Sorotan
CRISPR Therapeutics (CRSP): Teknik Rekayasa Genetik yang Disesuaikan
Akhirnya, Penyuntingan Gen yang Berguna
Kehidupan setiap organisme dikendalikan oleh kode genetiknya, yang berisi “manual” untuk membangun protein yang melakukan semua fungsi biologis. Sebagai hasilnya, setiap anomali genetik dapat mematikan atau menyebabkan penyakit yang menyakitkan.
Ini adalah alasan mengapa dokter dan ilmuwan telah melihat bagaimana cara mengedit gen sejak mereka ditemukan.
Masalah yang menghalangi sebagian besar kemajuan adalah bahwa bahan genetik kita sangat kompleks dan terkunci di dalam inti sel. Dan bahwa sebagian besar jaringan yang terkena akan perlu dimodifikasi secara genetik agar gejala menghilang.
Jadi, sampai baru-baru ini, setiap modifikasi genetik harus dilakukan dengan cara yang relatif kasar, dengan sedikit kontrol atas di mana gen baru yang disisipkan akan pergi, sehingga menciptakan banyak efek sampingan. Ini juga tidak cukup ketika suatu pengobatan memerlukan perbaikan gen yang rusak.
Semua ini telah berubah dengan penemuan CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) pada tahun 2012, suatu mekanisme yang memungkinkan beberapa bakteri melakukan penyuntingan gen yang presisi dan terkendali.
Penemuan ini dengan cepat merevolusi seluruh bioteknologi, dan menerima Hadiah Nobel Kimia pada tahun 2020, suatu waktu yang relatif singkat setelah penemuannya dibandingkan dengan rata-rata penghargaan Nobel lainnya.
Sumber: Hadiah Nobel
Salah satu dari dua perempuan yang menerima Hadiah Nobel ini, Emmanuelle Charpentier, akan melanjutkan dan mendirikan perusahaan yang memimpin dalam mengkomersialkan teknologi ini, menjadi perusahaan pertama yang mendapatkan pengobatan penyuntingan gen CRISPR yang disetujui oleh FDA: CRISPR Therapeutics.
(CRSP )
Apa itu CRISPR?
CRISPR-Cas9, sistem CRISPR yang dianugerahi Hadiah Nobel, memungkinkan kita untuk “mengedit” gen dengan cara yang terarah, menunjuk lokasi spesifik dari genom yang akan digantikan oleh urutan genetik yang diinginkan.
CRISPR dapat digunakan dalam beberapa cara untuk mengganggu gen yang sudah ada, menghapus urutan spesifik, atau mengedit/menyisipkan urutan genetik yang tepat.
Sumber: CRISPR Therapeutics
Dalam setiap kasus, penyuntingan gen hanya akan dilakukan pada satu bagian spesifik dari genom seluruhnya dengan cara yang sepenuhnya dapat diprediksi. Ini penting karena penyisipan gen yang tidak terkendali telah dikaitkan dengan masalah besar, terutama risiko kanker, membuat penggunaan terapeutiknya sulit dan kontroversial.
Selain itu, proses modifikasi gen berbasis CRISPR sebagian besar tidak berbahaya bagi sel yang ditargetkan, mengurangi toksisitas pengobatan dengan pesanan besarnya dibandingkan dengan metode yang digunakan sebelumnya.
Masa Depan CRISPR
CRISPR sekarang diselidiki untuk banyak aplikasi, di antaranya yang paling maju dan penting kemungkinan besar adalah untuk mengobati penyakit genetik yang tidak dapat disembuhkan, serta kanker. Ini penting, karena penyakit langka, yang memiliki penyebab genetik pada 72% di antaranya, telah menjadi salah satu penyakit yang paling sulit disembuhkan.
CRISPR juga dapat digunakan untuk menciptakan metode baru untuk menangani polusi plastik, menciptakan solusi pupuk organik, pengganti daging, GMOS yang lebih aman, dll.
Dalam jangka panjang, teknologi CRISPR kemungkinan besar akan sangat dibantu oleh kemajuan dalam AI.
