Ikääntyminen on osa elämää – se ei kuitenkaan tarkoita, ettemme voi taistella vastaan

Syöpähoidosta pitkäikäisyyteen

Ikääntyminen ja pitkäikäisyys ovat tarkasti määriteltyjä biologisia prosesseja, jotka liittyvät senenssien (ikääntyvien) solujen kertymiseen. Muokattu syöpähoito voisi auttaa kääntämään tämän prosessin.

Corina Amor Vegas, assistentti-professori Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL)ssa, on onnistunut muokkaamaan immuunisen valkoisen solun (T‑lymfosyytti) niin, että se hyökkää senenssisiä soluja vastaan. Tämä saavutus toi hänelle paikan 2022 Forbes 30 Under 30 Europe -listalle.

Tätä varten he hyödynsivät teknologiaa nimeltä CAR‑T (Chimeric Antigen Receptor T -solut). CAR‑T:tä käytetään yleisesti syöpähoidoissa, jotta muokatut T‑solut voivat hyökätä syöpäsoluja vastaan. Tämä kyky kohdistaa tarkasti tietty soluprofiili kehossa voidaan tässä tapauksessa uudelleenkäyttää ikääntyviä soluja vastaan sen sijaan, että kohdistettaisiin syöpäsoluja.

Nämä senenssiset solut katsotaan merkittäväksi ikääntymisen aiheuttajaksi nisäkkäissä, ja ne aiheuttavat systeemistä tulehdusta kerääntyessään ajan myötä.

Turning CAR‑T cell into an anti‑aging treatment in mice resulted in:

• alempi kehon paino
• parantunut aineenvaihdunta ja glukoosinsietokyky
• lisääntynyt fyysinen aktiivisuus

Toinen vaikuttava seikka CAR‑T:n käytössä on, että se voisi olla elinikäinen hoito. Senenssin kohdistaminen ei ole uusi käsite, mutta aiemmat lähestymistavat ovat enimmäkseen perustuneet lääkkeisiin, jotka vaatisivat säännöllistä tabletin tai injektion ottamista. Tämä voi osoittautua liian kalliiksi, hankalaksi tai lisätä haittavaikutusten riskiä.

Vastaavasti T‑soluilla on pitkä muisti ja ne voivat “oppia” toisiltaan. Näin CAR‑T‑hoidoilla voi olla vaikutuksia, jotka kestävät useita vuosia. Täydellinen sopivuus kroonisille sairauksille, joita ikääntyminen yhä useammin nähdään, eikä kuolemaan.

Monia polkuja kohti pitkäikäisyyttä

Vaikka prof. Vegasin tutkimus CAR‑T:stä on lupaavaa, tämä ei ole ainoa tie, jonka tutkijat etsivät ihmisen pitkäikäisyyden parantamiseksi. Muut lähestymistavat keskittyvät ikääntyneiden solujen nuorentamiseen sen sijaan, että ne kohdistettaisiin.

Tiedämme varmasti, että “vanha” solu voi metabolisesta ja geneettisestä näkökulmasta muuttua jälleen nuoreksi. Tämä tapahtuu itse asiassa jokaisessa sukupolvessa, kun ensimmäinen uusi alkion solu “resetoi” ikääntymisen suhteen.

Voidaan väittää, että ikääntyminen on evoluution valitsema mekanismi, eikä pelkästään kertynyttä vauriota seuraava sivutuote (evolvability‑teoria, toisin kuin muut ikääntymisen evoluutioteoriat).

Tässä kontekstissa ikääntyminen nähdään mekanismina, jonka evoluutio on valinnut. Jos näin on, se on mekanismi, jonka voi sammuttaa, ja tämä ajatus on saanut vauhtia viimeisen kymmenen vuoden aikana.

Lähde: Nature.com

Epi‑geeninen nuorentuminen

Jo jonkin aikaa tutkijat ovat löytäneet tapoja muuttaa aikuissoluja epäkypsiksi, alkioihin muistuttaviksi soluiksi, teknologiaa nimeltä indutoidut pluripotenttiset kantasolut (iPS‑solut). Vaikka tämä voi auttaa joissakin kudoshoidoissa ja vaurioituneiden elinten korjaamisessa, tällaiset eriytymättömät solut eivät ole ihanteellisia ja voivat jopa aiheuttaa syöpää.

