10 Aktier i specialistföretag för sällsynta sjukdomar

Sällsynta sjukdomar – att bota det obotliga

While not entirely solved, a lot of major deadly illnesses that have plagued humanity have become more manageable over the last century, from bacterial (antibiotics) and viral (vaccines) infections to diabetes (insulin).

Det finns dock ett brett spektrum av sällsynta sjukdomar som fortfarande i stort sett är obotliga. Oftast beror detta på att sjukdomarna inte orsakas av ett yttre hot, utan av en biologisk dysfunktion i patientens egna celler. Detta förändras snabbt tack vare framsteg inom bioscienserna.

Å ena sidan, med det mänskliga genomet sekvenserat och mycket mer avancerade analytiska metoder, kan forskare äntligen förstå vad som är de grundläggande orsakerna till sällsynta sjukdomar. Även AI hjälper nu till att tolka data och ge nya insikter.

Å andra sidan öppnar nya teknologier som genredigering möjligheten att reparera defekta celler eller organ och återställa normal funktion.

Sällsynta sjukdomar drabbar varje mindre än 1 av 2 000 personer, med mer än 6 000 olika sällsynta sjukdomar. Trots deras individuella sällsynthet, drabbar de tillsammans cirka 4 % av befolkningen, med så många som 30 miljoner människor bara i Europa.

3/4 of rare diseases affect children, 72% are genetic in origin, and it takes on average 5 years for rare disease patients to get a diagnosis.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) är ett nyligen upptäckt verktyg för genetisk redigering. Det möjliggör mycket exakt och riktad genredigering, och dess upptäckare har vunnit 2020 års Nobelpris.

Källa: Lab Associates

Det som särskiljer CRISPR Therapeutics (CRSP ) är det stjärnspäckade grundarteamet, inklusive Dr. Emmanuelle Charpentier, en av medupptäckarna av CRISPR-Cas9-teknologin.

CRISPR Therapeutics utvecklar en effektiv och mångsidig CRISPR/Cas9-genredigeringsplattform för terapier som behandlar hemoglobinopatier, cancer, diabetes och andra sjukdomar.

Den första terapin de utvecklade riktade sig mot blodsjukdomarna β-thalassemi och sicklecellanemi.

De har nu godkänts under det kommersiella namnet Casgevy för båda tillämpningarna, vilket gör det till den första-någonsin godkända CRISPR-genbehandlingen. Sicklecell och beta-thalassemi är stora sällsynta sjukdomar, och behandlingen har ett pris på 2,2 miljoner dollar per terapi.

På lång sikt arbetar de med att göra denna genbehandling möjlig in vivo (istället för den nuvarande ex vivo‑metoden, som kräver dyr och komplex extraktion av patientens benmärgsceller först).

The company is working on several other rare diseases, notably:

• Duchennes muskeldystrofi (DMD): IND‑möjliggörande fas (Investigational New Drug)
• Akut hepatisk porfyri: IND‑möjliggörande fas.
• Myotonisk dystrofi typ 1 (DM1): preklinisk
• Cystisk fibros: preklinisk
• 2 andra icke avslöjade program för sällsynta sjukdomar.

The company’s first allogeneic CAR-T program targeting B-cell malignancies (cancer) is also in clinical trials.

En annan stor möjlighet för CRISPR Therapeutics, även om den inte handlar om sällsynta sjukdomar, är att bota typ‑1‑diabetes. Detta gjordes tidigare i samarbete med Vertex men denna länk bröts i januari 2024.

Du kan också läsa mer om CRISPR Therapeutics i vår artikel “Genredigering: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ).”

2. Bluebird Bio

Tillsammans med CRISPR Therapeutics var Bluebird det andra företaget som fick godkännande i december 2023 för en genbehandling mot sicklecellanemi, under det kommersiella namnet Lyfgenia. Samma behandling är också godkänd för beta‑thalassemi, under det kommersiella namnet Zynteglo.

Lyfgenia använde inte CRISPR. Istället gick den den “traditionella” vägen för genbehandling genom att använda en lentiviral vektor (LVV), en familj av virus, för att modifiera gener.

Här modifieras blodstamcellerna hos SDC‑patienter genetiskt för att producera ett speciellt hemoglobin HbAT87Q, som fungerar likt normalt vuxenhemoglobin men är härlett från genbehandling och levereras till patienten.

Företagets framgång med godkännandet av Lyfgenia har inte riktigt översatts till framgång för aktiekursen. Dock indikerar företagets framgång med att få totalt 3 godkända genbehandlingar med LVV dess expertis i att använda virus för genbehandling.

Den kommersiella framgången för Lygenia/Zyntelo kommer att vara avgörande för företagets framtid, eftersom dess pipeline verkar inte innehålla många andra produkter.

