10 aktier i virksomheder med fokus på sjældne sygdomme

Sjældne sygdomme: nye muligheder for behandling

Mange alvorlige sygdomme er blevet lettere at forebygge eller behandle gennem det seneste århundrede, blandt andet med antibiotika, vacciner og insulin. Det betyder ikke, at alle problemer er løst.

Der findes fortsat tusindvis af sjældne sygdomme med begrænsede behandlingsmuligheder. Mange har genetiske årsager, men ikke alle skyldes samme type fejl i cellerne. Fremskridt i biovidenskaben åbner nye muligheder.

Genomsekventering og bedre analysemetoder hjælper forskere med at forstå årsagerne. Også kunstig intelligens kan bidrage til fortolkningen af data .

Genredigering, genoverførsel og celleterapi kan i nogle tilfælde påvirke sygdomsmekanismer direkte. De forskellige teknologier har hver deres muligheder og risici.

I EU betegnes en sygdom normalt som sjælden, når den rammer færre end 1 ud af 2.000. Der kendes over 6.000 sjældne sygdomme, som tilsammen anslås at ramme flere procent af befolkningen og omkring 30 millioner mennesker i Europa .

Omkring 72% anslås at have genetisk oprindelse, og mange viser sig i barndommen. Hyppighed, alder ved debut og tid til diagnose varierer betydeligt; et gennemsnit på fem år afhænger af undersøgelse og patientgruppe.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) betegner gentagne DNA-sekvenser i mikroorganismers forsvarssystemer. CRISPR-Cas-systemer er udviklet til værktøjer, der kan målrette ændringer i arvematerialet. Arbejdet med CRISPR-Cas9 blev hædret med Nobelprisen i kemi i 2020 .

Kilde: Lab Associates

Blandt grundlæggerne af CRISPR Therapeutics (CRSP ) er Emmanuelle Charpentier, som var med til at udvikle CRISPR-Cas9 som genredigeringsværktøj.

Selskabet arbejder med CRISPR-Cas9-baserede behandlinger inden for blandt andet blodsygdomme, kræft og diabetes.

Det mest fremskredne program blev udviklet med Vertex til seglcellesygdom og transfusionsafhængig beta-talassæmi.

Casgevy fik amerikansk godkendelse til bestemte patienter med seglcellesygdom i december 2023 og til transfusionsafhængig beta-talassæmi i januar 2024. Det var den første FDA-godkendte behandling med CRISPR-genredigering. Den annoncerede amerikanske listepris var 2,2 millioner dollar, men samlede behandlingsomkostninger og adgang afhænger også af andre forhold.

Casgevy er en ex vivo-behandling: patientens blodstamceller udtages, redigeres og tilbageføres efter forbehandling med kemoterapi. Selskabet undersøger også muligheder for in vivo-redigering direkte i kroppen.

Historiske forskningsoversigter nævnte desuden:

• Duchennes muskeldystrofi: præklinisk arbejde og forberedelse til mulig forsøgsansøgning.
• Akut hepatisk porfyri: præklinisk udvikling.
• Myoton dystrofi type 1: præklinisk forskning.
• Cystisk fibrose: præklinisk forskning.
• To ikke offentliggjorte programmer. Listen er en historisk oversigt, ikke dokumentation for samme aktive status i alle senere perioder.

Allogene CAR-T-celleprogrammer mod B-cellekræft er også blevet undersøgt klinisk. De er endnu ikke det samme som godkendte behandlinger.

Selskabet undersøger også cellebaserede tilgange til type 1-diabetes. Det tidligere samarbejde med Vertex om et bestemt program ophørte i januar 2024 .

Læs også artiklen “ Genredigering: CRISPR Therapeutics sammenlignet med Beam Therapeutics (BEAM )”.

2. Bluebird Bio

Bluebird bio fik også FDA-godkendelse i december 2023 til en genterapi mod seglcellesygdom under navnet Lyfgenia . Selskabets behandling mod transfusionsafhængig beta-talassæmi hedder Zynteglo . De bygger på beslægtet lentiviral teknologi, men er forskellige produkter og ikke samme behandling under to navne.

Lyfgenia bruger en lentiviral vektor til at indføre genetisk materiale i patientens blodstamceller. Det er genoverførsel, ikke CRISPR-redigering.

De modificerede celler producerer HbAᵀ⁸⁷Q, som fungerer på en måde, der minder om normalt voksent hæmoglobin og reducerer tendensen til seglceller. Cellerne tilbageføres efter forbehandling. Lyfgenia har en alvorlig advarsel om blodkræft og kræver langvarig opfølgning.

