Sorotan

CRISPR Therapeutics (CRSP): Rekayasa Genetik yang Disesuaikan

mm
Diterbitkan
Diperbarui
Tambahkan Securities.io ke sumber pilihan Anda di Google
Pengungkapan: Securities.io dapat menerima kompensasi saat Anda memakai tautan ke produk yang kami ulas. Hal ini tidak memengaruhi penilaian editorial kami. Kami bukan penasihat investasi terdaftar; ini bukan saran investasi. Baca pengungkapan afiliasi kami.

Akhirnya, Pengeditan Gen yang Berguna

Setiap makhluk hidup dikendalikan oleh kode genetiknya, yang berisi “manual” untuk membangun protein yang melakukan semua fungsi biologis. Akibatnya, setiap kelainan genetik dapat mematikan atau menyebabkan penyakit yang melumpuhkan.

Inilah mengapa dokter dan ilmuwan telah mencari cara mengedit gen sejak gen tersebut ditemukan.

Masalah yang menghambat sebagian besar kemajuan adalah bahwa materi genetik kita sangat kompleks, dan terkunci di dalam inti sel. Dan bahwa sebagian besar jaringan yang terkena harus dimodifikasi secara genetik agar gejalanya menghilang.

Jadi hingga baru-baru ini, setiap modifikasi gen harus dilakukan dengan cara yang relatif kasar, dengan kontrol yang sedikit terhadap lokasi gen yang baru disisipkan, menghasilkan banyak efek samping. Hal ini juga tidak cukup ketika suatu pengobatan memerlukan perbaikan gen yang cacat.

Semua ini berubah dengan penemuan CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) pada tahun 2012, sebuah mekanisme yang memungkinkan beberapa bakteri melakukan pengeditan gen yang tepat dan terkontrol.

Penemuan ini akan dengan cepat merevolusi seluruh bioteknologi, dan menerima Nobel Kimia pada tahun 2020, sebuah waktu yang sangat singkat setelah penemuannya dibandingkan rata-rata penghargaan Nobel lainnya.

Sumber: Nobel Prize

Salah satu dari 2 wanita yang menerima Nobel ini, Emmanuelle Charpentier, kemudian mendirikan perusahaan yang memimpin komersialisasi teknologi ini, menjadi perusahaan pertama yang mendapatkan terapi pengeditan gen CRISPR yang disetujui oleh FDA: CRISPR Therapeutics (CRSP ).

CRSP Grafik Harga

Apa Itu CRISPR?

CRISPR-Cas9, sistem CRISPR yang menerima Nobel, memungkinkan kita untuk “mengedit” gen secara terarah, menargetkan lokasi spesifik dalam genom untuk digantikan oleh urutan genetik yang diinginkan.

CRISPR dapat digunakan dalam berbagai cara untuk memutus gen yang sudah ada, menghapus urutan tertentu, atau mengedit/menyisipkan urutan genetik yang tepat.

Dalam setiap kasus, pengeditan gen hanya akan dilakukan pada satu bagian spesifik dari seluruh genom secara sepenuhnya dapat diprediksi. Hal ini penting karena penyisipan gen yang tidak terarah telah dikaitkan dengan masalah besar, terutama risiko kanker, sehingga penggunaan terapeutiknya menjadi sulit dan kontroversial.

Selain itu, proses modifikasi gen berbasis CRISPR sebagian besar tidak berbahaya bagi sel yang ditargetkan, mengurangi toksisitas pengobatan hingga satu orde magnitudo dibandingkan metode yang sebelumnya digunakan.

Masa Depan CRISPR

CRISPR kini diteliti untuk banyak aplikasi, di mana yang paling maju dan penting kemungkinan besar untuk mengobati penyakit genetik yang tidak dapat disembuhkan, serta kanker. Hal ini penting, karena penyakit langka, yang memiliki penyebab genetik pada 72% kasus, merupakan beberapa penyakit yang paling sulit disembuhkan.

CRISPR juga dapat digunakan untuk mengatasi polusi plastik, menciptakan solusi pupuk organik, pengganti daging, GMOS yang lebih aman, dll.

Dalam jangka panjang, teknologi CRISPR kemungkinan akan sangat terbantu oleh kemajuan AI.

