Bioteknologi
Superopladning af genterapi med elektriske pulser
Føj Securities.io til dine foretrukne kilder på Google
Forbedring af genterapi
I december 2023 godkendte FDA Casgevy, den første behandling baseret på CRISPR-genomredigering, mod seglcellesygdom. Det var en milepæl for genterapi, men ikke den første godkendte genterapi til mennesker.
En udfordring ved genterapi er at levere tilstrækkeligt genetisk materiale til de ønskede celler. For lav levering kan begrænse effekten, mens påvirkning af andre celler og immunreaktioner kan give problemer. Dosis og leveringsmetode har også betydning for omkostninger og sikkerhed.
Forskerne har undersøgt, om elektriske pulser kan forbedre optagelsen af genetisk materiale. I det beskrevne celleforsøg blev der rapporteret op til omkring 40 gange større optagelse under bestemte betingelser. Det er ikke det samme som en 40-dobling af klinisk behandlingseffekt.
Elektricitet til genredigering
Elektricitet har længe været brugt til at hjælpe genetisk materiale ind i celler, blandt andet gennem elektroporation. Spænding, pulsvarighed og vævstype påvirker både levering og celleskade. Elektroporation er ikke generelt begrænset til bakterier, planter og cellekulturer.
Kilde: Thermo Fisher
Forskere ved University of Wisconsin–Madison undersøgte korte elektriske pulser sammen med virusbaseret genlevering. Arbejdet omfattede Susan Hagness, John Booske og ph.d.-studerende Yizhou Yao samt transplantationskirurgen Hans Sollinger.
I forsøget blev der anvendt pulser på 80 millisekunder. Forskerne ønsker at undersøge lokal levering, hvor elektroder kan rette behandlingen mod et bestemt væv. Det er en udviklingsidé, ikke dokumentation for sikker og præcis organbehandling hos mennesker.
”Vi begyndte at tale om lokal, målrettet levering, og om behandlings-DNA kunne bringes direkte til leveren uden først at cirkulere gennem hele kroppen og udløse immunforsvaret.
Og om elektriske pulser kunne gøre leveringen mere effektiv og reducere den nødvendige dosis markant.” – professor Susan Hagness
En mulig tilgang til diabetesbehandling?
CRISPR kan ændre bestemte DNA-sekvenser, mens virusvektorer blandt andet kan levere genetisk materiale til celler. Valget afhænger af behandlingsformålet; ingen metode er generelt bedst til alle anvendelser.
Et langsigtet forskningsmål er at få leverceller til at producere insulin ved at tilføre relevant genetisk materiale. Det kunne muligvis supplere den manglende insulinproduktion ved type 1-diabetes, men kræver også sikker regulering af produktionen.
For at undersøge genlevering brugte forskerne et gen, der koder for et fluorescerende protein. Fluorescens i cellerne gav et målbart tegn på genets optagelse og udtryk.
Kilde: PLOS
Med virusvektoren alene, vist som ”b”, blev der observeret genudtryk i færre celler under de valgte forsøgsbetingelser.
Ved kombination med elektriske pulser, vist som ”c”, blev genoptagelsen eller det målte genudtryk øget markant. Den rapporterede forbedring på op til omkring 40 gange gælder forsøgets målemetode og betingelser.
Et næste forskningsspørgsmål er, om tilgangen kan bruges med insulinrelateret genetisk materiale i stedet for et fluorescerende markørgen.
De næste skridt
Yderligere forsøg skal vise, om metoden kan udvikles til en anvendelig og sikker behandling.
Det beskrevne principforsøg blev udført med dyrkede celler. Effekt og sikkerhed skal undersøges i relevant væv og levende dyremodeller, før klinisk anvendelse hos mennesker kan overvejes.
Kilde: PLOS
Forskerne skal også vise, om leverceller kan producere insulin stabilt og i passende mængder, der reguleres efter kroppens behov. Et øget genoptag alene dokumenterer ikke en kur mod type 1-diabetes.
