Menyembuhkan Diabetes dengan Obat Baru, Perangkat Pintar, dan Terapi Gen

Berbagai Jenis Diabetes

Diabetes sebenarnya adalah dua penyakit yang berbeda, keduanya ditandai oleh pengelolaan kadar gula darah yang tidak tepat dan masalah dengan hormon insulin yang mengaturnya.

Insulin bekerja dengan memungkinkan gula dalam darah masuk ke sel. Ketika berfungsi dengan baik, produksi insulin mengontrol dan memodulasi gula darah.

Sumber: Warner Orthopedics

Gejala klasik diabetes meliputi penurunan berat badan, penglihatan kabur, dan apa yang sering disebut sebagai ‘4 P Diabetes’. Ini meliputi,

• Polyuria (buang air kecil berlebihan)
• Polydipsia (rasa haus berlebihan)
• Polyphagia (nafsu makan berlebihan)
• Polyneuropathy (kerusakan saraf)

Jika tidak diobati, diabetes dapat menyebabkan masalah kardiovaskular, serta kerusakan pada ginjal, mata, saraf, pendengaran, dan kaki (termasuk hingga memerlukan amputasi). Diabetes yang tidak diobati atau diobati dengan buruk menyebabkan sekitar 1,5 juta kematian setiap tahun. Dan itu terjadi meskipun kualitas perawatan dan obat‑obatan untuk diabetes telah berkembang selama bertahun‑tahun.

Diabetes Tipe-1

Diabetes tipe-1 merupakan konsekuensi dari sistem kekebalan tubuh menyerang pankreas, sel‑sel yang memproduksi insulin. Sebelum produksi insulin oleh industri farmasi (pertama dari hewan, kemudian dari bakteri yang dimodifikasi), ini adalah penyakit yang 100% mematikan, terutama menyerang anak‑anak.

Sumber: Diabetologia

Seperti banyak penyakit autoimun, penyebab utama penyakit ini belum sepenuhnya diketahui, dengan faktor genetik berperan, serta kemungkinan diet, infeksi virus, dan penyebab lingkungan. Meskipun beberapa perubahan gaya hidup dapat membantu, tidak ada cara yang pasti untuk mencegah diabetes tipe-1.

Sumber: Danii

Diabetes tipe-1 menyerang sekitar 9 juta orang, kebanyakan di negara berpendapatan tinggi, dengan 2 juta di Amerika Serikat saja.

Diabetes Tipe-2

Diabetes tipe-2 merupakan konsekuensi sel‑sel tubuh menjadi tidak responsif terhadap insulin. Jadi, berlawanan dengan diabetes tipe-1, insulin masih diproduksi oleh tubuh tetapi secara bertahap kehilangan efektivitasnya. Karena alasan ini, juga disebut diabetes insulin‑resisten.

Sumber: Danii

Sementara genetika dan etnisitas tampaknya menjadi faktor risiko, peningkatan terbaru diabetes tipe-2 sebagian besar terkait dengan perubahan gaya hidup populasi, dengan konsumsi gula berlebih, tembakau, obesitas, kurangnya aktivitas fisik, dan tekanan darah tinggi sebagai faktor risiko utama.

Hampir 37 juta orang Amerika menderita diabetes tipe-2 dengan 1,2 juta kasus baru per tahun, dan penyakit ini memengaruhi 537 juta orang dewasa di dunia, atau 10,5% populasi dewasa. Penyakit ini berkembang cepat dalam beberapa tahun terakhir, dengan pertumbuhan kasus yang berkorelasi dengan perkembangan ekonomi dan perubahan pola makan.

Sumber: IDF

Diabetes Gestasional

Jenis ketiga diabetes, yang dikenal sebagai diabetes gestasional, dipicu oleh kehamilan dan cenderung bersifat sementara, akibat perubahan hormon yang terkait.

Jadi, meskipun biasanya sementara, ini tetap merupakan kondisi serius yang dapat menyebabkan komplikasi berat bagi ibu dan bayi jika tidak diobati.

Untuk alasan ini, deteksi dini kemungkinan diabetes gestasional dan pemantauan gula darah selama kehamilan oleh tenaga medis sangat penting.

Menyembuhkan Diabetes?

Karena pada dasarnya mereka adalah penyakit yang berbeda, meskipun dengan gejala serupa, perawatan untuk diabetes tipe-1 dan tipe-2 akan berbeda, meskipun beberapa konsep perawatan mungkin tumpang tindih.