Misalnya, pada 2024 kami melihat peluncuran “OpenCRISPR-1”, sebuah alat sumber terbuka untuk merancang sistem CRISPR yang lebih baik atau CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), sebuah jaringan saraf untuk memprediksi secara in-silico potensi modifikasi genetik CRISPR.

Sejarah CRISPR Therapeutics

Dengan tepat mengidentifikasi potensi CRISPR untuk pertama kali digunakan dalam mengobati penyakit genetik, CRISPR Therapeutics sejak didirikan pada 2013 telah fokus pada topik ini.

Perusahaan memutuskan untuk secara eksklusif menggunakan CRISPR-Cas9, bertentangan dengan beberapa pesaingnya, khususnya perusahaan milik Jennifer Doudna (co-discoverer of CRISPR), yang juga mengejar sistem sedikit berbeda seperti CRISPR-Cas12a. Pada akhirnya, ini terbukti menjadi strategi yang tepat, dengan CRISPR Therapeutics terbukti menjadi yang tercepat dalam memperoleh persetujuan FDA untuk terapi pertamanya pada 2023.

Hanya 10 tahun antara pendirian perusahaan dan persetujuan pertama merupakan waktu yang cukup cepat dalam bioteknologi dan memecahkan rekor untuk teknologi baru semacam ini.

Faktor kunci adalah kemitraan dengan perusahaan bioteknologi yang lebih mapan, Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), yang merupakan spesialis dalam penyakit langka dengan fokus awal pada fibrosis kistik dan kini melakukan diversifikasi.

Terapi Penyakit Darah CRISPR Therapeutics

Target awal CRISPR Therapeutics adalah menyembuhkan penyakit darah Sickle Cell Disease (SCD). Penyakit ini disebabkan oleh mutasi genetik yang menghasilkan hemoglobin abnormal, protein oksigen dalam sel darah merah.

Akibatnya, sel merah berbentuk seperti sabit dan cenderung tersangkut di pembuluh darah, menyebabkan aliran darah berkurang dan penyumbatan. Penyumbatan tersebut dapat menyebabkan rasa sakit yang parah, pembengkakan, masalah penglihatan, dan sensitivitas terhadap infeksi.

Sumber: Wikipedia

Solusi CRISPR untuk SCD adalah mengubah kode genetik sel punca yang menghasilkan sel darah pasien. Dalam pendekatan “ex-vivo” ini, sel punca yang dimodifikasi di laboratorium kemudian disuntikkan kembali ke pasien, alih-alih dimodifikasi secara langsung.

Mereka menggunakan pengeditan gen CRISPR untuk memodifikasi beberapa sel punca ini dan menggantikan hemoglobin yang kurang dengan hemoglobin janin (HbF), yang secara alami hadir pada semua orang sebelum lahir dan memiliki afinitas oksigen lebih tinggi dibandingkan hemoglobin dewasa.

Metode yang sama dapat digunakan untuk menyembuhkan penyakit darah lain, beta-thalassemia. Penyakit ini disebabkan oleh kurangnya hemoglobin pada pasien. Menambahkan cukup HbF dapat menyelesaikan masalah ini juga.

Sumber: Healthline

Persetujuan FDA dan Komersialisasi

Terapi untuk SCD disetujui pada 2023, dan dikomersialkan dengan nama merek CASGEVY serta nama teknis exa-cel.

Terapi ini mencakup pasar yang dapat dijangkau sebanyak 60.000 pasien di wilayah di mana disetujui (termasuk AS dan UE), menjadikannya peluang kredibel pertama untuk memberantas kedua penyakit ini.

Persetujuan lebih lanjut diharapkan di pasar Timur Tengah (tambahan 23.000 pasien potensial hanya di Bahrain dan Arab Saudi), serta penjualan lebih banyak dari pasar non-AS. Untuk mendukungnya, perusahaan telah mengatur ekspansi kapasitas manufakturnya, dengan kesepakatan bersama produsen obat Lonza.

Pengobatan Exa-cel / CASGEVY menghasilkan 94,2% pasien beta-thalassemia mencapai kemandirian dari transfusi, dan 97,4% pasien sickle cell disease, angka yang semakin mengesankan karena ini merupakan pengobatan pertama yang secara andal menyembuhkannya alih-alih hanya mengatasi gejalanya.

