Grippeimpfungen können im Dunkeln verabreicht werden – Wissenschaftler versuchen, Licht auf einen neuen Ansatz zu werfen

Warum die Grippeimpfung so oft scheitert

Einige Virenarten mutieren und entwickeln sich schneller als andere. Zu den Spitzenreitern schneller Veränderungen gehört das Grippevirus (Influenza).

Das bedeutet, dass jede Grippe‑Stammart einer Saison sich von der des Vorjahres unterscheidet. Es ist zudem der Hauptweg, wie die Grippe unserem Immunsystem entkommt, da der neue Stamm wahrscheinlich unterschiedlich genug ist, um nicht von den Antikörpern neutralisiert zu werden, die für die Vorjahres‑Variante entwickelt wurden.

Quelle: David Hager

Impfstoffdesigner und -hersteller stehen vor demselben Problem. Sie kennen das genetische und immunologische Profil der Grippe des Vorjahres, können jedoch nur vermuten, wie das Profil des aktuellen Jahres aussehen wird. Da Impfstoffe eine präventive Maßnahme sind, müssen sie im Voraus eine Behandlung für ein noch nicht identifiziertes Virus entwickeln.

Sie müssen zudem die verschiedenen Influenza‑Arten abdecken, oft indem sie bis zu vier verschiedene Stämme in einem Impfstoff kombinieren, 2 für Influenza A und 2 für Influenza B.

Bisher haben Impfstoffhersteller dieses Spiel mit gemischten Ergebnissen gespielt. Eine richtige Vermutung kann zu einem sehr wirksamen saisonalen Impfstoff führen. Eine falsche kann die Wirksamkeit des Impfstoffs dramatisch senken. Das führt sowohl zu schlechten gesundheitlichen Ergebnissen als auch zu einer geringen Nutzung des Grippeimpfstoffs, da die Menschen oft nicht überzeugt sind, dass er effizient genug ist, um den Aufwand zu rechtfertigen.

Wie die Grippeimpfung funktioniert

Grippeviren enthalten einen Code, der zwei bestimmte Oberflächenproteine am Viruspartikel beschreibt, zum Beispiel H5N1. Das H steht für Hämagglutinin (HA), ein Protein, das an einen Rezeptor auf menschlichen Zellen bindet. Das N steht für Neuraminidase, ein zweites Protein, das einem neu gebildeten Virus ermöglicht, die Wirtszelle zu verlassen.

Der „H“-Komponente ist also für das Anvisieren menschlicher Zellen verantwortlich, und die „N“-Komponente ist entscheidend für die Infektion neuer Zellen, sobald das Virus repliziert wurde. Von den beiden ist Hämagglutinin 5‑10 × häufiger als Neuraminidase. Daher konzentrieren sich sowohl die natürliche Immunität als auch Impfstoffe meist auf dieses Hämagglutinin.

Quelle: David Hager

Hämagglutinin ist ein wenig wie ein Lutscher geformt, und der schnell wechselnde Kopf ist das, was normalerweise von Impfstoffen angegriffen wird. Im Gegensatz dazu ändert sich der „Stiel“-Teil deutlich weniger. Mehrere Experimente von Forschern haben gezeigt, dass der Stiel nicht stark variieren kann, ohne dass das Protein seine Funktion verliert.

Indem das Immunsystem (sowohl natürlich als auch durch Impfstoffe verstärkt) auf den Kopf fokussiert wird, kann das Virus sicherstellen, dass jeder neue saisonale Stamm gute Chancen hat, dem Gedächtnis des Immunsystems zu entgehen. Vor diesem Hintergrund haben Forscher der Duke University, USA, nach einer Strategie gesucht, das Immunsystem dazu zu zwingen, sich auf den Stiel‑Teil des Hämagglutinins zu konzentrieren.

Änderung des Ziels der Grippeimpfung

In einer wissenschaftlichen Publikation mit dem Titel „Impfung mit antigenisch komplexen Hämagglutinin‑Mischungen verleiht breiten Schutz vor Influenza‑Krankheiten“, veröffentlicht in *Science Translational Medicine*, erklärt das Duke‑Team, wie sie Mutationen gegen das Grippevirus einsetzen.