Tre amerikansk godkendte genterapier viste selskabets erfaring med lentivirale vektorer. Godkendelserne garanterede dog ikke finansiel eller kommerciel succes.

Salget af Lyfgenia og Zynteglo var vigtigt, mens forskningsporteføljen   indeholdt færre nye produktmuligheder end hos nogle konkurrenter. Beskrivelsen gælder situationen omkring 2024.

3. Editas Medicine, Inc.

Jennifer Doudna var blandt stifterne af Editas. Selskabet begyndte med CRISPR-Cas9 og udviklede senere programmer med en modificeret AsCas12a-nuklease.

Artiklen “ Hvad er CRISPR-Cas12a2, og hvorfor er det interessant? ” beskriver et beslægtet, men andet system. AsCas12a og Cas12a2 er ikke identiske.

AsCas12a kan have andre egenskaber end Cas9, blandt andet:

• Mulighed for at målrette andre DNA-sekvenser.
• Effektiv redigering i bestemte forsøgsbetingelser, uden en universel garanti for højere effektivitet end Cas9.
• Mulighed for multiplex-redigering af flere mål, afhængigt af designet.

Kilde: Editas

Læs også oversigten “ Virksomheder med forbindelse til Jennifer Doudna ”.

Reni-cel blev undersøgt i fase 1/2 mod seglcellesygdom, og Editas offentliggjorde kliniske data allerede i 2023 og 2024. Tallet 40 var et forsøgsrelateret mål eller en tidligere opgørelse, ikke bevis for 40 færdigbehandlede patienter. I december 2024 meddelte selskabet, at den kliniske udvikling af reni-cel blev afviklet.

Kilde: Editas

Sammenligninger med Casgevy kræver hensyn til patientgrupper, opfølgning, effektmål og sikkerhed. En anden nuklease er ikke i sig selv dokumentation for en bedre behandling.

Et andet forskningsprogram rettede sig mod Lebers kongenitte amaurose med en bestemt CEP290-mutation. Efter at programmet blev sat på pause i 2022, offentliggjorde Editas Medicine (EDIT ) i maj 2024 resultater fra EDIT-101-studiet. Elleve af 14 deltagere, cirka 79%, fik målbar forbedring på mindst ét undersøgt synsmål. Det betød ikke, at alle fik normalt syn, eller at behandlingen var godkendt. Se også “ Fra blindhed til køderstatninger: lovende resultater med CRISPR ”.

4. Beam Therapeutics

Beam blev stiftet i 2017 med fokus på baseredigering , som kan ændre bestemte DNA-bogstaver uden det samme tilsigtede dobbeltstrengsbrud som klassisk Cas9. Metoden har egne begrænsninger og er ikke altid mere præcis i enhver anvendelse.

“Mange eksisterende metoder til genredigering er som sakse, der klipper genomet. Baseredigeringsværktøjer er som blyanter, der gør det muligt at slette og omskrive ét bogstav ad gangen.”Giuseppe Ciaramella, præsident og forskningschef i Beam

Beam havde i 2024 flere tidlige kliniske programmer.   En tidligere meddelelse beskrev produktionsplaner for slutningen af 2023 , men bør ikke læses som en fremtidig 2024-startdato. BEAM-302 mod alfa-1-antitrypsinmangel fik første patient doseret i juni 2024.

Forskningsområderne omfattede blodsygdomme, kræft og sjældne genetiske sygdomme, herunder stofskifterelaterede tilstande og alfa-1-antitrypsinmangel. Der var også samarbejder med Apellis og Pfizer (PFE ). Status og rettigheder varierer mellem programmerne.

Kilde: BEAM Therapeutics

Mulighederne afhænger af kliniske resultater og sikkerhed, ikke kun af en teoretisk fordel ved baseredigering. Programmer uden for seglcellesygdom kan også få betydning.

5. Sangamo Therapeutics

Sangamo arbejder med genterapi, genregulering og celleterapi. To vigtige kliniske programmer i 2024 var:

• En genterapi mod hæmofili A , som med Pfizer nåede fase 3. En ansøgning om biologisk lægemiddelgodkendelse, BLA, var tidligere forventet omkring slutningen af 2024. En forventning er ikke en indsendt eller godkendt ansøgning.
  • Fase 3-resultaterne var lovende, men Pfizer meddelte i december 2024, at samarbejdet ville ophøre . Derfor kan det tidligere positive selskabsudsagn ikke stå som garanti for fortsat udvikling.
• En genterapi mod Fabrys sygdom , undersøgt i fase 1/2.

Derudover omfattede celleterapiforskningen:

• TX200, en behandling med regulatoriske T-celler mod afstødning af nyretransplantater , i tidlig klinisk udvikling. Det er ikke en stamcellebehandling.
• Et program mod seglcellesygdom, som blev lagt på hylden i begyndelsen af 2023.

