Monoklonale Antikörper: Die ursprüngliche Präzisionstherapie

Die alte therapeutische Methode

Bis vor Kurzem konzentrierte sich der Großteil der Pharmaindustrie auf die Suche nach neuen chemischen Molekülen, die als Arzneimittel verwendet werden könnten. Die Idee besteht darin, chemische Verbindungen zu finden, die den Körper und die Zellen beeinflussen.

Das funktionierte zunächst sehr gut, mit der Entdeckung medizinischer (und kommerzieller) Wunder wie Antibiotika und anderer wirksamer und profitabler Produkte. Dies liegt daran, dass sich die Pharmaindustrie bei der Bereitstellung der aktiven Moleküle auf die traditionelle Medizin und die Natur verlassen könnte.

Nach und nach mussten sie völlig neue Moleküle finden. Das bedeutete viel Versuch und Irrtum. Als Faustregel gilt, dass die Identifizierung nur einer medizinischen Behandlung bis zu 10,000 Kandidatenmoleküle erfordern könnte. Ein solcher Prozess ist naturgemäß sehr zeitaufwändig und teuer.

Kurz gesagt kann dieser Ansatz als „Lösung auf der Suche nach einem Problem“ beschrieben werden. Sie beginnen mit der Chemie und stellen fest, ob sie im Körper etwas bewirken kann. Und im Idealfall den Patienten nicht töten ...

Quelle: Warum scheitern 90 % der klinischen Arzneimittelentwicklung und wie kann man sie verbessern?

Meistens würden diese Medikamente nur die Symptome behandeln. Sie können Schmerzmittel verabreichen, um das Schmerzsignal zu beseitigen, die Ursache des Schmerzes wird dadurch jedoch nicht behoben. Wir wussten, wie eine Krebszelle aussieht und was sie töten könnte, aber nicht, warum sie krebsartig wird.

Dies zwang die Ärzte dazu, im Dunkeln zu schießen, in der Hoffnung, etwas zu finden etwas das funktioniert.

Ein weiteres Problem dieser Methode besteht darin, dass aktive Moleküle dazu neigen, mehr als eine biochemische Wirkung zu haben. So kann es zwar die beabsichtigte Wirkung auf beispielsweise die Lunge haben, aber auch Auswirkungen auf Herz, Leber oder Gehirn haben.

Aus diesem Grund haben die meisten Medikamente eine lange Liste von „Nebenwirkungen“. Dies liegt daran, dass es eher selten vorkommt, dass ein aktives Medikament vorhanden ist einzige den gewünschten Effekt.

Präzisionstherapien: Der neue Ansatz

Anstelle eines ungezielten chemischen Ansatzes greift die moderne Medizin zunehmend auf das Paradigma der Präzisionstherapie zurück. Dies erfordert ein tieferes Verständnis der Biologie, bei dem wir einen biologischen Mechanismus herausfinden und ihn dann für medizinische Zwecke nutzen können.

Obwohl dieses Konzept nicht neu ist, wurde es durch die Genomik-Revolution vorangetrieben und ermöglicht die Entwicklung spezifischer Proteine ​​nach Bedarf und die Suche nach neuen potenziellen Zielen.

Derzeit Laut einer Schätzung von Ark Invest sind Präzisionstherapien ein 500-Milliarden-Dollar-Markt. Es handelt sich nicht mehr um eine Idee oder ein potenzielles Medikament, sondern um die treibende Kraft hinter dem Großteil des Wachstums im Pharmasektor im letzten Jahrzehnt.

Der größte Teil des aktuellen Marktes für Präzisionstherapien wird von monoklonalen Antikörpern bestimmt. Im Jahr 2021 genehmigte die FDA die 100^th Monoklonale Therapie und monoklonale Antikörper machen 9 der 20 umsatzstärksten therapeutischen Produkte weltweit aus.

Eine biologische Lenkrakete

Die meisten Medikamente und biologischen Moleküle sind relativ unspezifisch. Das bedeutet, dass sie mit einer Vielzahl biologischer Ziele interagieren.

Im Gegenteil, Antikörper sind von Natur aus äußerst spezifisch und reagieren nur auf ein bestimmtes Antigen. Dies macht sie zu einem sehr nützlichen Teil unseres Immunsystems bei der Bekämpfung spezifischer Krankheitserreger. Antikörper sind auch in der Lage, unser Immunsystem zu aktivieren, indem sie in gewisser Weise wie ein Zielsystem funktionieren.

Im Körper reagiert ein Antigen mit mehreren Antikörpern, wodurch ein polyklonaler Antikörpermix entsteht. Um einen wirklich gezielten Ansatz zu erreichen, sind monoklonale Antikörper erforderlich, die durch die Selektion nur eines Lymphozyten B hergestellt werden.