Mit modernen Gen‑Editierungstechniken erzeugten sie 80 000 Varianten des Kopf‑Abschnitts des Hämagglutinins. Das erzeugt eine sehr diverse Mischung von Virusstämmen, bei der eine bestimmte Konfiguration des Protein­kopfes selten zweimal von einer Immunzelle getroffen wird.

Durch die extrem hohe Variabilität des Kopf‑Teils ignorierte das Immunsystem diesen schließlich und konzentrierte sich stattdessen auf den beständigeren Stiel‑Teil des Proteins.

In Tiermodellen (Mäusen) führte das dazu, dass 100 % der Mäuse weder an Krankheit noch an Tod litten, obwohl sie einer potenziell tödlichen Dosis von Grippeviren ausgesetzt waren.

Damit war der Impfstoff, der diese massive Mischung aus 80 000 unterschiedlichen Hämagglutinin‑Köpfen enthielt, deutlich effizienter als herkömmliche Grippeimpfstoffe.

Funktioniert dieser neue Grippeimpfstoff?

Das überraschende Ergebnis war, dass der Impfstoff, der auf den Stiel abzielt, in vielen Fällen auch die Antikörperantworten gegen den Kopf‑Bereich des Proteins verbesserte.

Das ist wichtig, weil die Zielrichtung auf den Kopf den ersten Infektionsschritt begrenzt.

„Antikörper gegen den Stiel wirken anders,“ sagte Heaton. „Ihr Schutzmechanismus besteht nicht unbedingt darin, den ersten Infektionsschritt zu blockieren.

Also war unsere Idee: ‚Was, wenn wir einen Impfstoff entwickeln könnten, der beides liefert? Was, wenn wir gute Kopf‑Antikörper erhalten und gleichzeitig Stiel‑Antikörper, falls die Impfstoffauswahl falsch war oder ein Pandemie‑Ausbruch eintritt?‘

„Im Grunde sagt das Papier, ja, das können wir erreichen,“ – Dr. Nicholas Heaton, außerordentlicher Professor für Molekulargenetik und Mikrobiologie an der Duke University.

Der nächste Schritt wird sein, zu verstehen, wie viele Hämagglutinin‑Varianten tatsächlich nötig sind. Die 80 000 Varianten dienten eher als Machbarkeitsnachweis; ein Endprodukt für den Menschen könnte deutlich einfacher sein.

Und natürlich werden Tests an menschlichen Zellen und an Menschen nötig sein, um Sicherheit und Wirksamkeit bei echten Patienten zu prüfen, bevor eine Kommerzialisierung dieser Idee stattfinden kann.

Grippeimpfstoff‑Unternehmen

Während Novartis früher ein großer Produzent von Grippeimpfstoffen war, verkaufte das Unternehmen seine Grippeimpfstoff‑Assets an CSL Sequirus, ein Unternehmen des größeren CSL‑Konzerns, heute der weltweit größte Hersteller von Grippeimpfstoffen, aber auch hauptsächlich im Plasmasammelgeschäft aktiv.

Damit bleibt die Führung in der Produktion und Innovation von Grippeimpfstoffen bei ein paar anderen börsennotierten Pharmariesen. Das ist ein sehr großer Markt, mit nicht weniger als 156 Millionen geplanten Impfungen allein für 2024 in den USA und rund 760 Millionen weltweit – eine Zahl, die nach der Covid‑Pandemie stark angestiegen ist.

Quelle: WHO

1. Sanofi

Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) ist ein Marktführer im Impfstoffbereich und hat eine starke Präsenz im jährlichen Grippeimpfstoff. Das Unternehmen blickt auf eine lange Geschichte in der Grippeimpfstoff‑Forschung zurück, die bis ins Jahr 1947 reicht.

Quelle: Sanofi

Sanofi ist zudem ein Führungsunternehmen im Bereich Immunologie, insbesondere dank Duxipent, einer anti‑allergischen Therapie.