Ikääntymyslääkitystä ajatellen parempi vaihtoehto olisi käynnistää solut nuorempaan tilaan, mutta pitää ne eriytettyinä.

Tämä on epigeneettisen nuorentumisen prosessi. Se palauttaa “nuoreen tilaan” geenien ilmentymäprofiilia ikääntymisen aiheuttavat epigeneettiset muutokset. Ikääntymisen myötä tapahtuvia geenimuutoksia ovat DNA‑metylaatio, histonimuutokset, kromatiinin uudelleenjärjestely ja RNA‑muokkaus.

Lähde: Nature.com

Yksi tapa toteuttaa epigeneettinen nuorentuminen on aktiivisten pienimolekyylien avulla. Nämä ovat usein elin‑ tai kudos‑spesifisiä, joten koko kehon nuorentaminen voisi olla molekyylien cocktail.

Lähde: Nature.com

Toinen vaihtoehto on käyttää samaa yleistä menetelmää, jolla luodaan indutoituja pluripotenttisia kantasoluja (iPS‑solut). Mutta sen sijaan, että tehtäisiin pitkäaikaista uudelleenohjelmointia (joka liittyy syöpäriskiin), kohdistetaan tilapäiseen uudelleenohjelmointiin, usein mRNA‑pohjaisella menetelmällä, mikä ei ole täysin erilaista mRNA‑rokotteista. Mutta virusantigeenin sijaan mRNA tuottaa lyhyen ajan kestävästi nuorentavan/uudelleenohjelmoivan tekijän.

Telomeerien palauttaminen

Telomeerit ovat erityinen geneettinen sekvenssi jokaisen kromosomin lopussa. On pitkään tiedossa, että telomeerit lyhenevät ikääntymisen myötä, erityisesti vaurioituneissa tai ikääntyneissä soluissa. Tästä syystä ajatellaan, että telomeerien kasvattaminen voisi taistella ikääntymistä vastaan.

Lähde: Wikipedia

Tämä ajatus vahvistui, kun vuonna 2015 todettiin, että telomeerien pidentäminen ihmisissä saa solut “käyttäytymään” paljon nuorempina. Tämäkin saavutettiin muokatun mRNA:n avulla. Vuonna 2020 todettiin, että pienet molekyylit voivat myös saavuttaa saman tuloksen.

Valitettavasti telomeerien muokkaaminen potilaiden elimistössä on osoittautunut vaikeammaksi kuin solukulttuureissa. Yhdistettynä tarpeeseen, että telomeerien uudistuminen on tilapäistä (syöpäriskin välttämiseksi), on telomeerien resetointi jäänyt hieman jälkeen epigeneettisestä nuorentumisesta.

Elämäntapa ja aineenvaihdunnan muutokset

On tietysti tiedossa, että terveellinen elämäntapa voi auttaa elämään pidempään. Mutta tätä ajatusta voidaan viedä pidemmälle.

Esimerkiksi on todistettu, että kalorirajoitukset (vähemmän energiapitoista ruokaa) voivat dramaattisesti pidentää laboratoriokirvojen elinikää. Mielenkiintoisempaa on, että kalorirajoitukset (40 % vähemmän kaloreita) apinoilla, jotka ovat läheisiä evolutiivisia sukulaisiamme, ovat myös osoittaneet paljon nuoremman verimetylaation profiilin.

Häiriöttömät vuorokausirytmit (uni & lepo) ja säännöllinen liikunta on myös todistettu vaikuttavan epigeneettisiin muutoksiin, kuten DNA‑metylaatioon.

Joten vaikka geenimme optimointi ja olemassa olevien kudosten iän resetointi on todennäköisesti tie todelliseen eliniän pidentämiseen, elämäntapa ja ruokavalio tulisi myös olla tärkeitä näkökohtia pitkäikäisyyttä käsiteltäessä.