Misalnya, kita melihat pada tahun 2024 peluncuran “OpenCRISPR-1“, suatu alat sumber terbuka untuk merancang sistem CRISPR yang lebih baik atau CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), suatu jaringan saraf untuk memprediksi in-silico potensi modifikasi genetik CRISPR.
Sejarah CRISPR Therapeutics
Dengan tepat mengidentifikasi potensi CRISPR untuk pertama kali digunakan dalam mengobati penyakit genetik, CRISPR Therapeutics telah sejak awal didirikan pada tahun 2013 fokus pada topik ini.
Perusahaan memutuskan untuk secara eksklusif menggunakan CRISPR-Cas9, berbeda dengan beberapa pesaingnya, terutama perusahaan Jennifer Doudna, yang juga mengejar sistem yang sedikit berbeda seperti CRISPR-Cas12a. Pada akhirnya, ini akan terbukti sebagai strategi yang tepat, dengan CRISPR Therapeutics membuktikan diri sebagai yang tercepat dalam mendapatkan persetujuan FDA untuk terapi pertamanya pada tahun 2023.
Hanya 10 tahun antara pendirian perusahaan dan persetujuan pertama adalah relatif cepat dalam bioteknologi dan memecahkan rekor untuk teknologi yang sangat baru.
Faktor kunci telah menjadi kemitraan dengan perusahaan biotek yang lebih mapan, Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), yang merupakan spesialis dalam penyakit langka dengan fokus awal pada fibrosis kistik dan sekarang diversifikasi.
Terapi Penyakit Darah CRISPR Therapeutics
Target asli CRISPR Therapeutics adalah untuk menyembuhkan penyakit darah Penyakit Sel Sabit (SCD). Ini disebabkan oleh mutasi genetik yang membentuk hemoglobin abnormal, protein oksigen dalam sel darah merah.
Sebagai hasilnya, sel darah merah berbentuk seperti sabit dan cenderung tersangkut di pembuluh darah, menyebabkan aliran darah yang berkurang dan penyumbatan. Penyumbatan seperti itu dapat menyebabkan nyeri ekstrem, pembengkakan, masalah penglihatan, dan kepekaan infeksi.
Sumber: Wikipedia
Solusi CRISPR untuk SCD adalah dengan mengubah kode genetik sel stem yang menghasilkan sel darah pasien. Dalam pendekatan “ex-vivo” ini, sel stem yang dimodifikasi di laboratorium kemudian disuntikkan kembali ke pasien, bukan dimodifikasi langsung.
Mereka menggunakan penyuntingan gen CRISPR untuk memodifikasi beberapa sel stem ini dan menggantikan hemoglobin yang kurang dengan hemoglobin fetal (HbF), yang secara alami hadir pada semua orang sebelum kelahiran dan memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk oksigen daripada hemoglobin dewasa.
Metode yang sama dapat digunakan untuk menyembuhkan penyakit darah lain, beta-talasemia. Penyakit ini disebabkan oleh pasien yang tidak memiliki cukup hemoglobin. Menambahkan cukup HbF dapat menyelesaikan masalah ini juga.
Sumber: Healthline
Persetujuan FDA dan Komersialisasi
Terapi untuk SCD disetujui pada tahun 2023, dan dikomersialkan dengan nama merek CASGEVY dan nama teknis exa-cel.
Ini mencakup pasar yang dapat dijangkau sebesar 60.000 pasien di area tempat disetujui (termasuk AS dan UE), membuatnya menjadi kesempatan pertama yang kredibel untuk memusnahkan kedua penyakit ini.
Persetujuan lebih lanjut diharapkan di pasar Timur Tengah (23.000 pasien potensial lagi di Bahrain dan Arab Saudi), dan penjualan lebih lanjut dari pasar non-AS. Untuk mendukungnya, perusahaan telah mengorganisir perluasan kapasitas manufaktur, dengan perjanjian dengan produsen obat Lonza.
Sumber: CRISPR Therapeutics
Pengobatan exa-cel / CASGEVY menghasilkan 94,2% pasien beta-talasemia mencapai kemandirian dari transfusi, dan 97,4% pasien penyakit sel sabit, suatu angka yang membuatnya sangat mengesankan karena ini adalah pengobatan pertama yang secara andal menyembuhkan penyakit ini bukan hanya mengatasi gejala.