Monoklonale Antikörper werden hauptsächlich zur Krebstherapie eingesetzt. Aber die Liste der Krankheiten, die damit behandelt werden können, ist viel größer:

• Abstoßung einer Organtransplantation.
• Entzündliche und Autoimmunerkrankungen, einschließlich Allergien.
• Infektionen, inkl COVID-19.
• Osteoporose.
• Augenerkrankungen.
• Migräne.
• Hoher Cholesterinspiegel.
• Störungen des Nervensystems.

Monoklonale Antikörper werden auch häufig in diagnostischen und biologischen Tests eingesetzt.

Wenn Sie interessiert sind, können Sie mehr darüber lesen „Technologische Fortschritte bei monoklonalen Antikörpern“ in dieser wissenschaftlichen Veröffentlichung.

Unternehmen für monoklonale Antikörper

Monoklonale Therapien sind ein wachsender Teil des Portfolios der größten Pharmaunternehmen: Novartis, Sanofi, GSK, Merck, Eli Lilly und AstraZeneca. Da diese Unternehmen aber auch in anderen Bereichen sehr aktiv sind, entsprechen sie kaum der Definition eines „Antikörperunternehmens“. Daher konzentriert sich diese Liste auf Unternehmen, für die monoklonale Antikörper einen Kernbestandteil ihres Geschäfts darstellen.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (REGN -0.62 %)

Das Hauptprodukt von Regeneron ist Duxipent, ein monoklonaler Antikörper gegen Autoimmunerkrankungen. Das Unternehmen verkauft auch Libtayo, a monoklonaler Antikörper für Krebs Therapie das kürzlich für eine neue medizinische Indikation zugelassen wurde. Beide Medikamente werden über eine Partnerschaft mit Sanofi vertrieben. Das dritte wichtige zugelassene Medikament von Regeneron ist Eylea, ein Augenmittel, das kein Antikörper ist.

Es hat auch eine sehr große Produktpipeline in 9 verschiedenen Therapiebereichen. Acht Produkte befinden sich in klinischen Studien der Phase III, 8 in Phase II und 12 in Phase I. Von den 22 laufenden klinischen Studien sind 42 monoklonale Antikörper und 22 bispezifische Antikörper.

Im zweiten Quartal 2 verzeichnete man im Jahresvergleich ein Umsatzwachstum von 2023 %. Ein großer Teil dieses Wachstums wurde von Libtayo getragen, mit einem Wachstum von 11 % im Jahresvergleich.

Quelle: Regeneron

Ein weiterer Beitragszahler war Duxipent mit einem Wachstum von 34 % im Jahresvergleich, dank mehrerer neuer Zulassungen.

Regenerons Erfolg im Bereich monoklonaler Antikörper hat das Unternehmen von einem Biotech-Startup zu einem großen Pharmaunternehmen mit einer Marktkapitalisierung von 100 Milliarden US-Dollar gemacht. Dieser Sektor ist nach wie vor der Schwerpunkt der Forschung und Entwicklung, und Investoren werden darauf wetten, dass die bisherigen Erfolge auf die einzigartige wissenschaftliche Expertise des Unternehmens hinweisen.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi ist ein großes chinesisches Auftragsfertigungsunternehmen (Contract Manufacturing Organization, CMO) und ein Pionier in diesem Bereich das Modell von CRDMO, das die klassischen CDMO-Angebote um Forschungsdienstleistungen erweitert. Dadurch verschwimmt die Grenze zwischen CDMOs (Contract Development and Manufacturing Organizations) und Full-Stack-Pharmaunternehmen ein wenig.

Weitere Informationen zu CMOs finden Sie in unserem speziellen Artikel: „Die Top 5 der Contract Manufacturing Organization (CMO)-Aktien (Oktober 2023)"

Das CRDMO-Modell wurde kürzlich durch die Unterzeichnung eines Vertrags mit GSK für Antikörper validiert wenn alle wichtigen Meilensteine ​​erreicht werden.

Den größten Anteil an Wuxis Produktpalette haben monoklonale Antikörper (mAb), nämlich 284 von 621. Die zweitgrößte Kategorie sind bispezifische Antikörper (BsAb).

Quelle: Wuxi Biologics

Der Großteil der Unternehmensumsätze stammt aus Nordamerika (54 %), der Rest aus China und Europa, wobei Europa das schnellste relative Wachstum verzeichnete.

Die Projekte sind stetig gewachsen, von 103 im Jahr 2016 auf 588 im Jahr 2022.

Das Unternehmen erzielte im Jahr 2022 erstmals einen positiven freien Cashflow und erreichte einen Rekordwert von 3.4 Milliarden RMB (438 Millionen US-Dollar).