Pengobatan diabetes tipe-1 memerlukan perbaikan produksi insulin normal dan baik menghindari kerusakan autoimun baru atau melindungi produksi baru dari sistem kekebalan. Sementara itu, pengobatan diabetes tipe-2 perlu menghilangkan resistensi insulin dengan cara tertentu.

Kimia Insulin yang Lebih Baik

Insulin adalah hormon yang mengatur gula darah, dan meskipun tidak selalu menjadi solusi sempurna, ia tetap menjadi salah satu terapi paling umum yang diresepkan kepada pasien diabetes.

Insulin pertama yang diperdagangkan diekstrak dari pankreas hewan. Perawatan pertama dilakukan pada tahun 1922 pada seorang anak laki‑laki berusia 14 tahun yang sekarat karena diabetes, diselamatkan dalam kurang dari 24 jam. Hadiah Nobel Kedokteran diberikan kepada penemu insulin pada tahun 1923.

Kekurangan produksi, konsentrasi yang tidak stabil, dan risiko impuritas membuat industri farmasi beralih ke insulin yang diproduksi oleh bakteri yang dimodifikasi secara genetik segera setelah teknologi tersebut diperdagangkan pada tahun 1982, memulai lahirnya industri bioteknologi.

Sejak itu, banyak reformulasi insulin dasar telah dilakukan untuk membantu memodulasi potensi dan durasi efeknya. Hal ini dapat dilakukan dengan mengubah sebagian rantai asam amino protein insulin atau bahkan menggunakan rantai asam lemak 14‑karbon pada insulin detemir.

Sumber: Healthline

Di masa depan, bentuk insulin yang lebih canggih lagi, seperti, misalnya, insulin sekali seminggu, insulin ultra‑stabil (tidak memerlukan rantai dingin), atau bahkan perawatan insulin bulanan (“GELA”‑ dalam fase 2 uji klinis di Novo Nordisk & GE Healthcare)

Perangkat Manajemen Diabetes yang Lebih Baik

Saat ini, insulin biasanya diberikan melalui suntikan atau perangkat medis lainnya. Gula darah dipantau dengan perangkat khusus yang memerlukan sampel tetesan darah dari jari pasien yang merepotkan.

Sumber: Healthline

Hal ini dapat berubah dalam waktu dekat. Misalnya, kami membahas bagaimana insulin dapat menjadi semudah mengonsumsi pil, dan perusahaan mana yang mungkin memproduksinya dalam “Diabetik yang Bergantung pada Insulin Mungkin Segera Mendapat Manfaat dari Pengantaran Obat Secara Oral”.

Glucometer juga merupakan perangkat mahal, hanya dapat digunakan untuk fungsi khusus ini. Peneliti menemukan bahwa magnetometer yang sudah terintegrasi dalam smartphone dapat diubah menjadi glucometer dengan biaya rendah, seperti yang kami jelajahi dalam “Membutuhkan Glucometer? Ponsel Anda Mungkin Segera Menjadi Solusinya”.

Kami juga membahas kemungkinan monitor glukosa ditenagai oleh baterai yang menggunakan gula darah itu sendiri dalam “Apakah Baterai Internal Dapat Menyalakan Wearable Generasi Berikutnya dan Bahkan Melawan Kanker?”.

Dalam jangka panjang, Artificial Pancreas Systems (APS) dapat menjadi implan bionik yang sepenuhnya menggantikan peran produksi insulin pankreas serta suntikan insulin, dengan patch pintar berisi mikro‑jarum dan pemantauan kadar gula darah sebagai opsi perantara.

Obat Diabetes

Obat yang Saat Ini Disetujui

Selain insulin, banyak obat dapat diminum untuk mengurangi keparahan diabetes atau bahkan mencoba mencegahnya. Kebanyakan obat diabetes dirancang untuk diabetes tipe-2, baik sebagai tipe yang paling umum maupun yang seringkali tidak cukup dengan suntikan insulin.