Pipa CRISPR Therapeutics
Selain terapi penyakit darah ex-vivo, CRISPR Therapeutics telah bekerja pada aplikasi lain dari teknologi CRISPR. Dalam jangka panjang, ini harus membuat perusahaan menjadi ahli dalam teknologi dengan pasar yang diversifikasi.
Sumber: CRISPR Therapeutics
Penyuntingan Gen In-Vivo
Langkah penting akan menjadi menguji penyuntingan gen in-vivo untuk penyakit darah, yang harus membuat pengobatan banyak lebih murah, lebih dapat ditoleransi oleh pasien, dan secara keseluruhan lebih efisien dengan memodifikasi langsung sel stem di sumsum tulang. Ini juga akan menghilangkan kebutuhan akan fasilitas manufaktur yang luas yang mengembangkan sel yang dimodifikasi di laboratorium, karena modifikasi gen akan terjadi langsung di dalam tubuh.
Sumber: Research Gate
Pendekatan in-vivo yang disukai CRISPR Therapeutics adalah menggunakan Lipid NanoParticles (LNP) serupa dengan yang digunakan untuk vaksin mRNA. Studi pada model hewan primata sedang berlangsung, dan metode ini pada akhirnya dapat mencapai 400.000+ pasien di seluruh dunia, karena dapat menangani gangguan darah lainnya.
Setelah dikuasai untuk terapi penyakit darah, kemajuan dalam penyuntingan gen in-vivo dapat diterapkan pada pengobatan lain.
Terutama, penyakit jantung dan penyakit langka lainnya adalah fokus perusahaan, dengan total 6 molekul/terapi yang berbeda pada berbagai tahap pengembangan dalam pipa R&D.
Sumber: CRISPR Therapeutics
Di antara penyakit yang berpotensi ditangani oleh terapi eksperimental ini adalah penyakit jantung kardiovaskuler aterosklerotik (ASCVD), dengan hingga 4 juta orang di AS dan Eropa dengan dislipidemia genetik dan 14 juta pasien berisiko tinggi secara total.
Dalam hal ini, konsepnya adalah untuk mengedit gen sel hati sehingga mereka dapat mengurangi kolesterol dan trigliserida, penyebab akar ASCVD.
Sumber: CRISPR Therapeutics
Penyakit Langka
CRISPR Therapeutics berencana untuk memperluas ke penyakit langka lainnya, seperti distrofi otot (distrofi otot Duchenne – DMD & distrofi miotonik tipe I – DM1) dan fibrosis kistik.
Penyakit ini adalah target yang baik untuk perusahaan, karena mereka tidak dapat disembuhkan sampai saat ini, dan disebabkan oleh disfungsi gen tunggal. Mereka juga mempengaruhi banyak orang, bahkan jika mereka masih “penyakit langka:
- 20.000 anak lahir dengan DMD per tahun.
- 25 anak per 10.000 untuk DM1.
- 40.000 anak dan dewasa yang hidup dengan fibrosis kistik hanya di Amerika Serikat.
Program-program ini, bagaimanapun, relatif pada tahap awal dan kemungkinan besar hanya akan mempengaruhi investor dalam perusahaan beberapa tahun kemudian.
Terapi Kanker
Untuk melawan kanker, metode yang disebut CAR-T dapat digunakan. Ini terdiri dari memodifikasi genetik limfosit (sel putih yang merupakan bagian dari sistem kekebalan tubuh) sehingga mereka dapat mendeteksi dan menghancurkan sel kanker. Ini merupakan bagian dari bidang terapi presisi yang lebih besar, yang diprediksi menjadi kesempatan sebesar $4 triliun.
Sumber: Leukemia and Lymphoma Society
Metode ini mengimplikasikan penyuntingan gen yang kompleks, dengan sel limfosit yang sering harus diedit dengan 4-5 gen tambahan untuk satu terapi.