Variation af pulsvarighed og styrke samt forsøg med andre celletyper kan afklare metodens muligheder og begrænsninger.
Mekanismen kræver yderligere undersøgelse. Elektriske pulser kan påvirke cellemembraners gennemtrængelighed, men virusvektorernes størrelse betyder, at resultatet ikke nødvendigvis forklares ved simpel passage gennem små membranåbninger.
Andre processer i cellernes optagelse og håndtering af virusvektorer kan derfor være involveret.
Genterapi-virksomheder
Hvis resultaterne kan gentages og omsættes til sikker behandling, kan elektriske pulser blive et redskab til at forbedre nogle former for virusbaseret genlevering.
Virusbaserede genterapier har allerede kliniske anvendelser. Leveringseffektivitet er én udfordring blandt flere, herunder immunreaktioner og vævsspecificitet.
Det tidlige resultat løser endnu ikke disse udfordringer og giver ikke grundlag for at love nye kure.
1. Voyager Therapeutics
VYGR Prisdiagram
Voyager Therapeutics udvikler blandt andet kapsider til adenoassocierede virusvektorer, forkortet AAV, som bruges til at levere genetisk materiale.
En central platform er TRACER (Tropism Redirection of AAV by Cell-type-specific Expression of RNA), som bruges til at identificere AAV-kapsider med ønskede egenskaber, herunder muligheder for passage af blod-hjerne-barrieren.
Det er relevant for behandlinger rettet mod hjernen og nervesystemet. Levering og sikkerhed skal dog dokumenteres for den konkrete kandidat.
Direkte indgift i hjernen eller centralnervesystemets væsker kan give ujævn fordeling og andre udfordringer. Nye kapsider undersøges blandt andet for at forbedre vævsfordelingen.
Virksomheden har indgået samarbejder med blandt andre Sangamo og Novartis.Novartis’ samarbejds- og kapsidlicensaftale omfattede potentielle betalinger på op til cirka 1,3 mia. dollar knyttet til blandt andet udviklings- og kommercielle milepæle. Samarbejder med Neurocrine Biosciences (NBIX ) omfattede ligeledes store mulige milepælsbetalinger. Beløbene er ikke garanteret omsætning.
Kilde: Voyager
Forskningsporteføljen omfatter blandt andet Alzheimers sygdom og programmer rettet mod andre neurologiske sygdomme. Programmernes udviklingsstadier ændrer sig over tid.
Kilde: Voyager
Det elektriske celleforsøg anvendte AAV8. Det viser ikke, at samme effekt vil opnås med Voyagers egne kapsider eller i nervesystemet.
Sådanne anvendelser kræver selvstændige forsøg med levering, vævsskade, funktion og sikkerhed.
2. Bluebird Bio
Bluebird bio og CRISPR Therapeutics (CRSP ) var involveret i forskellige behandlinger, som blev godkendt mod seglcellesygdom i december 2023. Bluebirds behandling hedder Lyfgenia. Virksomhedens separate behandling mod beta-thalassæmi hedder Zynteglo. Produkterne skal ikke opfattes som samme behandling under to navne.
Lyfgenia bruger ikke CRISPR. Patientens blodstamceller modificeres uden for kroppen ved hjælp af en lentiviral vektor og gives derefter tilbage som led i et behandlingsforløb.
De modificerede stamceller giver ophav til blodceller, der producerer hæmoglobinvarianten HbAT87Q. Det skal reducere virkningerne af seglcellesygdom.
Godkendelserne viser erfaring med lentiviral genlevering, men sikrer hverken kommerciel succes eller en bestemt udvikling i aktiekursen.
Resultater med elektriske pulser og AAV8 kan ikke uden videre overføres til lentivirale vektorer eller Bluebirds behandlinger. Lyfgenias amerikanske listepris blev ved lanceringen oplyst til cirka 3,1 mio. dollar; listepris er ikke lig med realiseret indtægt pr. patient. Påstande om likviditet frem til 2026 og fremtidige kursstigninger kræver særskilt, tidsbestemt dokumentation.
