الأجسام المضادة أحادية النسيلة: العلاج الدقيق الأصلي

النهج التقليدي لتطوير الأدوية

لطالما كان البحث عن جزيئات كيميائية جديدة تصلح للاستخدام كأدوية محورًا مهمًا في الصناعة الدوائية. والهدف هو العثور على مركبات تؤثر في العمليات البيولوجية داخل الجسم والخلايا.

أثمر هذا النهج نجاحات طبية وتجارية كبيرة، منها المضادات الحيوية. وكان الطب التقليدي والطبيعة مصدرين مهمين للمواد الفعالة.

مع مرور الوقت، ازداد الاحتياج إلى اكتشاف جزيئات جديدة كليًا من خلال تجارب عديدة. والإشارة إلى فحص ما يصل إلى عشرة آلاف جزيء مرشح للحصول على دواء جديد توضح حجم الوقت والتكلفة المحتملين، وليست نسبة ثابتة تنطبق على جميع العلاجات.

يصف الكاتب هذا النهج بصورة مبسطة بأنه «حل يبحث عن مشكلة»: البدء بمركب كيميائي، ثم دراسة تأثيراته وسلامته داخل الجسم. ومع ذلك، يشمل تطوير الأدوية التقليدي أيضًا أساليب تستهدف آليات محددة.

المصدر: لماذا يفشل 90٪ من تطوير الأدوية السريرية وكيفية تحسينه؟

تعمل بعض الأدوية أساسًا على تخفيف الأعراض؛ فقد تقلل المسكنات إشارات الألم من دون إزالة سببه. لكن ذلك لا ينطبق على جميع الأدوية التقليدية، كما تبين المضادات الحيوية. وتاريخيًا، أمكن التعرف على الخلايا السرطانية وقتلها قبل فهم كثير من الأسباب الجزيئية لنشوء السرطان.

عندما كانت آليات المرض غير مفهومة بما يكفي، اعتمد الأطباء بدرجة أكبر على التجربة للعثور على شيء فعال.

مشكلة أخرى في هذه الطريقة هي أن الجزيئات الفعّالة تميل إلى أن يكون لها أكثر من تأثير كيميائي حيوي واحد. لذا، قد يكون لها التأثير المقصود على، لنقل، الرئتين، لكنها قد تؤثر أيضًا على القلب أو الكبد أو الدماغ.

لهذا السبب تحتوي معظم الأدوية على قائمة طويلة من “الآثار الجانبية”. ذلك لأن من النادر أن يكون للدواء الفعّال فقط التأثير المطلوب.

العلاجات الدقيقة: النهج الجديد

يتجه الطب الحديث بصورة متزايدة إلى علاجات دقيقة تستهدف آليات محددة للمرض. ويقوم ذلك على فهم أعمق للبيولوجيا: تحديد آلية مرضية، ثم تصميم تدخل علاجي مناسب لها.

الفكرة ليست جديدة، لكن التقدم في علم الجينوم ساعد على اكتشاف أهداف علاجية جديدة وتصميم بروتينات محددة.

وفقًا لأحد تقديرات ARK Invest، بلغ مجموع قيمة الشركات التي تركز على العلاجات الدقيقة نحو 500 مليار دولار في عام 2022. والمقصود قيمة الشركات، لا المبيعات السنوية للعلاجات. وكانت العلاجات الدقيقة قد أصبحت مجالًا مهمًا للنمو في الصناعة الدوائية.

تمثل الأجسام المضادة أحادية النسيلة جزءًا مهمًا من العلاجات الدقيقة. وفي عام 2021، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الدواء رقم 100 من هذه الفئة. ويذكر المقال أن تسعة من المنتجات العلاجية العشرين الأعلى مبيعًا عالميًا آنذاك كانت أجسامًا مضادة أحادية النسيلة.

صاروخ موجه بيولوجيًا

يتفاعل كثير من الأدوية والجزيئات البيولوجية مع عدة أهداف بيولوجية.

تتعرف الأجسام المضادة على جزء محدد من المستضد يسمى الحاتمة. وتساعد هذه الانتقائية على استهداف مسببات الأمراض، وقد تنشط آليات مناعية أخرى. لكنها لا تستبعد تمامًا التفاعلات المتصالبة أو الآثار غير المرغوبة.