Luonnon käänteissuunnittelu

Ikääntyminen on hyvin yleinen ilmiö eläinlajeissa, mutta ei kaikissa. Esimerkiksi meduusa nimeltä Turritopsis Dohrnii on käytännössä kuolematon. Kun se kohtaa fyysistä vahinkoa tai nälkää, se palaa takaisin polyyppiin, meduusan kehityksen larva‑/alkionvaiheeseen. Tämä osoittaa, ettei teoreettista rajaa ole sille, kuinka paljon eläin voi nuorentaa itseään.

Tietenkin ihmiset ovat paljon monimutkaisempia organismeja kuin meduusat. Mutta selkärankaisetkin voivat elää hyvin pitkään. Grönlannin haikat voivat elää vähintään 250–500 vuotta, kunhan ne eivät loukkaannu ja löytävät riittävästi ruokaa. Jotkut näistä haikoista ovat saattaneet olla olemassa jo silloin, kun ensimmäiset eurooppalaiset merimiehet löysivät Amerikan.

Grönlannin haikat tarjoavat mielenkiintoisen tutkimuskohteen, sillä ne eivät näytä mitään tavallisista pitkäikäisten eläinten piirteistä:

• Pienet tai yksinkertaiset organismit kuten meduusat tai simpukat.
• Alhainen aktiivisuus kuten kilpikonnat.
• Kasvinsyöjät kuten elefantit.

Haikat, yleisesti ottaen, tunnetaan myös erittäin alhaisista syöpä- ja neurodegeneratiivisten sairauksien esiintymisistä. Niiden genetiikan ymmärtäminen voisi mahdollistaa näiden mekanismien jäljittelemisen ihmisissä.

Rohkea tutkimusmatka tšekkiläisten tutkijoiden suuntaan Islannin vesille, joissa he kohtasivat jäisiä lämpötiloja, haikoita ja jopa maanjäristyksiä ja tulivuoria, johti geneettisen datan keräämiseen. He havaitsivat, että Grönlannin vesissä on ainutlaatuisia p53‑ ja H2AX‑proteiineja, jotka on aiemmin yhdistetty pitkäikäisyyden muutoksiin.

Pitkällä aikavälillä on mahdollista, että löydämme tavan muokata kehoamme pysyvästi jäljitellen Grönlannin haikoiden pitkäikäisyyttä ja syöpäriskiä. Joten vaikka kyseessä onkin kaukaisempaa tulevaisuutta, tieteiskirjallisuuden kaltainen ajatus ihmiskunnan geneettisestä muokkaamisesta satojen vuosien elinikään saattaa toteutua aikaisemmin kuin odotetaan.

Pitkäikäisyyteen keskittyvät osakkeet

1. Longeveron

Longeveron työskentelee soluterapioiden parissa, jotka korjaavat vaurioituneita kudoksia, degeneratiivisia sairauksia ja ikääntymisen vaikutuksia.

Sen pääteknologia on Lomecel‑B™. Nämä ovat luovuttajien luuydinmarjoista kerättyjä soluja, jotka valikoidaan ja massatuotetaan. Ne ovat monipotenttisia soluja, joita kutsutaan lääkinnällisiksi viestintäsoluiksi (MSC) ja joilla on kyky korjata vaurioituneita ja/tai tulehtuneita kudoksia.

Lähde: Longeveron

Yrityksen putki keskittyy kolmeen eri sovellukseen Lomecel‑B:lle:

• Hypoplastinen vasen sydänsyndrooma (HLHS), synnynnäinen sydänvika.
• Alzheimerin tauti.
• Ikäperäinen hauraus, matalan tason krooninen pro‑tulehdustila, joka eroaa normaalista ikääntymisen vaikutuksesta.

Varhaisen kliinisen kokeen tulokset viittaavat kasvavaan eloonjäämisprosenttiin HLHS‑potilailla, annos‑riippuvaiseen ikähaurauden parantumiseen sekä kognitiivisen toiminnan ja elämänlaadun parantumiseen Alzheimer‑potilailla.

Lomecel on kantasolu‑pohjainen menetelmä, jonka tavoitteena on kääntää ikääntyminen tai uudistaa vaurioituneet kudokset. Tämä lähestymistapa näyttää menestyvän ja osoittaa, että ikääntymistä voitaisiin ainakin osittain korjata “tuoreilla” kantasoluilla korvaamalla vaurioituneet solut.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage tuottaa yli 200 erilaista ihmisen solutyyppiä istutettavaksi, aloittaen pluripotenttisista soluista ja käyttäen omaa ohjattua erilaistumismenetelmää.