Quelle: Wuxi Biologics

Wuxi konzentriert sich auf das wachstumsstarke Segment der Biologika, insbesondere monoklonale Antikörper. Potenzielle Investoren möchten die Vorteile und Grenzen des CRDMO-Geschäftsmodells vollständig verstehen. Sie werden sich auch mit der zukünftigen Expansion in weitere europäische Projekte und möglicherweise andere asiatische Länder befassen.

Insgesamt ist Wuxi Biologics eine Möglichkeit, auf monoklonale Antikörper als Therapieklasse zu setzen, allerdings mit einer Investition, die sich stärker auf deren Entwicklung und Herstellung konzentriert, statt auf die Kommerzialisierung neuer Medikamente, die stark vom Ergebnis klinischer Studien abhängen kann.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) ist ein europäisches Pharmaunternehmen.

Fast die Hälfte des UCB-Umsatzes stammt von CIMZIA, einem monoklonalen Antikörper zur Behandlung mehrerer Autoimmunerkrankungen. Der andere große Sektor des Unternehmens ist die Neurologie (unten blau dargestellt), wobei Medikamente gegen Epilepsie (Keppra, BRIVIACT und VIMPAT) bei weitem den größten Teil des Umsatzes in diesem Segment ausmachen.

Quelle: UCB

Das Unternehmen hat kürzlich neue Medikamente auf den Markt gebracht:

• Fintepla (Fenfluramin) gegen Dravet-Syndrom / Lennox-Gastaut-Syndrom, beides seltene Formen der Epilepsie.
• Evenity, ein monoklonaler Antikörper gegen Osteoporose.
• Binzelx, ein monoklonaler Antikörper gegen Psoriasis.
• Ristigo, ein monoklonaler Antikörper gegen Myasthenia gravis, eine neuromuskuläre Erkrankung.

Evenity ist mittlerweile führend in seiner Branche und hat zwei Jahre nach der Einführung einen Marktanteil von über 30 %. Bimzlex hat ebenfalls einen Marktanteil von 2 %.

Die Pipeline des Unternehmens ist auch reich an weiteren monoklonalen Antikörpern: Drei Medikamente und fünf klinische Studien mit insgesamt 3 Medikamenten befinden sich in der Entwicklung. Fünf dieser klinischen Studien befinden sich in Phase III. Die ersten Ergebnisse oder Einreichungen werden für 5 erwartet.

Quelle: UCB

UCB verfügt über eine einzigartige Expertise in seinen Epilepsie-Nischen sowie eine nachgewiesene Erfolgsbilanz bei der Entwicklung erfolgreicher monoklonaler Therapien von Autoimmunerkrankungen bis hin zu Osteoporose.

Die erfolgreichen Produkteinführungen haben dem Unternehmen nach einigen Jahren, in denen es aufgrund seines alternden Portfolios als rückläufig galt, die Wende ermöglicht. Dennoch notiert die Aktie zum gleichen Kurs wie 2014. Sollten die neuen Produkte den Umsatz des Unternehmens weiter steigern, könnte die Aktie unterbewertet sein.

Wenn die Produkte in Phase III der klinischen Studien zugelassen werden und kommerziell erfolgreich sind, könnte dies dem Unternehmen ebenfalls dabei helfen, in eine neue Ära dauerhaften Wachstums einzutreten.

4. Abcam plc

Abcam plc (ABCM + 0.04%)

Die Entwicklung oder Suche nützlicher neuer monoklonaler Antikörper kann eine Herausforderung sein, da viele technische Probleme diesen Prozess möglicherweise behindern. Hier kann Abcam mit mehreren speziellen Plattformen für die Entwicklung neuer Antikörper helfen.

Das Unternehmen ist ein großer Dienstleister für die Life-Science-Branche und bietet die Entwicklung von Antikörpern, aber auch CRISPR-Genbearbeitung, rekombinante Proteinplattformen und Technologien zur Antikörpermarkierung an.

Das Unternehmen hat die Reichweite seines Portfolios von 29,000 in der Forschung eingesetzten Antikörpern erweitert, wobei mittlerweile mehr als 20 % des weltweiten Forschungsmaterials zu Antikörpern Abcam-Produkte erwähnen. Mindestens ein Abcam-Produkt wird in mehr als 50 % aller biowissenschaftlichen Forschungsarbeiten zitiert.

Quelle: Abcam

Das Unternehmen verfügt über mehr als 450 für diagnostische Zwecke validierte Antikörper und über 20 Produkte, die von der FDA zugelassen sind oder sich über Partner in klinischen Studien befinden. Ein wesentlicher Vorteil der Abcam-Produkte besteht darin, dass für die Massenproduktion monoklonaler Antikörper Kaninchen anstelle von Mäusen verwendet werden, was zu einer höheren Affinität und einem präziseren Targeting führt (siehe „Vorteile von RabMabs").