يمكن للأجسام المضادة التي تنتجها نسائل مختلفة من الخلايا البائية التعرف على أجزاء متعددة من المستضد نفسه، مما يشكل مزيجًا متعدد النسائل. أما الأجسام المضادة أحادية النسيلة فتنشأ من نسيلة واحدة من الخلايا البائية، أو تنتج بتقنيات التأشيب انطلاقًا من تسلسل الجسم المضاد الخاص بها.

تم استخدام الأجسام المضادة أحادية النسيلة في الغالب لعلاجات السرطان، لكن قائمة الأمراض التي يمكنها معالجتها أكبر بكثير:

• رفض زرع الأعضاء.
• الاضطرابات الالتهابية والمناعية الذاتية، بما في ذلك الحساسية.
• العدوى، بما في ذلك كوفيد-19.
• هشاشة العظام.
• أمراض العين.
• الصداع النصفي.
• ارتفاع الكوليسترول.
• اضطرابات الجهاز العصبي.

تُستخدم الأجسام المضادة أحادية النسيلة أيضًا بشكل شائع في الاختبارات التشخيصية والبيولوجية.

إذا كنت مهتمًا، يمكنك قراءة المزيد حول «التطورات التكنولوجية في الأجسام المضادة أحادية النسيلة» في هذا المنشور العلمي.

شركات الأجسام المضادة أحادية النسيلة

أصبحت العلاجات بالأجسام المضادة أحادية النسيلة جزءًا متناميًا من محافظ شركات دوائية كبيرة، مثل نوفارتيس وسانوفي وجلاكسو سميث كلاين وميرك وإيلي ليلي وأسترازينيكا. لكن هذه الشركات تعمل أيضًا في مجالات أخرى كثيرة؛ لذلك تركز هذه القائمة على الشركات التي تمثل الأجسام المضادة أحادية النسيلة محورًا أساسيًا لأعمالها.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN مخطط السعر

من أهم منتجات Regeneron دواء Dupixent، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة لأمراض تتوسطها المناعة ويُسوّق بالتعاون مع سانوفي. وتبيع الشركة أيضًا Libtayo، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة لعلاج السرطان، وكانت استطباباته المعتمدة تتوسع في عام 2023. اشترت Regeneron حصة سانوفي في Libtayo في يوليو 2022، فحصلت على الحقوق الحصرية العالمية، بينما استمر التعاون بشأن Dupixent. أما دواء العين المهم Eylea فهو بروتين اندماجي، وليس جسمًا مضادًا أحادي النسيلة.

في عام 2023، امتلكت Regeneron محفظة تطوير واسعة في تسعة مجالات علاجية. ويذكر المقال 42 برنامجًا: ثمانية في المرحلة الثالثة، واثني عشر في الثانية، و22 في الأولى. وشملت 22 جسمًا مضادًا أحادي النسيلة و13 جسمًا مضادًا ثنائي التخصص. والمقصود برامج تطوير، لا 42 تجربة سريرية منفصلة.

نمت الإيرادات في الربع الثاني من عام 2023 بنسبة 11% مقارنة بالربع نفسه من العام السابق. وساهم Libtayo في النمو، إذ ارتفعت مبيعاته بنسبة 49% على الأساس نفسه.

المصدر: Regeneron

ارتفعت المبيعات العالمية لـ Dupixent بنسبة 33% على أساس سنوي في الربع الثاني من عام 2023، بدعم من توسع استطباباته.

حوّل نجاح الأجسام المضادة أحادية النسيلة Regeneron من شركة ناشئة إلى شركة دوائية كبيرة كانت تقترب آنذاك من قيمة سوقية قدرها 100 مليار دولار. وظلت الأجسام المضادة محورًا للبحث والتطوير لديها. ومن المهم للمستثمر تقييم ما إذا كانت النجاحات السابقة تعكس قدرات علمية قابلة للتكرار.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi شركة صينية كبيرة للتصنيع الدوائي التعاقدي، ومن رواد نموذج CRDMO الذي يضيف خدمات البحث إلى التطوير والتصنيع التعاقديين التقليديين. وبذلك تغطي خطوات أكثر من مقدم خدمات CDMO التقليدي، وتقترب من تنوع وظائف شركة دوائية متكاملة.