3. Editas Medicine, Inc.

Editas grundades av CRISPR-Cas9-upptäckaren Jennifer Doudna. Editas började arbeta med Cas9 men fokuserar nu på en egenutvecklad version av Cas12 som de konstruerat: AsCas12a.

Du kan läsa mer om Cas12as unika egenskaper i vår dedikerade artikel “Vad är CRISPR-Cas12a2? & varför är det viktigt?”.

To resume it shortly, Cas12as is unique because:

• Problem som är svåra att lösa med Cas9 kan vara hanterbara med Cas12a
• Det ger högre sannolikhet för att genredigering sker jämfört med Cas9.
• Fler än en gen kan modifieras samtidigt med Cas12a.

Källa: Editas

Du kan också läsa en översikt över alla Jennifer Doudnas företag i den motsvarande artikeln “Toppföretag från Jennifer Doudna att hålla ögonen på.”

Editas är mest avancerat inom sicklecellanemi (SCD), med 40 patienter i en klinisk prövning i fas 1/2. De första resultaten förväntas i slutet av 2023 men har fortfarande inte offentliggjorts i maj 2024. Sammantaget ligger Editas efter sina konkurrenter inom genbehandling för SCD.

Källa: Editas

Eftersom denna terapi och innovativa behandlingar för denna sjukdom verkar bli allt mer konkurrensutsatta, kommer investerare vilja granska kliniska resultat noggrant och bedöma om AsCas12a ger överlägsna resultat jämfört med den “klassiska” CRISPR Therapeutics Cas9‑teknologin, som redan är godkänd.

Dock verkar Editas ligga före i en annan sällsynt sjukdom, Leber Congenital Amaurosis (LCA). Efter ett uppehåll 2022,  Editas Medicine (EDIT ) annonserade i maj 2024 att kliniska prövningen för EDIT-101 har sett 79 % av de 14 deltagarna uppleva mätbar förbättring efter att ha fått den experimentella genbehandlingen. Vi diskuterade dessa resultat och den övergripande nyheten om CRISPR‑baserad genredigering i vår artikel “Från blindhet till köttsubstitut: CRISPR-genredigering fortsätter att ge lovande resultat”.

4. Beam Therapeutics

The company was founded in 2017, focusing on developing the technology of “base editing.” This promises more precise gene editing than traditional CRISPR-Cas9 technology. It could also edit multiple spots in a gene or multiple genes at once.

“Many existing gene editing approaches are like ‘scissors’ that cut the genome. Base editors are like ‘pencils’ that enable erasing and rewriting one letter of the genome at a time.” – Giuseppe Ciaramelle, President & CSO at Beam Therapeutics

Beam Therapeutics is at an earlier stage than other CRISPR companies, with its manufacturing facilities expected to start only in late 2023. Most of its pipeline is still at the research stage of entering phase 1 of 2 of clinical trials.

Den har i stort sett samma fokus som CRISPR Therapeutics: hematologi (sicklecellanemi), onkologi och sällsynta genetiska sjukdomar (störd glykogenmetabolism och Alpha‑1‑antitrypsinbrist – AATD), samt icke avslöjade sjukdomar i samarbete med Appelis och Pfizer (PFE ).

Källa: BEAM Therapeutics

Med sicklecellanemi blir ett allt mer trångt terapeutiskt område (något ironiskt för en sjukdom som varit obotlig fram till nyligen), kommer framtiden för BEAM Therapeutics att vila på den potentiella tekniska överlägsenheten hos basredigering jämfört med Cas‑9-genredigering. Och dess program för andra sällsynta sjukdomar.

5. Sangamo Therapeutics

The company is both a gene therapy and a stem cell company. Its two flagship programs are:

• En hemofili A-genbehandling, i partnerskap med Pfizer, i klinisk fas 3. Biologiska licensansökningar (BLA) förväntas i slutet av 2024.
  • De första resultaten har varit mycket positiva, med ”Pfizer announced at Q4 earnings that this remains one of their most promising assets.’
• En genbehandling för Fabry sjukdom, i fas 1/2.

Its 2 main stem cell therapies in development are:

• En stamcellsterapi för att eliminera risken för avstötning av njurtransplantation, i fas 1/2.
• Den hade en SCD-terapi i planerna, som lades på hyllan i början av 2023

Forskningens pipeline inkluderar ytterligare 5 stamcellsterapier och 9 genom‑ingenjörsprogram.

Genom ingenjörskonst kan man lösa neurologiska problem som prionsjukdom (som galna ko‑sjukan), Huntingtons sjukdom osv. Dessa program utvecklas i samarbete med Pfizer, Novartis, Biogen och Takeda.