• Alpha-Glucosidase Inhibitors: Kelas obat ini menghalangi usus memecah pati (komponen utama biji‑bijian) menjadi gula, mengurangi kenaikan gula darah dari makanan.
• Biguanides & Thiazolidinediones : kelas ini mencakup metformin, obat diabetes umum. Ia mengurangi jumlah gula yang dilepaskan ke darah oleh hati, dan juga membantu otot menyerap glukosa, keduanya menghasilkan kadar gula darah lebih rendah.
• Bile acid sequestrants (BASs): biasanya obat kolesterol, juga mengurangi gula melalui mekanisme yang masih belum jelas.
• Meglitinides & Sulfonylureas: mereka merangsang pelepasan insulin oleh pankreas (tentunya bukan obat yang berguna untuk diabetes tipe-1).
• SGLT2 inhibitors: kelas ini meningkatkan pengeluaran glukosa melalui ginjal dalam urine.
• Dopamine-2 agonists: obat penyakit Parkinson, juga telah terbukti menurunkan gula darah dan mengatur ulang ritme sirkadian.
• DPP-4 inhibitors/gliptins: kelas obat ini memperpanjang umur GLP-1, hormon yang diproduksi secara alami untuk mengatur gula darah.
• GLP-1 Agonists: obat ini mengaktifkan reseptor yang sensitif terhadap GLP-1. Baru‑baru ini mereka dikenal sebagai “obat ajaib” melawan obesitas dan untuk penurunan berat badan setelah disetujui oleh FDA untuk aplikasi ini, dengan kesuksesan komersial besar yang kami bahas dalam “Obat Blockbuster Baru: Wegovy”.

Semua obat ini pada dasarnya bekerja dengan mencoba memaksa tubuh mengabaikan resistensi insulin atau memodifikasi kadar gula darah meskipun ada resistensi insulin. Namun, satu obat khususnya layak mendapat bagian tersendiri: Tzield (Teplizumab), antibodi monoklonal.

Yang membuatnya luar biasa adalah obat ini yang disetujui pada 2022 mungkin membantu menunda atau mencegah tahap 3 diabetes tipe-1 (ketika kerusakan pada pankreas menjadi parah). Tzield dikembangkan oleh Provention Bio , yang diakuisisi oleh Sanofi seharga $2,9 miliar pada Maret 2023 (SNW.DE ) (SNY ).

Perawatan serupa lainnya sedang dikembangkan, terutama dari Novo Nordisk, dengan imunoterapi DNA untuk mempertahankan fungsi sel pankreas.

Meskipun tidak menyelesaikan masalah mendasar, beberapa obat dapat membantu membatasi kerusakan yang disebabkan oleh diabetes. Misalnya, obat yang menargetkan molekul S100A9 dalam tubuh dapat mengurangi risiko ketogenesis berbahaya.

Obat yang mengurangi risiko serangan jantung atau kerusakan organ lain juga dapat membantu.

Obat Anti-Obesitas

Karena diabetes tipe-2 sangat terkait dengan sindrom metabolik dan obesitas, mengurangi faktor ini dapat memberikan dampak besar pada diabetes juga.

Agonis GLP-1 dan obat terkait lainnya tampaknya memiliki dampak kuat pada obesitas tetapi kemudian juga mendapat indikasi untuk mengurangi risiko kardiovaskular. Jadi belum dipastikan, namun mereka mungkin suatu hari membantu mengelola diabetes secara langsung, terutama dengan iterasi lanjutan terapi berfokus GLP-1.

Terapi Gen

Diabetes Tipe-1

Target pertama untuk terapi gen mengakhiri diabetes adalah diabetes tipe-1. Ide‑idenya beragam, mulai dari melindungi sel pankreas sejak awal (perawatan preventif) hingga menyembuhkan tipe diabetes ini dengan cara meregenerasi kapasitas produksi insulin dan/atau memodulasi aktivitas sistem kekebalan.

Kandidat terdepan untuk teknologi ini adalah CRISPR Therapeutics (CRSP ), melalui kolaborasi dengan ViaCyte (dibeli oleh Vertex pada Juli 2022)

Idenya adalah mengedit gen sel punca, memasukkannya ke dalam perangkat medis yang akan melindungi mereka dari sistem kekebalan, dan menanamkan perangkat tersebut pada pasien, menciptakan kembali fungsi pankreas yang hilang.

Sumber: CRISPR Therapeutics

Fase 1 uji klinis obat ini dimulai pada Februari 2022. Hubungan antara CRISPR Therapeutics dan Vertex cukup kompleks, dengan kedua perusahaan sudah menjadi mitra untuk terapi penyuntingan gen pertama yang pernah disetujui untuk penyakit darah langka.