للمزيد، يمكن الرجوع إلى مقال «أفضل خمسة أسهم لشركات التصنيع التعاقدي الدوائي (CMO) في أكتوبر 2023».

من أمثلة هذا النموذج اتفاق الأجسام المضادة مع GSK في يناير 2023، والذي شمل 40 مليون دولار مقدمًا، وما يصل إلى 1.46 مليار دولار من المدفوعات المشروطة بتحقيق أهداف بحثية وتطويرية وتنظيمية وتجارية، إضافة إلى إتاوات منفصلة على المبيعات. ولم يكن الحد الأقصى مبلغًا تم تحصيله بالفعل كإتاوات.

في النصف الأول من عام 2023، مثلت الأجسام المضادة أحادية النسيلة 284 مشروعًا من أصل 621 مشروعًا متكاملًا لدى WuXi. وكانت الأجسام المضادة ثنائية التخصص ثاني أكبر فئة.

المصدر: Wuxi Biologics

في النصف الأول من عام 2023، جاءت 54% من الإيرادات من أمريكا الشمالية. وكانت الصين وأوروبا سوقين مهمتين أيضًا، وسجلت أوروبا آنذاك نموًا نسبيًا سريعًا.

ارتفع عدد المشاريع المتكاملة من 103 في عام 2016 إلى 588 في عام 2022. ولا يشير ذلك إلى عدد المشاريع المنجزة.

حققت الشركة تدفقًا نقديًا حرًا موجبًا للمرة الأولى في عام 2022، بقيمة 85.4 مليون يوان. وهو الفرق بين التدفق النقدي التشغيلي البالغ 5,541.7 مليون يوان والاستثمارات العضوية البالغة 5,456.3 مليون يوان.

المصدر: Wuxi Biologics

تركز WuXi على قطاع المستحضرات الدوائية الحيوية سريع النمو، ولا سيما الأجسام المضادة أحادية النسيلة. وعلى المستثمرين فهم مزايا نموذج CRDMO وحدوده، وتقييم خطط التوسع التي كانت مطروحة آنذاك في أوروبا ودول آسيوية أخرى.

تتيح WuXi Biologics الاستثمار في تطوير الأجسام المضادة أحادية النسيلة وتصنيعها، بدل التركيز على تسويق أدوية مملوكة لها. ويجب تقييم مزايا نموذج CRDMO وحدوده. أما الشركات التي تطور أدوية خاصة وتبيعها، فتتأثر خصوصًا بنتائج التجارب السريرية.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) هي شركة أدوية أوروبية.

ما يقرب من نصف مبيعات UCB يأتي من CIMZIA، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يعالج عدة أمراض مناعية ذاتية. القطاع الكبير الآخر للشركة هو علم الأعصاب (الموضح بالأزرق أدناه)، حيث تشكل أدوية الصرع (Keppra، BRIVIACT، وVIMPAT) الغالبية العظمى من المبيعات في هذا القسم.

المصدر: UCB

من المنتجات الجديدة الداعمة للنمو في عام 2023:

• Fintepla (fenfluramine) لعلاج متلازمة درافيت / متلازمة ليننوكس-غاستو، وهما شكلان نادران من الصرع.
• Evenity، جسم مضاد أحادي النسيلة لعلاج هشاشة العظام.
• Bimzelx، جسم مضاد أحادي النسيلة لعلاج الصدفية.
• Rystiggo، جسم مضاد أحادي النسيلة لعلاج الوهن العضلي الوبيل المعمم، وهو مرض عصبي عضلي.

وفقًا لوثائق UCB للنصف الأول من عام 2023، تجاوزت حصة Evenity من المرضى في فئة العلاجات المحفزة لتكوين العظام 30% بعد عامين من إطلاقه في كل بلد. ولا تعني هذه النسبة حصته من سوق هشاشة العظام بالكامل. ومثل Bimzelx أكثر من ثلث الوصفات الجديدة لمثبطات IL-17 لعلاج الصدفية، لا 35% من سوق الصدفية كله.