Im August 2023 war Abcam Gegenstand eines Übernahmeangebots von Danaher Corporation (DHR) für 24 $/Aktie. Bisher scheint der Deal zustande zu kommen und liegt zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels über dem Aktienkurs von Abcam. Danaher ist ein noch größerer Lieferant der Life-Science-Industrie, dessen Aktienkurs seit 20 um das Zwanzigfache gestiegen ist.

Danaher Corporation (DHR -0.4 %)

Abcam dürfte – ob allein oder als Teil von Danaher – weiterhin ein zentraler Anbieter monoklonaler Antikörper für die Biowissenschaftsbranche und mehrerer bereits zugelassener oder in klinischen Studien befindlicher medizinischer Therapien bleiben. Im Falle einer Übernahme könnten Abcam-Aktionäre die Prämie zwischen dem aktuellen Kurs und dem Übernahmepreis einstreichen und diese dann auf Wunsch in Danaher-Aktien investieren.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (RARE -2.69 %)

Ultragenyx ist auf die Entwicklung von Medikamenten und Therapien für seltene Krankheiten spezialisiert. Seit seinem Börsengang kann das Unternehmen eine hervorragende Erfolgsbilanz bei der Zulassung seiner Medikamente vorweisen und mehr Zulassungen für Indikationen seltener Krankheiten vorweisen als Branchenführer und Biotech-Giganten wie Genzyme (2011 von Sanofi für 20 Milliarden US-Dollar gekauft).

Quelle: Ultragenyx

Während die beiden kommerzialisierten Medikamente (MEPSEVII und DOLJOVI) keine monoklonalen Antikörper sind, wurden drei monoklonale Antikörper in der Pipeline des Unternehmens zusätzlich zu einer anderen monoklonalen Therapie in Phase III ebenfalls zugelassen, jeder für eine andere seltene Krankheit. Die Pipeline umfasst außerdem sechs Gentherapien (drei in Phase III) und zwei mRNA-Therapien, jeweils für eine andere seltene Krankheit.

Quelle: Ultragenyx

Obwohl das Unternehmen aufgrund der Forschungs- und Entwicklungskosten nicht profitabel ist, plant es, bis 2026 einen positiven Cashflow zu erzielen und seinen Umsatz bis dahin mehr als zu verdreifachen. Trotz äußerst positiver Ergebnisse der Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten ist der Aktienkurs von Ultragenyx seit seinem Höchststand im Jahr 2021 gefallen, was die gedrückte Stimmung bei Biotech-Startups widerspiegelt.

6. MacroGenics, Inc.

MacroGenics, Inc. (MGNX -1.38 %)

Macrogenics ist ein Biotech-Unternehmen, das sich der Entwicklung von Antikörpertherapien gegen Krebs widmet. Es gibt bereits ein zugelassenes Produkt, Margenza, für Brustkrebs.

Das Unternehmen hat drei verschiedene Technologieplattformen entwickelt und hofft, die Effizienz zu steigern und die Toxizität im Vergleich zu bestehenden Krebstherapien mit monoklonalen Antikörpern zu verringern.

Quelle: Makrogenetik

Die F&E-Pipeline besteht größtenteils aus Produkten in Phase 1 oder 2 klinischer Studien und 2 Molekülen im präklinischen Stadium.

MacroGenics verfügt über mehrere Partnerprogramme mit Gilead, Incyte und Synaffix, für die das Unternehmen 210 Millionen US-Dollar im Voraus erhielt, mit bis zu 2.55 Milliarden US-Dollar an potenziellen Meilensteinen und gestaffelten Lizenzgebühren, wenn das Produkt kommerzialisiert wird.

Das Unternehmen hat auch zur Entwicklung von TZIELD beigetragen, einem „Impfstoff“, der das Auftreten von Typ-3-Diabetes im Stadium 1 hinauszögern soll. Das Unternehmen hat bereits 210 Millionen US-Dollar von Sanofi erhalten, wobei zusätzlich zu möglichen Lizenzgebühren noch 380 Millionen US-Dollar als potenzielle Zahlung für regulatorische und kommerzielle Meilensteine ​​verbleiben.

Quelle: Makrogenetik

Wie die meisten Biotech-Unternehmen im Frühstadium muss MacroGenics weiterhin seine Meilensteine ​​in Forschung und Entwicklung erreichen, um über Wasser zu bleiben. Es handelt sich also um eine typische Biotech-Investitionsart mit hohem Risiko und hoher Rendite, bei der der Erfolg alles andere als sicher ist, die aber einen großen Anstieg der Unternehmensbewertung bedeuten würde.