Quelle: Sanofi Vaccines Investor Event

Sanofis F&E‑Aktivitäten im Impfstoffsektor basieren sowohl auf traditionellen Impfstofftechnologien als auch auf mRNA‑Impfstoffen. Bis 2025 plant das Unternehmen, mindestens fünf „Best‑in‑Class“‑Kandidaten in Phase 3 klinischer Studien zu präsentieren.

Infolgedessen erwartet das Unternehmen, dass seine Impfstoffverkäufe bis 2030 auf bis zu 10 Mrd. $ anwachsen, vor allem dank einer kontinuierlichen Führungsposition bei Influenza sowie Wachstum in den Bereichen RSV, Pneumokokken und neuen mRNA‑Märkten.

Sanofi arbeitet zudem an innovativen Immunologie‑Technologieplattformen, wie Antikörper‑Drug‑Conjugates, SYNTHORIN und der Nutzung von Natural‑Killer‑Zellen (NK‑Zellen), und kombiniert diese mit KI‑ und Genomforschung.

Sanofi expandiert in Bereichen, in denen Impfstoffe traditionell weniger wirksam sind, etwa bei Säuglingen mit unreifem Immunsystem, und untersucht zudem neue Einsatzmöglichkeiten, zum Beispiel bei Akne.

Da Sanofi ein führendes Unternehmen in der Immunologie allgemein und in Impfstoffen im Besonderen ist, einschließlich Grippeimpfstoffen, ist es ein geeigneter Kandidat, die ultra‑hohe Variation der Hämagglutinin‑Kopfsequenz zu kommerzialisieren. Das Unternehmen könnte zudem stark von seiner F&E‑Strategie profitieren, die sich auf Immunologie und Entzündungen (Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen usw.) konzentriert.

Quelle: Sanofi

2. GSK

GSK ist ein weiterer Schwergewicht im Impfstoffbereich, insbesondere mit einem fortschrittlichen 5‑in‑1‑Meningokokken‑Impfstoff (gegen Meningitis), der 2023 Einnahmen in Höhe von 1,6 Mrd. $ erzielte, obwohl er erst im April 2024 in den USA zur Prüfung zugelassen wurde.

GSK legt einen starken Fokus auf Atemwegstherapien und Impfstoffe und erwirtschaftete 2022 Einnahmen von 11 Mrd. £, das entspricht 38 % des Gesamtumsatzes der Gruppe.

Quelle: GSK

Ein weiteres bemerkenswertes Detail ist, dass GSK die größte Patentmenge im Zusammenhang mit Influenza‑Impfstoff‑Vektoren besitzt.

Das Unternehmen arbeitet zudem an der Erweiterung seines Impfstoffangebots. Sein RSV‑Impfstoff für Erwachsene im Alter von 50‑59 Jahren wurde im Januar 2024 zugelassen und ist der erste, der für diese Bevölkerungsgruppe verfügbar ist. Weitere innovative Impfstoffe befinden sich in Entwicklung, darunter für:

• Influenza
• Einzelimpfungen
• Meningokokken‑Erkrankungen
• Pneumokokken‑Erkrankungen
• Hepatitis B
• Herpes‑simplex‑Virus

GSK erwartet, dass die Impfstoffkategorie mit einem „hohen einstelligen % CAGR“ weiter wächst.

GSKs Fokus auf Infektionskrankheiten, sowohl durch Impfstoffe als auch durch neue Antibiotika, beantwortet einen dringenden Bedarf im Kontext zunehmender Antibiotika‑Resistenz und neuer Epidemien. Das Unternehmen liefert zudem Adjuvantien und Fertigungs‑Dienstleistungen für die Impfstoffe anderer Firmen, was es in eine Spitzenposition bringt, von Verbesserungen klassischer Impfstoffe zu profitieren und diese in großem Maßstab zu produzieren.

Falls die Leistung saisonaler Grippeimpfstoffe dank der ultra‑hohen Variation des Hämagglutinin‑Kopf‑Designs steigt, würde GSK wahrscheinlich davon profitieren.

Teilweise durch höhere Umsätze mit Adjuvantien und Fertigungs‑Dienstleistungen und teilweise durch die eigene Version dieser Technologie, da eine starke Präsenz im Impf‑ und Atemwegsmarkt zentral für GSKs gesamte Unternehmens‑ und F&E‑Strategie ist.