Ældre porteføljeoversigter nævnte yderligere fem celleterapiprogrammer og ni genomteknologiprogrammer . Tallene beskriver en tidligere oversigt, ikke nødvendigvis aktive 2024-programmer med uændret status.

Genregulering med blandt andet zinkfingerproteiner undersøges ved neurologiske sygdomme. Tidligere samarbejder med Pfizer, Novartis, Biogen og Takeda havde forskellige formål, og flere blev ændret eller afsluttet. Alle bør ikke fremstilles som fortsat aktive.

Kilde: Sangamo

Hæmofili A-programmet var blandt de mest fremskredne, men udviklings- og partnerbeslutninger påvirkede dets fremtid.

Sangamos økonomi afhænger af likviditet, omkostninger og eventuelle partnerbetalinger. Milepælsbetalinger er betingede; store partnere er ikke i sig selv bevis for en solid finansiel position.

6. UniQure

uniQure udviklede HEMGENIX   , som blev godkendt i USA i november 2022 og i EU i februar 2023 til bestemte voksne med hæmofili B. Den amerikanske listepris var 3,5 millioner dollar. CSL Behring står for den kommercielle behandling.

Teknologien bygger på adenoassocierede virusvektorer eller AAV, ikke CRISPR-redigering. uniQure havde tidligere udviklet Glybera, en tidligt godkendt AAV-baseret genterapi.

Andre forskningsområder i de citerede oversigter omfattede:

• Huntingtons sygdom.
• Temporallapsepilepsi.
• Fabrys sygdom.
• ALS forbundet med SOD1. Programmernes prioritering og status kan ændres.

Kilde: Uniqure

Genoverførsel med AAV og genredigering løser ikke nødvendigvis samme opgave. Artiklen “ At styrke genterapi med elektriske impulser ” beskriver en anden leveringsrelateret forskningsretning.

uniQures muligheder afhænger af resultater, sikkerhed, fremstilling og kommerciel gennemførelse i de enkelte programmer.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta fokuserer på genetiske sygdomme, herunder muskeldystrofier.

I 2024 havde selskabet fire amerikansk godkendte behandlinger mod bestemte former eller patientgrupper af Duchennes muskeldystrofi. Det var ikke fire godkendte behandlinger mod limb-girdle-muskeldystrofi.

Duchennes muskeldystrofi anslås at forekomme hos cirka 1 ud af 3.500–5.000 nyfødte drenge. Estimater for limb-girdle-muskeldystrofi varierer, blandt andet omkring 2,27–10 pr. 100.000 personer.

Nogle behandlinger bruger phosphorodiamidat-morpholino-oligomerer, PMO, til at påvirke RNA-splejsning. Genterapien ELEVIDYS blev først godkendt i juni 2023, med udvidet amerikansk indikation i juni 2024. Godkendelser og aldersgrænser skal læses efter den relevante dato.

Kilde: Sarepta

Forskningsporteføljen omfattede også genterapier mod flere LGMD-undertyper. Et anslået dækningspotentiale på 70% var et mål ud fra undertyper, ikke dokumenteret behandling af 70% af patienterne.

Kilde: Sarepta

8. RegenXBio

REGENXBIO udvikler genterapi med modificerede AAV-vektorer. Genoverførsel med AAV er ikke automatisk genredigering.

NAV-platformen sigter mod effektiv levering og ekspression af terapeutiske gener. Immunreaktioner, dosering og fremstilling er fortsat væsentlige udfordringer.

Kilde: RegenXbio

Porteføljen omfattede Duchennes muskeldystrofi, RGX-121 mod Hunters syndrom, som er MPS II og ikke Sanfilippos MPS III, samt nethindesygdomme. RGX-314 blev udviklet med AbbVie (ABBV ) til flere øjenindikationer.

Kilde: RegenXbio

De citerede markedsprognoser anslog omkring 17 milliarder dollar for nethindesygdomme, 7 milliarder for DMD og 1 milliard for MPS over deres respektive prognoseperioder. Det er markedsestimater, ikke selskabets forventede eller realiserede omsætning.

RGX-121 var blandt de mest fremskredne programmer. Tidlige planer omfattede myndighedsansøgninger og senere indsendelse for våd AMD omkring slutningen af 2025. Disse var udviklingsmål, ikke sikre kilder til finansiering eller bevis for godkendelse.

9. Vertex

Vertex er en stor leverandør af behandlinger mod cystisk fibrose. Den nye kombination med vanzacaftor, tezacaftor og deutivacaftor blev godkendt i USA som Alyftrek i december 2024. Den er ikke til alle patienter uden respons på tidligere behandling. VX-522 er en forsøgsbaseret mRNA-erstatningsterapi, ikke en permanent redigering af DNA.