Källa: Sangamo

Av alla dessa program är hemofili med långt störst framsteg.

Sammanfattningsvis är Sangamo en investeringsmöjlighet som ger exponering mot gen‑ och cellterapiteknologier. Dess finansiella position är relativt stark, tack vare icke‑utspädande partnerskap med några av de största läkemedelsföretagen, som tillhandahåller kapital vid vetenskapliga och kliniska milstolpar.

6. UniQure

UniQure är företaget som utvecklade HEMGENIX den första genbehandlingen för hemofili typ B, godkänd 2022 i USA och EU, med en kostnad på 3,5 miljoner dollar per dos.

Företaget använder inte en CRISPR‑liknande teknik, föredrar Adeno‑Associerade Virala Vektorer (AAVV), och hade den första någonsin godkända AAV‑terapin.

Företaget hoppas att den senaste framgången inom hemofili kan utvidgas till andra patologier, särskilt:

• Huntingtons sjukdom.
• Temporal lobs epilepsi (TLE)
• Fabry sjukdom
• ALS (SOD1)

Källa: Uniqure

Debatten om att använda AAV eller CRISPR‑teknik för genbehandling pågår fortfarande, med virusmedierade tekniker som kan få ett lyft från nya upptäckter, som diskuteras i “Super Charging Gene Therapy with Electric Pulses”.

Så även om UniQure är mindre i nyhetsramen än CRISPR‑konkurrenterna, har företaget fortfarande potential att göra skillnad för många patienter med sällsynta sjukdomar.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta är ett företag som fokuserar på genetiska sjukdomar, varav de flesta är sällsynta sjukdomar.

Det är den nuvarande ledaren för Duchennes muskeldystrofi (DMD) och limb‑girdle muskeldystrofier (LGMD), med 4 godkända terapier på marknaden.

Förekomsten av DMD är ungefär 1 av 3 500 – 5 000 nyfödda pojkar världen över. LGMD drabbar 2,27–10 per 100 000 individer.

Företaget använder teknologin Fosforodiamidat‑morfolin‑oligomerer (PMO). I slutet av 2023 lade de till en genbehandling, ELEVIDYS.

Källa: Sarepta

Dess pipeline är lika fokuserad på samma sjukdomar, vilket gör företaget till en stark specialist inom detta segment. De olika LGMD-genbehandlingarna i pipelinen skulle så småningom täcka 70 % av kända patienter.

Källa: Sarepta

8. RegenXBio

RegenXBio är ett genredigeringsföretag med teknologiskt fokus på modifierade adeno‑associerade virus (AAV) och sällsynta sjukdomar.

Dess AAV‑plattform syftar till att lösa de flesta begränsningarna i tidigare generationer av AAV, vilka har minskat deras användbarhet för genredigeringsterapier för sällsynta sjukdomar. Målet är starkare transgenuttryck, mindre immunreaktion och enklare tillverkning.

Källa: RegenXbio

Företagets pipeline omfattar Duchennes muskeldystrofi (DMD), mukopolysackaridoser (MPS)/Sanfilippo‑sjukdom, en neurodegenerativ sjukdom och retinala sjukdomar (en produkt för 3 olika sjukdomar i samarbete med AbbVie (ABBV )).

Källa: RegenXbio

Den globala marknaden för retinala sjukdomar förväntas nå 17  miljarder dollar de kommande fem åren, till stor del drivet av diabetisk retinopati, DMD‑marknaden 7  miljarder dollar de kommande fem åren, och MPS 1  miljard dollar.

Med MPS som den mest avancerade behandlingen i pipelinen kan den överbrygga finansieringsgapet som behövs för att förvandla RegenXBio från pre‑kommersiell biotech till ett företag för sällsynta sjukdomar som även är aktivt inom DMD och retinala sjukdomar (med regulatoriska inlämningar för subretinal våt AMD förväntade i slutet av 2025).

9. Vertex

Vertex är ledande inom behandling av cystisk fibros, en dödlig genetisk sjukdom, med 4 olika behandlingar som riktar sig mot olika patientprofiler. Patienter som inte kan behandlas med den nuvarande terapin har ett läkemedel i fas III av kliniska studier, Vanzacaftor. De utvecklar också genbehandling för cystisk fibros med mRNA‑teknik.

Dock är dess huvudsakliga engagemang i genredigering tvådelat.

Först, med terapier utvecklade tillsammans med CRISPR Therapeutics för blodsjukdomar och nu godkända: beta‑thalassemi och sicklecellanemi.

Som helhet är Vertex starkt forsknings‑ och utvecklingsinriktat, med 70 % av driftskostnaderna avsatta för att hitta nya läkemedel och terapier.