يذكر المقال آنذاك ثلاثة أجسام مضادة مرشحة لخمسة استطبابات قيد التطوير. وضمت محفظة UCB السريرية الكاملة في النصف الأول من عام 2023 أحد عشر برنامجًا: خمسة في المرحلة الثالثة، وأربعة في الثانية، واثنين في الأولى ب. وكانت النتائج الرئيسية أو طلبات الترخيص المتوقعة في 2024 خططًا لذلك الوقت، لا موافقات مضمونة.

المصدر: UCB

تمتلك UCB خبرة متخصصة في الصرع، وسجلًا في تطوير أجسام مضادة أحادية النسيلة لأمراض تتراوح من الاضطرابات المناعية الذاتية إلى هشاشة العظام.

رأى المقال أن إطلاق المنتجات الجديدة ساعد على التعافي بعد سنوات من تقادم المحفظة. واستند تقييمه لاحتمال انخفاض السعر عن القيمة إلى بقاء السهم في 2023 قرب مستواه في 2014، وإلى احتمال استمرار نمو الإيرادات بفضل المنتجات الجديدة.

وبنفس الطريقة، إذا تم اعتماد المنتجات في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية وحققت نجاحًا تجاريًا، قد يساعد ذلك الشركة على دخول عصر جديد من النمو المستدام.

4. Abcam plc

إن إنشاء أو العثور على أجسام مضادة أحادية النسيلة مفيدة يمكن أن يكون تحديًا، مع وجود العديد من المشكلات التقنية التي قد تعيق هذه العملية. هنا يأتي دور Abcam، حيث توفر منصات متعددة مخصصة لتطوير أجسام مضادة جديدة.

الشركة هي مزود خدمات كبير لصناعة علوم الحياة، حيث تقدم تطوير الأجسام المضادة، بالإضافة إلى تحرير الجينات بتقنية CRISPR، ومنصات البروتينات المؤتلفة، وتقنيات وسم الأجسام المضادة.

أفادت Abcam في عام 2023 بأن محفظتها تضم نحو 29 ألف جسم مضاد بحثي. ووفقًا للشركة، وردت الإشارة إلى منتجاتها في أكثر من 20% من منشورات أبحاث الأجسام المضادة وأكثر من 50% من أبحاث علوم الحياة. وهذه مؤشرات للنشر العلمي، لا حصص سوقية.

المصدر: Abcam

ذكرت الشركة أكثر من 450 جسمًا مضادًا تم التحقق من ملاءمته للتشخيص، وأكثر من 20 منتجًا مرتبطًا بتطبيقات معتمدة عبر الشركاء أو بالتطوير السريري. ولا يعني ذلك أن جميع الأجسام المضادة البحثية معتمدة كأدوية. وقد توفر الأجسام المضادة أحادية النسيلة المشتقة من الأرانب، بحسب الاستخدام، ألفة وانتقائية أعلى من نظيراتها المشتقة من الفئران؛ انظر «مزايا RabMAbs».

في أغسطس 2023، اتفقت Abcam على استحواذ Danaher Corporation (DHR ) (DHR) مقابل 24 دولارًا للسهم. وعند كتابة المقال، لم تكن الصفقة قد اكتملت، وكان سعر العرض أعلى من سعر سهم Abcam آنذاك. وDanaher مورد أكبر لقطاع علوم الحياة؛ وأشار المقال إلى أن سعر سهمها تضاعف نحو عشرين مرة منذ عام 2000.

DHR مخطط السعر

توقع المقال أن تظل Abcam موردًا مهمًا للأجسام المضادة للبحث والتطبيقات الطبية، مستقلة أو ضمن Danaher. وإذا اكتملت الصفقة بالشروط المقترحة، فقد يحصل المساهمون على الفرق بين سعر السوق آنذاك وسعر الاستحواذ، ثم يعيدون استثمار النقد في Danaher. وكان ذلك سيناريو تاريخيًا مشروطًا بإتمام الصفقة.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE مخطط السعر

تطور Ultragenyx علاجات للأمراض النادرة. ويبرز المقال موافقات الاستطبابات التي حصلت عليها منذ الطرح العام، ويقارنها بشركات مثل Genzyme التي اشترتها سانوفي في عام 2011 مقابل نحو 20 مليار دولار.