Selskabet har også aktiviteter inden for genredigering og celleterapi.

Sammen med CRISPR Therapeutics udviklede det Casgevy til seglcellesygdom og transfusionsafhængig beta-talassæmi, med amerikanske godkendelser i henholdsvis december 2023 og januar 2024.

Vertex har store forsknings- og udviklingsudgifter. Den citerede andel på 70% af driftsudgifterne afhænger af periode og regnskabsmæssig afgrænsning.

Kilde: Vertex

Samarbejdet om blodsygdomme fortsatte, mens det særskilte diabetesprogram med CRISPR Therapeutics blev afsluttet .

Andre udviklingsprogrammer i 2024 omfattede:

• VX-548, senere kaldet suzetrigin, mod akutte smerter. Det er en ikke-opioid mekanisme, men effekt og bivirkninger skal vurderes i kliniske data; “uden risiko” er ikke en dækkende beskrivelse.
• Inaxaplin mod APOL1-medieret nyresygdom, i fase 3.
  • Et tidligt program mod autosomal dominant polycystisk nyresygdom.
• Myoton dystrofi type 1, i fase 1/2.
• Duchennes muskeldystrofi, i forsknings- og udviklingsporteføljen.
• Samt Alpine Immune Sciences’ programmer inden for immunologi. Købet til cirka 4,9 milliarder dollar blev annonceret i april 2024 og afsluttet i maj.

Kilde: Vertex

Indtægterne fra cystisk fibrose kan finansiere forskning på nye områder, men sygdommen var ikke helt uden behandling før Vertex. Casgevy giver yderligere muligheder, samtidig med at lancering, adgang og omkostninger påvirker indtjeningen.

10. Amgen

Amgen (AMGN ) er en stor bioteknologisk lægemiddelvirksomhed. Historiske, aktiesplitjusterede kursangivelser fra 1984 og intervallet 225–285 dollar i 2022 er ikke aktuelle kurser eller garanti for fremtidigt afkast.

Et tidligt gennembrud var det rekombinante humane erytropoietin, som blev godkendt i 1989. Senere kom blandt andet behandlinger inden for inflammation, knoglesygdomme og kræft.

Den historiske virksomhedsoversigt nævnte   27 godkendte behandlinger og omkring 11 millioner behandlede patienter . Ni vækstprodukter med samlet salg omkring 10,5 milliarder dollar havde i den citerede 2022-opgørelse en volumenvækst på 16%. Det er ikke vækst for hele selskabet i 2024.

En tidligere porteføljeoversigt talte 39 lægemiddelkandidater, heraf 18 i fase 3 , især inden for inflammation og kræft. Tallene er daterede og ændres med studier og opkøb.

I 2024 omfattede forskningen i sjældne sygdomme blandt andet:

• Sjögrens sygdom: dazodalibep, et fusionsprotein i fase 3, samt AMG 329 i fase 2.
• Pædiatrisk ANCA-associeret vaskulitis: et fase 3-studie af Tavneos. Produktet var allerede godkendt til visse voksne patienter.
• Thyroidea-associeret øjensygdom: Tepezza, en antistofbehandling godkendt i USA siden 2020, med yderligere kliniske undersøgelser.
• IgG4-relateret sygdom og myasthenia gravis: fase 3-programmer med Uplizna. Midlet var allerede godkendt til en anden indikation.
• Diskoid lupus, dermatomyositis og antisyntetasesyndrom: fase 2-undersøgelser med daxdilimab.
• Diffus kutan systemisk sklerose og idiopatisk lungefibrose: forskning med fipaxalparant, et mindre molekyle i fase 2.

MariTide, tidligere AMG 133, er en forsøgsbehandling mod fedme. Potentialet for længere doseringsintervaller blev undersøgt,   blandt andet dosering hver fjerde uge frem for Wegovys ugentlige dosering . Det var ikke en godkendt behandling eller dokumentation for bedre effekt og sikkerhed i alle patientgrupper.

Amgen har også   en forretning med biosimilære lægemidler. En tidligere oversigt nævnte fem godkendte produkter og tre kandidater; biosimilarer er ikke identiske med generiske kemiske lægemidler .

Amgen har spillet en væsentlig rolle i bioteknologien, sammen med mange andre virksomheder og forskningsmiljøer.

Porteføljen viser fortsatte investeringer i blandt andet fedme og sjældne sygdomme. Mulighederne bygger på flere teknologier og afhænger af klinisk dokumentation, godkendelser og kommerciel gennemførelse.