian manfaat semaglutide mungkin tidak bergantung sepenuhnya pada penurunan berat badan. Temuan ini bukan bukti bahwa obat tersebut mencegah semua jenis gagal jantung.

Dibandingkan plasebo, semaglutide memperbaiki gejala, keterbatasan fisik, dan kemampuan berolahraga, serta menurunkan penanda peradangan dan peptida natriuretik pada kedua jenis kelamin.

Hasil ini membuka kemungkinan adanya efek lain pada sistem kardiovaskular, tetapi analisis perbedaan menurut jenis kelamin tersebut tidak membuktikan mekanisme penyebabnya secara langsung.

Kesimpulan

Keberhasilan semaglutide dalam pengelolaan berat badan melengkapi penggunaannya untuk diabetes tipe 2. Pada 2024, bukti klinis juga mendukung manfaat terhadap gejala HFpEF terkait obesitas. Hal ini perlu dibedakan dari persetujuan FDA untuk mengurangi risiko kejadian kardiovaskular serius pada orang dewasa tertentu dengan penyakit kardiovaskular yang sudah ada serta obesitas atau kelebihan berat badan.

Semaglutide adalah agonis reseptor GLP-1: obat ini meniru kerja hormon GLP-1 dengan mengaktifkan reseptornya, bukan dengan berikatan pada hormon GLP-1 itu sendiri. Jalur ini berperan dalam pengaturan gula darah, rasa kenyang, dan pengosongan lambung. Berbagai efek metabolik dan kardiovaskularnya masih terus diteliti.

Karena itu, penelitian semaglutide mungkin masih menghasilkan temuan lebih lanjut. Novo Nordisk juga mengembangkan amycretin, kandidat obat yang mengaktifkan reseptor GLP-1 dan amilin, hormon pankreas yang turut mengatur rasa kenyang. Pada saat artikel ini ditulis pada 2024, amycretin masih dalam penelitian dan belum disetujui untuk dipasarkan. Pembahasan lebih lanjut tersedia dalam “Akankah Amycretin Menjadi Terobosan Besar Berikutnya bagi Novo Nordisk?”.

Semaglutide & Perusahaan GLP-1

1. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk secara historis dikenal terutama melalui terapi diabetesnya, yang menyumbang sekitar 79% penjualan pada 2022. Perusahaan ini telah kami bahas dalam “Lima Perusahaan Farmasi Unggulan”.

Sumber: Novo Nordisk

Pada 2022, terapi obesitas menyumbang sekitar 9% penjualan Novo Nordisk dan tumbuh 84% pada kurs tetap. Pertumbuhan ini didorong oleh peluncuran Wegovy, serta penjualan produk obesitas lainnya. Wegovy merupakan obat suntik dengan semaglutide, yang meniru kerja hormon GLP-1, atau peptida mirip glukagon-1.

Permintaan yang tinggi dan kendala produksi menyebabkan kekurangan pasokan. Pada April 2023, Novo Nordisk menaikkan proyeksi pertumbuhan penjualan tahun 2023 pada kurs tetap dari 13%–19% menjadi 24%–30%, didorong ekspektasi penjualan Wegovy dan Ozempic yang lebih tinggi. Angka ini bukan proyeksi tahun 2024, dan kenaikannya tidak berarti masalah pasokan telah sepenuhnya teratasi.

Di AS, Novo Nordisk melibatkan rapper Queen Latifah dalam kampanye mengenai stigma obesitas. Di China, laporan yang dikutip menggambarkan tingginya permintaan, termasuk penggunaan untuk menurunkan berat badan pada orang yang belum tentu memenuhi indikasi medis:

Menurut laporan tersebut, perempuan muda mendatangi bagian endokrinologi dan metabolisme rumah sakit untuk mendapatkan semaglutide, baik yang bertubuh kurus maupun yang mengalami obesitas.

Dokter dalam laporan itu menyebut jumlah dosis yang diresepkan di rumah sakitnya meningkat dari sedikit di atas 100 pada Juni menjadi 1.500–2.000 dosis. Ia menggambarkan angka tersebut sebagai kisaran penjualan rata-rata di banyak rumah sakit rujukan tingkat lanjut di Shanghai.

Ketika pasokan Wegovy terbatas, Ozempic, obat Novo Nordisk untuk diabetes tipe 2, yang mengandung molekul semaglutide yang sama, juga dilaporkan digunakan untuk menurunkan berat badan di luar indikasi resminya. Sementara itu, Elon Musk pernah menyebut Wegovy sebagai salah satu cara yang membantunya menurunkan berat badan.

Permintaan terhadap obat berbasis GLP-1 melampaui perkiraan awal Novo Nordisk. Sebagian pasien mungkin memerlukan pengobatan jangka panjang untuk mempertahankan manfaatnya, karena berat badan dapat meningkat kembali setelah penghentian. Hal ini berpotensi menciptakan pendapatan berulang bagi perusahaan, tetapi lamanya terapi tetap merupakan keputusan medis individual.

Dalam pembahasan mengenai tirzepatide, Dr. Dan Skovronsky menyatakan bahwa penggunaan obat tersebut dapat menjadi keputusan pengobatan seumur hidup.