Pada Januari 2024, Vertex “memilih untuk keluar dari terapi sel punca penyuntingan gen diabetes yang diperolehnya melalui akuisisi ViaCyte, meninggalkan CRISPR untuk melanjutkan program fase klinis sendiri”.

Tidak jelas apa yang memotivasi keputusan ini, dan hal itu jelas menurunkan antusiasme investor terhadap perusahaan. Namun, strategi untuk menciptakan kembali produksi insulin DAN melindunginya dari sistem kekebalan kemungkinan merupakan arah yang tepat.

Anda juga dapat membaca lebih lanjut dalam tinjauan sistematis berjudul “Gene Therapy – Can it Cure Type 1 Diabetes?” tentang upaya penelitian lain yang dilakukan untuk menggunakan penyuntingan gen dalam menyembuhkan diabetes tipe-1.

Diabetes Tipe-2

Meskipun tidak sesederhana “menumbuhkan kembali sel yang hilang,” penyuntingan gen juga dapat berguna untuk mengobati diabetes insulin‑resisten.

Salah satu kemungkinan adalah, misalnya, menargetkan hati untuk terapi gen, dengan mengurangi aktivitas enzim DPP-4, yang sudah menjadi target beberapa obat.

Opsi lain adalah menargetkan gen PAX5, yang dapat mengembalikan kadar PAX5 normal pada individu dengan diabetes tipe-2. Banyak gen lain berpotensi menjadi target (lebih dari 15 sejauh ini), karena telah dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan mengembangkan diabetes tipe-2.

Sumber: Biotechnology & Biotechnological Equipment

Perusahaan Diabetes

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) adalah alat penyuntingan gen yang baru ditemukan. Ia memungkinkan penyuntingan gen yang sangat tepat dan terarah, dan penemunya telah memenangkan Hadiah Nobel 2020.

Sumber:

Sumber: Lab Associates

Apa yang membedakan CRISPR Therapeutics adalah tim pendiri bintang, termasuk Dr. Emmanuelle Charpentier, salah satu penemu bersama teknologi CRISPR‑Cas9.

CRISPR Therapeutics mengembangkan platform penyuntingan gen CRISPR/Cas9 yang efisien dan serbaguna untuk terapi mengobati hemoglobinopati, kanker, diabetes, dan penyakit lainnya.

Terapi pertama yang mereka kembangkan menargetkan penyakit darah β‑thalassemia dan penyakit sel sabit.

Mereka kini telah disetujui dengan nama komersial Casgevy untuk kedua aplikasi, menjadikannya CRISPR gene therapy pertama yang pernah disetujui. Sickle cell dan beta‑thalassemia adalah penyakit langka utama, dan perawatan ini memiliki harga $2,2 juta per terapi.

Dalam jangka panjang, mereka bekerja untuk membuat terapi gen ini dapat dilakukan in‑vivo (alih‑alih pendekatan ex‑vivo saat ini, yang memerlukan ekstraksi sel sumsum tulang pasien yang mahal dan kompleks).

Potensi utama lain untuk CRISPR Therapeutics, meskipun tidak terkait penyakit langka, adalah dalam menyembuhkan diabetes tipe-1. Kami telah membahas di atas dan lebih detail terapi gen CRISPR Therapeutics untuk aplikasi ini

• Duchene’s Muscular Dystrophy (DMD): tahap IND‑enabling (Investigational New Drug)
• Acute hepatic porphyria: tahap IND‑enabling.
• Myotonic Dystrophy Type-1 (DM1): pra‑klinis
• Cystic Fibrosis: Pra‑klinis
• 2 program penyakit langka lain yang belum diungkapkan.

Program CAR‑T alogenik pertama perusahaan yang menargetkan malignansi sel B (kanker) juga sedang dalam uji klinis.

Anda juga dapat membaca lebih lanjut tentang CRISPR Therapeutic dalam artikel kami “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ).”

Secara keseluruhan, meskipun terpisah dari Vertex terkait program diabetes, CRISPR Therapeutics tetap berada di garis depan potensi penyembuhan diabetes tipe-1, menjadikannya inovator biotek berisiko, namun berpotensi sangat menguntungkan.

2. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk dikenal terutama karena terapi diabetesnya, yang menyumbang 79% dari pendapatan saat ini.