CRISPR Therapeutics sedang mengejar 3 program CAR-T yang berbeda. Jenis kanker yang ditargetkan sangat beragam, dari kanker darah hingga kanker ginjal, hati, dll.
Sumber: CRISPR Therapeutics
Terapi kanker adalah pasar yang sangat kompetitif, tetapi keahlian CRISPR dalam penyuntingan gen dapat memberinya keunggulan dalam memperbaiki terapi CAR-T standar, terutama untuk kanker yang resisten terhadap pengobatan saat ini.
Terapi Diabetes
Ini adalah pasar terbesar yang dipertimbangkan oleh CRISPR Therapeutics, dan juga potensial yang paling menguntungkan.
Gagasan ini akan memodifikasi sel pankreas sehingga mereka dapat menghasilkan insulin tanpa dihancurkan oleh sistem kekebalan tubuh (penyebab akar diabetes tipe 1).
CRISPR berencana untuk mencapai ini pertama-tama dengan meletakkan sel yang dimodifikasi dalam perangkat medis yang akan ditanamkan pada pasien, menciptakan pankreas buatan dari sel pasien sendiri. Prosedur ini sekarang dalam fase 1 uji klinis.
Sumber: CRISPR Therapeutics
Strategi lain untuk penyembuhan tanpa perangkat akan menggunakan jenis rekayasa genetik yang berbeda, untuk sepenuhnya menghindari sistem kekebalan tubuh.
Protokol ini awalnya dikembangkan bersama oleh Vertex Pharmaceuticals, tetapi sejak itu, Vertex telah memutuskan untuk membiarkan CRISPR menangani proyek ini sendiri. Jadi saat ini, perusahaan memiliki 2 potensi terapi diabetes yang sepenuhnya dimiliki dan 1 kolaborasi warisan dengan Vertex.
Sumber: CRISPR Therapeutics
Namun, kolaborasi ini memberikan $130M dalam pembayaran awal dan pembayaran milestone pada tahun 2023, dengan $160M masih dalam pendapatan potensial untuk penelitian dan pengembangan milestone tambahan. Kemudian, jika terapi disetujui, CRISPR juga akan mengumpulkan royalti dari produk masa depan.
Alasan Vertex mundur dari kesepakatan pada Januari 2024 mungkin karena mereka lebih memilih untuk mendukung program VX-264 yang sepenuhnya dimiliki, yang menggunakan perangkat pelindung yang akan menghilangkan kebutuhan akan terapi imunosupresif dengan penyuntingan gen atau cara lain.
Teknologi Penyuntingan Gen
Selain pengembangan terapi, CRISPR Therapeutics juga bekerja pada properti intelektual baru dalam ruang penyuntingan gen. Ini termasuk nanopartikel lipid (LNP) untuk pengiriman penyuntingan gen ke sel hati dan organ lain untuk terapi in-vivo sebelumnya disebutkan.
Ini juga mencakup CRISPR-X, sistem CRISPR-Cas9 yang ditingkatkan yang fokus pada penyuntingan gen (lebih dari menggantinya), termasuk untuk pengiriman DNA non-viral dan sistem all-RNA.
Kesimpulan
CRISPR Therapeutics telah dengan cepat (dengan standar industri biotek), berubah dari startup ambisius dengan teknologi menarik, didirikan dan dipimpin oleh ilmuwan pemenang Hadiah Nobel, dan tumbuh menjadi pengembang terapi inovatif untuk penyakit yang sebelumnya mematikan dan tidak dapat disembuhkan.
Dalam konteks ini, persetujuan CASGEVY untuk penyakit darah kemungkinan besar akan menjadi langkah pertama, sebelum lebih banyak kesuksesan dengan penyakit genetik lainnya, yang akan membawa keuntungan bagi perusahaan meskipun anggaran R&D yang besar.
Investor, bagaimanapun, kemungkinan besar hanya akan sangat diuntungkan jika perusahaan dapat membuat terobosan serius di beberapa pasar lain seperti, misalnya, diabetes, pengobatan kanker, atau penyakit kardiovaskuler.
Terbaru tentang CRISPR Therapeutics