Lineagella on kaksi potentiaalista tuotetta, jotka ovat edistyneet kliinisen tutkimuksen vaiheeseen 2, sekä kolme muuta aikaisemmassa vaiheessa.

Lähde: Lineage

Lippulaivatuote on OpRegen, yhteistyössä Genentechin kanssa, joka hoitaa silmäongelmia, mukaan lukien ikään liittyvä makuladegeneraatio (AMD). Lineage sai Genentechiltä 50 M $ etukäteismaksun ja on oikeutettu 620 M $ merkkipalkkioihin sekä kaksinumeroisiin rojaltimaksuihin. Alkuperäinen koe saavutti ennennäkemättömän verkkokalvon regeneroinnin 5/12 potilaasta.

Toinen kehittyneempi ohjelma on OPC1 (oligodendrosyyttisolujen siirto) selkäydinvamman hoitoon. Hoito voi auttaa suojaamaan selkäydintä ja dramaattisesti vähentää potilaiden määrää, joilla ei ole parannusta. Alkuperäiset tulokset ovat olleet rohkaisevia, ja monet potilaat ovat saaneet takaisin tuntemuksia, joita he eivät todennäköisesti olisi saaneet ilman hoitoa.

Lähde: Lineage

“En voinut juoda, en voinut syödä itseäni, en voinut lähettää viestejä tai juuri mitään, olin ikään kuin vain olemassa. En elänyt elämääni, olin vain olemassa.” – Kris Boesen, OPC1‑potilas

Pitkällä aikavälillä VAC‑alusta voi olla myös erittäin lupaava. Se ei ainoastaan voi auttaa torjumaan syöpää, vaan sitä voitaisiin käyttää myös immuniteetin luomiseen tarttuvia tauteja vastaan.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) on geeniterapian yritys, jonka keskittyminen on ikääntyminen ja adeno‑assosioidun viruksen (AAV) käyttö geenien toimittamisen vektorina. AAV‑keskittyminen mahdollistaa erittäin räätälöityjen hoitojen kehittämisen erilaisiin patologioihin ja solutyyppiin.

“Pienet erot kapsidiproteiineissa voivat modifioida sitä, kuinka tehokkaasti eri kapsidit toimittavat geenejä eri soluihin, jolloin voidaan valita eri AAV‑kapsidit, jotka kohdistavat parhaiten tiettyjä solutyyppjä.”

Teknologia sisältää myös päälle/pois -”riboswitchin”, joka aktivoi potilaan kehoon lisätyn geenin tarpeen mukaan, tarjoten äärimmäisen korkean tason hallintaa geeniterapialle.

Yritys on aktiivinen kolmella hoitokentällä: silmätaudit, neurodegeneratiiviset sairaudet (mukaan lukien Parkinsonin tauti) ja sylkirauhasen sairaudet.

Joulukuussa 2023 MeiraGTx solmi 415 M $ omaisuuden ostoprosessin Janssenin kanssa X‑kromosomin sidottua retinitis pigmentosa (XLRP) -hoitoa varten. Yrityksellä on myös kaksi muuta käynnissä olevaa silmäklinistä tutkimusta yhteistyössä Janssenin kanssa.

Lähde: MeiraGTX

MeiraGTx‑teknologian äärimmäinen hallintataso geeniterapian aktivoinnissa voi olla erittäin merkityksellinen tulevaisuuden pitkäikäisyyshoidoissa. Voimme kuvitella, että CAR‑T‑ tai epigeneettisen regeneroinnin vaikutuksia voidaan moduloida tällä tavalla, mikä vähentäisi ei‑toivottujen sivuvaikutusten riskiä, jotka usein haittaavat anti‑ikääntymisterapioiden näkymiä.

Tämä on selvästi yrityksen tavoitteissa, sillä se työskentelee jo ribo‑CAR‑järjestelmän parissa, jossa immuunisolut aktivoidaan tarpeen mukaan riboswitch‑teknologian avulla, annos‑riippuvaisessa määrässä, mikä voitaisiin myös ottaa käyttöön CAR‑T‑hoidoissa syöpähoidoissa.