Ini adalah perusahaan yang sudah kami bahas dalam “Top 5 Blue Chip Pharmaceutical Companies”

Sumber: Novo Nordisk

Bagian yang lebih kecil dari kegiatannya adalah obesitas, dengan hanya 9% penjualan. Namun bagian penting adalah tingkat pertumbuhan luar biasa sebesar 84% pada 2022. Hal ini sepenuhnya didasarkan pada peluncuran Wegovy, obat injeksi penurunan berat badan. Wegovy meniru hormon terkait berat badan yang disebut GLP‑1 (glukagon‑like peptide‑1).

Produk ini memulai dengan sangat baik, hingga beberapa masalah produksi menyebabkan kekurangan obat secara global. Kesuksesan Wegovy telah meningkatkan ekspektasi pertumbuhan penjualan Novo Nordisk untuk 2023 dari 13‑19% menjadi 24‑30%, karena produksi kini cukup tinggi untuk memenuhi permintaan.

Di AS, mereka merekrut rapper Amerika Serikat Queen Latifah untuk kampanye tentang stigma seputar perawatan obesitas. Kesuksesannya berskala global, terutama di China:

Gadis muda berdesakan di departemen endokrin dan metabolisme rumah sakit, terlepas apakah mereka kurus atau gemuk, hanya untuk mendapatkan dosis semaglutide.

Di rumah sakit dokter, mereka hanya meresepkan sedikit lebih dari 100 dosis semaglutide pada bulan Juni, tetapi kini jumlahnya naik menjadi 1500‑2000 dosis, yang merupakan volume penjualan rata‑rata semaglutide di kebanyakan rumah sakit tersier di Shanghai.

Ketika Wegovy menghilang dari inventaris, obat Novo Nordisk lain untuk diabetes tipe‑2, Ozempic, yang menggunakan molekul yang sama, sering digunakan sebagai pengganti. Bahkan Elon Musk menyebut Wegovy sebagai cara baginya menurunkan berat badan yang tidak diinginkan.

Obat yang terinspirasi GLP‑1 ini telah menjadi hit, bahkan lebih besar dari yang diperkirakan Novo Nordisk. Itu mungkin juga sesuatu yang harus diambil secara terus‑menerus untuk mempertahankan manfaatnya, menjadikannya perawatan jangka panjang dan sumber pendapatan besar bagi Novo Nordisk.

“Menggunakan tirzepatide mungkin keputusan seumur hidup.” Fierce Pharma – Dr. Dan Skovronsky, chief scientific and medical officer, Eli Lilly,

Namun tetap harus ditekankan bahwa potensi efek samping tidak main‑main, termasuk kanker tiroid, peradangan pankreas, masalah ginjal, dan batu empedu. Jadi sangat disarankan untuk berkonsultasi dengan tenaga medis terlebih dahulu dan menggunakannya hanya untuk obesitas parah, BUKAN untuk penurunan berat badan kecil seperti pada gadis‑gadis China muda yang disebutkan di atas.

Masalah ini terkait dengan seluruh metabolisme, sehingga produk pesaing kemungkinan akan memiliki risiko yang sama. Ini adalah hal yang perlu diingat oleh para investor.

Kami membahas secara detail kesuksesan Wegovy dalam artikel kami “The New Blockbuster Drug: Wegovy” dan apa yang akan datang selanjutnya dalam “Will Amycretin Be the Next Big Thing for Novo Nordisk?”.

Berkenaan dengan diabetes, Novo Nordisk sedang mengerjakan insulin mingguan dan bulanan, pompa/implan insulin yang lebih baik, serta imunoterapi DNA.

Jalur R&D Novo Nordisk juga mencakup penyakit lain, terutama MASH (metabolic dysfunction‑associated steatohepatitis) dengan 4 kandidat obat.

Sebagai pemimpin lama dalam diabetes, sejarah Novo Nordisk telah dibentuk oleh perbaikan terapi diabetes dan penyebaran penyakit ini. Kini perusahaan ini menjadi sama pentingnya dalam menangani epidemi obesitas yang berkembang cepat.

Karena penyembuhan permanen diabetes tipe‑2 tampaknya masih jauh dari jangkauan selama beberapa tahun, kemungkinan besar Novo Nordisk akan terus mendapatkan manfaat besar dari obesitas dan diabetes, keduanya dipicu oleh gaya hidup yang semakin tidak aktif dan pola makan tidak sehat.