Pipeline CRISPR Therapeutics

Selain terapi penyakit darah ex-vivo, CRISPR Therapeutics telah mengerjakan lebih banyak aplikasi teknologi CRISPR. Dalam jangka panjang, hal ini seharusnya menjadikan perusahaan ahli dalam teknologi ini dengan pasar yang terdiversifikasi.

Pengeditan Gen In-Vivo

Salah satu langkah penting adalah menguji pengeditan gen in-vivo untuk penyakit darah, yang seharusnya membuat pengobatan menjadi jauh lebih murah, lebih dapat ditoleransi oleh pasien, dan secara keseluruhan lebih efisien dengan memodifikasi secara langsung sel punca di sumsum tulang. Hal ini juga akan menghilangkan kebutuhan akan fasilitas manufaktur besar yang menumbuhkan sel yang dimodifikasi di laboratorium, karena modifikasi gen akan terjadi langsung di dalam tubuh.

Sumber: Research Gate

Pendekatan pilihan CRISPR Therapeutics untuk strategi in-vivo ini adalah menggunakan Lipid NanoParticles (LNP) yang mirip dengan yang digunakan pada vaksin mRNA. Studi pada model hewan primata sedang berlangsung, dan metode ini pada akhirnya dapat menjangkau lebih dari 400.000 pasien di seluruh dunia, karena dapat menangani gangguan darah lainnya.

Setelah dikuasai untuk terapi penyakit darah, kemajuan dalam pengeditan gen in-vivo dapat diterapkan pada jenis pengobatan lain.

Secara khusus, penyakit kardiovaskular dan penyakit langka lainnya menjadi fokus perusahaan, dengan total 6 molekul/terapi berbeda pada berbagai tahap pengembangan dalam pipeline R&D.

Di antara penyakit yang berpotensi ditangani oleh terapi eksperimental ini adalah penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD), dengan hingga 4 juta orang di AS dan Eropa yang memiliki dislipidemia genetik serta total 14 juta pasien berisiko tinggi.

Dalam kasus ini, konsepnya adalah mengedit gen sel hati sehingga mereka dapat mengurangi kadar kolesterol dan trigliserida, penyebab utama ASCVD.

Penyakit Langka

CRISPR Therapeutics berencana memperluas ke penyakit langka utama lainnya, seperti distrofi otot (Duchenne’s muscular dystrophy – DMD & Myotonic dystrophy type I – DM1) dan fibrosis kistik.

Penyakit-penyakit ini merupakan target yang baik bagi perusahaan, karena hingga kini keduanya tidak dapat disembuhkan, dan disebabkan oleh disfungsi satu gen. Mereka juga memengaruhi banyak orang secara total, meskipun masih “penyakit langka:

  • 20.000 anak dilahirkan dengan DMD setiap tahun.
  • 25 anak per 10.000 untuk DM1.
  • 40.000 anak dan dewasa yang hidup dengan fibrosis kistik hanya di Amerika Serikat.

Program-program ini, bagaimanapun, masih berada pada tahap awal dan kemungkinan akan memengaruhi investor perusahaan hanya dalam beberapa tahun ke depan.

Terapi Kanker

Untuk melawan kanker, metode yang disebut CAR-T dapat digunakan. Metode ini melibatkan modifikasi genetik limfosit (sel putih bagian dari sistem imun) sehingga mereka dapat mendeteksi dan menghancurkan sel kanker. Ini merupakan bagian dari bidang “terapi presisi” yang lebih besar, diprediksi menjadi peluang $4T.

Metode ini melibatkan pengeditan gen yang kompleks, dengan sel limfosit sering harus diedit dengan 4-5 gen tambahan yang berbeda untuk satu terapi.

CRISPR Therapeutics sedang mengejar 3 program CAR-T yang berbeda. Jenis kanker yang ditargetkan sangat beragam, mulai dari kanker darah hingga kanker ginjal, hati, dll.

Terapi kanker merupakan pasar yang sangat kompetitif, namun keahlian CRISPR dalam pengeditan gen dapat memberikannya keunggulan dalam meningkatkan terapi CAR-T standar, terutama untuk kanker yang resisten terhadap pengobatan saat ini.