Källa: Vertex

De samarbetar med CRISPR Therapeutics för att hjälpa till att utveckla den ovan nämnda genbehandlingen för blodsjukdomar. Som nämnts, partnerskapet med CRISPR Therapeutics angående diabetes har avbrutits.

This leaves Vertex with several other R&D programs in the pipeline:

• Deras VX-548-behandling för akut smärta är i sista utvecklingsstadiet och kan bli ett nytt alternativ till opioider utan risk för beroende och med färre biverkningar.
• Inaxalpin, ett läkemedel för APOL1‑medierad njursjukdom, är också i fas 3 av kliniska studier.
  • En annan njursjukdom, autosomalt dominant polycystisk njursjukdom, är i fas 1 av kliniska studier.
• Myotonisk dystrofi typ 1 är i fas 1/2
• Duchennes muskeldystrofi
• Alla pipelines från Alpine Immune Sciences , fokuserade på autoimmuna sjukdomar och förvärvade för 4,9  miljarder dollar i kontanter i början av 2024.

Källa: Vertex

Vertex kan förlita sig på sin stabila intäktsström från sin ledande position inom cystisk fibros (en sällsynt sjukdom som var obehandlingsbar innan Vertex framgång) för att finansiera all sin expansion till nya terapeutiska områden. Företaget bör också dra nytta av det senaste godkännandet av Exa‑cel CRISPR-genbehandling för blodsjukdomar.

10. Amgen

Amgen (AMGN ) är kanske förebilden för framgång inom bioteknik, både för sina teknologiska prestationer och ur ett investeringsperspektiv. Företaget gick från ett pris på 0,11 $ per aktie 1984 till ett nyligt pris i intervallet 225–285 $ per aktie år 2022.

Dess första prestation var att skapa den första rekombinanta mänskliga erytropoietinet 1989. Därefter följde behandlingar för reumatoid artrit 1998 samt osteoporos och cancer 2010, bland andra protein- och biologibaserade terapier.

Det har för närvarande totalt 27 godkända behandlingar, som behandlar 11 miljoner patienter. Dess snabbast växande produkter (9 produkter värda 10,5  miljarder dollar i försäljning) har ökat sin försäljningsvolym med 16 % år 2022.

Det har 39 potentiella läkemedel i sin pipeline, varav 18 redan är i kliniska fas‑3‑studier, med en stark dominans av inflammation och onkologi för dessa mest avancerade kliniska studier.

Detta inkluderar också flera sällsynta sjukdomar, inklusive:

• Sjögrens sjukdom med DAZODALIBEP, en fusionsproteinbehandling i fas 3 av kliniska studier, och AMG 329, ett monoklonalt antikroppsmedel i fas 2.
• Pediatrisk anti‑neutrofil cytoplasmatisk antikroppsassocierad vaskulit med TAVNEOS, ett litet molekyl i fas 3 av kliniska studier.
• Sköldkörtelögonsjukdom med TEPEZZA, en monoklonal antikroppsbehandling i fas 3 av kliniska studier.
• IgG4‑relaterad sjukdom & Myasthenia gravis med UPLIZNA, en monoklonal antikroppsbehandling i fas 3 av kliniska studier.
• Diskoid lupus erythematosus & dermatomyosit och anti‑syntetase inflammatorisk myosit med DAXDILIMAB, en monoklonal antikroppsbehandling i fas 2 av kliniska studier.
• Diffus kutan systemisk skleros & idiopatisk pulmonell fibros med FIPAXALPARANT, ett litet molekyl i fas 2 av kliniska studier.
• Sköldkörtelögonsjukdom med TEPEZZA, en monoklonal antikroppsbehandling i fas 3 av kliniska studier.

En annan innovation är AMG 133, en fetma‑behandling som förväntas vara kraftfullare än befintliga terapier. AMG 133:s unika fördel är också en lång halveringstid, med dosering var fjärde vecka istället för den nödvändiga veckodosen av Wegovy. Eftersom Wegovy snabbt blir en av de största blockbustarna på läkemedelsmarknaden, kan detta vara viktigt för Amgens framtid.

Företaget har också en biosimilar‑avdelning (motsvarande generiska läkemedel för bioteknikbehandlingar), med 5 godkända läkemedel och 3 läkemedel i R&D‑pipeline.

Amgen har historiskt varit ett av de mest innovativa läkemedelsföretagen någonsin, nästan ensam skapande av biotekniksektorn.

Dess imponerande R&D‑pipeline visar att Amgen är fast besluten att behålla sitt rykte, inklusive genom att gå in i nya segment som fetmamarknaden och ta itu med sällsynta sjukdomar med ett brett spektrum av olika lösningar som inte förlitar sig på genbehandling.