Fierce Pharma — Dr. Dan Skovronsky, pimpinan bidang sains dan medis Eli Lilly

Potensi efek samping dan kontraindikasinya tetap penting. Peringatan mencakup pankreatitis, gangguan kandung empedu, dan cedera ginjal yang dapat berkaitan dengan dehidrasi. Peringatan mengenai tumor sel C tiroid didasarkan pada penelitian hewan; belum diketahui apakah semaglutide menyebabkan tumor tersebut pada manusia. Obat ini tidak boleh digunakan oleh pasien tertentu dengan riwayat pribadi atau keluarga karsinoma tiroid meduler atau sindrom MEN2. Penggunaannya harus sesuai penilaian tenaga kesehatan dan indikasi yang disetujui, yang mencakup obesitas atau kelebihan berat badan dengan kondisi terkait tertentu, bukan semata-mata penurunan berat badan kecil untuk tujuan kosmetik.

Obat lain yang bekerja pada jalur serupa dapat memiliki beberapa risiko yang tumpang tindih, tetapi profil keamanan setiap produk perlu dinilai berdasarkan bukti klinisnya sendiri. Faktor ini juga relevan bagi investor.

Dalam pengobatan diabetes, Novo Nordisk mengembangkan insulin basal mingguan dan pendekatan lain untuk memperbaiki pengendalian penyakit. Program risetnya pada masa tersebut juga mencakup terapi bulanan berbasis ultrasonografi serta pendekatan imunoterapi berbasis DNA; hal ini tidak berarti perusahaan telah memiliki insulin bulanan yang disetujui.

Portofolio penelitian dan pengembangan Novo Nordisk juga mencakup penyakit lain, terutama MASH, yaitu steatohepatitis terkait disfungsi metabolik, melalui beberapa kandidat terapi.

Perjalanan Novo Nordisk sebagai perusahaan utama di bidang diabetes berkaitan dengan kemajuan terapi dan meningkatnya prevalensi penyakit tersebut. Perusahaan ini juga menjadi pemain penting dalam penanganan obesitas.

Diabetes tipe 2 belum memiliki terapi yang menjamin kesembuhan permanen bagi semua pasien, meskipun remisi dapat terjadi pada sebagian orang. Kebutuhan pengobatan diabetes dan obesitas berpotensi menopang bisnis Novo Nordisk. Kedua kondisi ini memiliki banyak faktor penyebab, termasuk faktor genetik, lingkungan, pola makan, dan aktivitas fisik, bukan sekadar pilihan gaya hidup.

2. Eli Lilly and Company

Eli Lilly juga memiliki tirzepatide, yang dipasarkan sebagai Mounjaro untuk diabetes tipe 2. Uji klinis pada peserta dengan obesitas atau kelebihan berat badan dan diabetes tipe 2 menunjukkan rata-rata penurunan berat badan mendekati 16% pada dosis tertinggi. Uji lain pada peserta tanpa diabetes melaporkan penurunan hingga sekitar 22%, bergantung pada dosis dan metode analisis. Perbandingan antarpenelitian ini tidak membuktikan keunggulan langsung atas Wegovy.

Tirzepatide mengaktifkan reseptor GLP-1 dan GIP, atau polipeptida insulinotropik bergantung glukosa. Eli Lilly memiliki pengalaman panjang di bidang diabetes dan insulin, yang mendukung pengembangan terapi tersebut.

Mounjaro telah meraih penjualan besar sebagai obat diabetes tipe 2. Dengan perluasan penggunaan tirzepatide untuk obesitas, analis UBS memperkirakan potensi penjualan tahunan lebih dari 25 miliar dolar AS. Ini merupakan proyeksi analis, bukan pendapatan yang telah dicapai.

Tirzepatide juga dipasarkan untuk pengelolaan berat badan kronis dengan merek Zepbound, setelah FDA menyetujui indikasi tersebut pada November 2023.

Eli Lilly memiliki portofolio yang lebih beragam daripada Novo Nordisk, dengan penelitian antara lain di bidang penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, kanker, dan imunologi.

Pada saat artikel ini ditulis pada 2024, penjualan gabungan Mounjaro dan Zepbound diproyeksikan meningkat sekitar tiga kali lipat seiring perluasan pasar obesitas. Angka tersebut merupakan perkiraan pada saat itu.

Dalam proyeksi yang dikutip, analis GlobalData memperkirakan penjualan Mounjaro mencapai 34 miliar dolar AS pada 2029.

Para analis memperkirakan pendapatan Mounjaro pada 2029 dapat menyamai pendapatan seluruh portofolio Eli Lilly pada 2023. Mereka juga memproyeksikan kandidat terapi Alzheimer donanemab dapat menambah 5 miliar dolar AS lagi.

Fierce Pharma

Pada 2024, Novo Nordisk dan Eli Lilly dipandang sebagai dua pemain utama yang berpotensi mendominasi pasar terapi obesitas. Pangsa pasar masing-masing tetap belum pasti dan dapat dipengaruhi pesaing lain, kapasitas produksi, harga, serta akses pasien.

Sulit memprediksi siapa yang akan memimpin pasar ini. Wegovy memiliki keunggulan karena lebih dahulu memasuki pasar, sementara hasil uji tirzepatide menunjukkan potensi penurunan berat badan yang besar. Pada 2024, amycretin masih menjadi kandidat tahap awal yang dapat menambah persaingan di kemudian hari apabila terbukti efektif, aman, dan memperoleh persetujuan.