Terapi Diabetes

Ini sejauh ini merupakan pasar terbesar yang dipertimbangkan oleh CRISPR Therapeutics, dan juga berpotensi paling menguntungkan.

Gagasan tersebut adalah memodifikasi sel pankreas sehingga mereka dapat memproduksi insulin tanpa dihancurkan oleh sistem imun (penyebab utama diabetes tipe 1).

CRISPR berupaya mencapai ini pertama dengan menempatkan sel yang dimodifikasi dalam perangkat medis yang akan ditanamkan pada pasien, menciptakan pankreas buatan dari sel milik pasien sendiri. Prosedur ini kini berada pada fase 1 uji klinis.

Strategi lain untuk penyembuhan tanpa perangkat akan menggunakan jenis rekayasa genetik yang berbeda, untuk sepenuhnya menghindari sistem imun.

Protokol ini awalnya dikembangkan bersama oleh Vertex Pharmaceuticals, namun sejak itu, Vertex memutuskan untuk membiarkan CRISPR menangani proyek ini sendiri. Jadi saat ini, perusahaan memiliki 2 terapi potensial diabetes yang sepenuhnya dimiliki dan satu kolaborasi warisan dengan Vertex.

Meskipun demikian, kolaborasi ini menghasilkan $130 juta dalam pembayaran di muka dan milestone pada 2023, dengan $160 juta masih berpotensi menjadi pendapatan untuk milestone penelitian dan pengembangan tambahan. Di kemudian hari, jika terapi disetujui, CRISPR juga akan menerima royalti atas produk masa depan.

Salah satu alasan Vertex mundur dari kesepakatan pada Januari 2024 mungkin karena mereka lebih memilih program VX-264 yang sepenuhnya dimiliki, yang menggunakan perangkat pelindung yang akan menghilangkan kebutuhan terapi imunosupresif melalui pengeditan gen atau cara lain.

Teknologi Pengeditan Gen

Selain pengembangan terapi, CRISPR Therapeutics juga mengerjakan properti intelektual baru di bidang pengeditan gen. Ini mencakup lipid nanopartikel (LNP) untuk pengantaran pengeditan gen ke sel hati dan organ lain untuk terapi in-vivo yang disebutkan sebelumnya.

Hal ini juga mencakup CRISPR-X, sistem CRISPR-Cas9 yang ditingkatkan yang berfokus pada pengeditan gen (lebih dari sekadar menggantinya), termasuk untuk pengantaran DNA non-viral dan sistem all-RNA.

Kesimpulan

CRISPR Therapeutics dengan cepat (menurut standar industri biotek), beralih dari startup ambisius dengan teknologi menarik, didirikan & dipimpin oleh ilmuwan pemenang Nobel, menjadi pengembang terbukti terapi inovatif untuk penyakit yang sebelumnya mematikan dan tidak dapat disembuhkan.

Dalam konteks tersebut, persetujuan CASGEVY untuk penyakit darah kemungkinan merupakan langkah pertama, sebelum lebih banyak keberhasilan dengan penyakit genetik lainnya, yang akan memberikan keuntungan bagi perusahaan meskipun memiliki anggaran R&D yang besar.

Investor, bagaimanapun, kemungkinan hanya akan sangat diuntungkan jika perusahaan dapat membuat terobosan serius di pasar lain seperti, misalnya, diabetes, pengobatan kanker, atau penyebab utama penyakit kardiovaskular.

Dalam semua program masa depannya, kecepatan CRISPR Therapeutics dalam membawa pengobatan baru ke pasar akan menjadi faktor penentu. Terutama karena perusahaan lain juga mengejar tujuan serupa; khususnya Editas Medicine milik Jennifer Doudna (EDIT ) yang harus beralih ke pengeditan in-vivo setelah CRISPR Therapeutics “menang perlombaan” untuk persetujuan terapi ex-vivo SCD dan beta-thalassemia.

Berita Terbaru tentang CRISPR Therapeutics

mm

Jonathan adalah seorang peneliti biokimia yang telah bekerja di bidang analisis genetik dan uji klinis. Sekarang, ia adalah seorang analis saham dan penulis keuangan dengan fokus pada inovasi, siklus pasar, dan geopolitik dalam publikasinya 'The Eurasian Century".