المصدر: Ultragenyx

Mepsevii علاج إنزيمي تعويضي، وDojolvi دواء من الجزيئات الصغيرة؛ وكلاهما ليس جسمًا مضادًا أحادي النسيلة. وفي عام 2023، كان هناك منتجان من الأجسام المضادة معتمدان: Crysvita لاستطبابين، وEvkeeza لاستطباب واحد، أي ثلاثة استطبابات للأمراض النادرة إجمالًا. وكان الجسم المضاد setrusumab في المرحلة الثانية/الثالثة. كما ذكر المقال ستة برامج للعلاج الجيني، ثلاثة منها في المرحلة الثالثة، وبرنامجين للحمض النووي الريبي المرسال بوصفها حالة التطوير آنذاك.

المصدر: Ultragenyx

نقل المقال في عام 2023 توقع الشركة الوصول إلى تدفق نقدي موجب بحلول 2026 وزيادة الإيرادات إلى أكثر من ثلاثة أمثالها. ويظل هذا توقعًا منسوبًا إلى المقال آنذاك، لا نتيجة مؤكدة بصورة مستقلة ولا ضمانًا. وكانت نفقات البحث والتطوير تؤدي إلى خسائر، وانخفض سعر السهم منذ ذروة 2021، وهو ما ربطه المقال بتشاؤم المستثمرين تجاه قطاع التكنولوجيا الحيوية.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX مخطط السعر

MacroGenics (MGNX ) شركة تكنولوجيا حيوية تطور علاجات بالأجسام المضادة للسرطان. وكان لديها منتج معتمد هو Margenza لعلاج سرطان الثدي.

طورت الشركة ثلاث منصات تقنية بهدف تحسين الفعالية والتحمل مقارنة بالعلاجات السرطانية القائمة على الأجسام المضادة أحادية النسيلة.

المصدر: MacroGenics

ضمت محفظة البحث والتطوير آنذاك أساسًا برامج في المرحلة الأولى أو الثانية، وجزيئين في المرحلة السابقة للتجارب السريرية.

تضمنت اتفاقيتا MacroGenics الأصليتان مع Gilead في 2022 وIncyte في 2017 دفعتين مقدمتين بقيمة 60 و150 مليون دولار على الترتيب، أي 210 ملايين إجمالًا. وكان الحد الأقصى الأصلي للمدفوعات الإضافية 1.7 مليار و750 مليون دولار، أي 2.45 مليار إجمالًا، مع إتاوات مبيعات متدرجة منفصلة. هذه سقوف تعاقدية تاريخية مشروطة، وليست إيرادات محصلة أو رصيدًا متبقيًا مستحقًا اليوم. أما Synaffix فالحالة معكوسة: ترخص MacroGenics تقنيتها وتدفع إلى Synaffix، ولا تتلقى منها إيرادات الشراكة المذكورة.

ساهمت MacroGenics في تطوير TZIELD، وهو جسم مضاد لـ CD3 وليس لقاحًا. وفي عام 2022، اعتمدته إدارة الغذاء والدواء للمرضى المؤهلين بعمر ثماني سنوات فأكثر المصابين بالسكري من النوع الأول في المرحلة الثانية، لتأخير الانتقال إلى المرحلة الثالثة. وتلقت MacroGenics مئة مليون دولار عند بيع حقوق إتاوات إلى DRI في مارس 2023. أما مبلغ 210 ملايين دولار الذي دفعته سانوفي Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) إلى DRI في أبريل، فلم يكن دفعة إلى MacroGenics. وفي يوليو تحقق الهدف السريري الذي استحق مقابله مبلغ 50 مليون دولار. كما ذكر المقال ما يصل إلى 380 مليون دولار من مدفوعات تنظيمية وتجارية إضافية وإتاوات أخرى، بوصفها احتمالات مشروطة آنذاك.

المصدر: MacroGenics

مثل معظم الشركات الناشئة في مجال التكنولوجيا الحيوية، يجب على MacroGenics الاستمرار في تحقيق معالم البحث والتطوير للبقاء على قيد الحياة. لذا فإنها استثمار نمطى عالي المخاطر وعالي المكافأة في مجال التكنولوجيا الحيوية، حيث النجاح بعيد عن اليقين لكنه يعني قفزة كبيرة في تقييم الشركة.