Bioteknik
Superladdning av genterapi med elektriska pulser
Lägg till Securities.io bland dina föredragna källor på Google
Förbättra genterapi
In december 2023 gjorde FDA historia genom att godkänna den första mänskliga genterapin för sicklecellsjukdom. Detta var en riktig revolution och öppnade vägen för mycket mer genterapi för andra obotliga sjukdomar.
En svårighet i alla genterapiprocedurer är att få tillräckligt med avsett genetiskt material levererat till målcellerna. Detta kan leda till flera problem, från för låg genmodifiering för att vara effektiv som läkemedel till att oönskade celler modifieras eller immunreaktioner och biverkningar från en för koncentrerad dos. Och naturligtvis är det dyrt att använda mer genredigeringsmedel än vad som behövs.
Lyckligtvis kan forskare ha hittat ett sätt att lösa detta problem genom att använda elektriska pulser för att öka effektiviteten av genomförande 40 gånger.
Elektricitet för genredigering
Att använda elektricitet för genmodifiering är egentligen inte ett nytt koncept i sig, med elektroporering en mycket gammal metod som används för att skapa GMO. Men i fallet med denna metod gör den mycket höga spänningens skada på cellerna att den bara är lämplig för att modifiera cellkultur, bakterier eller växter, och inte genen i ett levande djur eller människa.
Källa: Thermo Fisher
Vad forskarna vid University of Wisconsin–Madison har upptäckt är att genterapier kan förbättras med en kort elektrisk puls istället. Detta gjordes i samarbete mellan forskare vid University of Wisconsin–Madison (Susan Hagness och John Booske och doktorand Yizhou Yao) och Hans Sollinger, en världskänd transplantationskirurg.
Till skillnad från den mer brutala elektroporationsmetoden är de elektriska pulserna mycket snabba, endast 80 millisekunder långa. De möjliggör målning av endast specifika celler. Tack vare mikroelektroder som sätts in kirurgiskt under behandlingen kan genterapi i huvudsak påverka endast organet och de celler som behandlas med elektricitet.
“Vad vi började prata om var lokal, riktad leverans och om det fanns ett sätt att få behandlings‑DNA direkt in i levern utan att passera genom hela kroppen och trigga immunsystemet.
Och om vi kunde använda elektriska pulser för att göra denna leveransprocess mer effektiv och dramatiskt minska den nödvändiga dosen.” – Prof. Susan Hagness
Kurerar diabetes med elektrisk genterapi?
Många nya genterapier bygger på CRISPR, ett nytt verktyg för genredigering som möjliggör modifiering av befintliga gener på ett mycket kontrollerat sätt, ofta genom att ändra bara en genetisk bas. Men för insättning av en hel gen är det ofta lika bra, om inte bättre, att använda virala vektorer.
Detta är vad forskarna vill göra: införa i mänskliga leverceller genen som ansvarar för produktionen av insulin. Genom att göra detta skulle de kunna reparera den insulinproducerande funktionen hos patienter med typ‑1‑diabetes. Detta skulle leda till att patientens lever, istället för hans bukspottkörtel, producerar det nödvändiga insulinet.
För att testa om den elektriska pulsen kunde öka genetisk transformation använde de en gen som kodar för ett fluorescerande protein. Om cellen är transformerad och bär den nya genen kommer den att lysa fluorescerande i ett dedikerat mikroskop.
Källa: PLOS
När den virala vektorn användes ensam (“b”) transformerades endast en liten andel av levercellerna, ett välkänt problem som hindrar denna typ av terapi från att vara medicinskt användbar.
Men när de utsattes för den elektriska pulsen (“c”) hade 40 gånger fler celler införlivat det nya genetiska materialet.
I teorin skulle metoden då kunna anpassas för att överföra inte en gen för ett fluorescerande protein utan en gen för insulinproduktion.
De nästa stegen
De nästa stegen måste bekräfta om den förbättrade transformationen kan anpassas till ett faktiskt medicinskt protokoll.
Detta bevis på konceptet gjordes på odlade celler i en petriskål. Så att bevisa att det även fungerar i en hel lever och i en levande djurmodell kommer att behövas. På samma sätt, längre fram, måste det bevisas att detta är tillräckligt säkert för att användas på en mänsklig levande lever.
Källa: PLOS
En annan sak är att testa om transformationen av levercellen leder till en hållbar, stabil och självreglerande produktion av insulin. Endast då kan den bli en bra kandidat för att bota typ‑1‑diabetes.
Att använda olika längder och intensiteter av elektriska pulser och testa på andra organ och celltyper kommer också att vara användbart för att förstå om detta kan göras för celler och organ utöver levern.
Slutligen kommer både forskare och regulatoriska myndigheter som FDA vilja förstå hur de elektriska pulserna fungerar. Det är känt att elektriska pulser kan öppna mikrosprickor i en cellmembran. Men viruspartiklarna som används är mycket större än dessa sprickor. Så det är inte riktigt klart vad som händer, och varför viruset är mycket mer effektivt på att injicera genen för det fluorescerande proteinet tack vare de elektriska pulserna.
Intressant nog kan det också innebära att det finns en helt annan mekanism i spel, en som forskarna hittills inte har varit medvetna om.
Företag inom genterapi
Upptäckten av effektiviteten hos elektriska pulser för att förbättra virala‑vektorgenterapi kan ge ett lyft åt detta område. På senare tid har det något skuggats av framgången med CRISPR‑baserad terapi.
Detta berodde i stor utsträckning på den låga transformations‑effektiviteten hos virusbaserade terapier.
Med detta problem potentiellt löst kan virusbaserade genterapier göra ett oväntat återupptagande i framkant av genterapins potentiella mirakelkurar.
1. Voyager Therapeutics
VYGR Prisdiagram
Denna biotek-startup specialiserar sig på vektor‑engineering av adeno‑associerade virus (AAV). Den utvecklar nästa generations AAV‑kapsider för genterapier.
En nyckelteknologi för företaget är TRACER (Tropism Redirection of AAV by Cell-type-specific Expression of RNA), en plattform som möjliggör snabb upptäckt av nya AAV‑virus “med robust penetration av blod‑hjärnbarriären”.
Detta ger Voyager en stark fördel i genterapier som fokuserar på hjärnan och nervsystemet, som vanligtvis är svåra att nå med traditionell medicin och genterapier.
Genterapi: direktinjektion (Intra‑Parenkymal, Intra‑Cerebro‑Ventrikulär, Intra‑Thekal, Intra‑Cisterna Magna) kan leda till ojämn leverans, otillräcklig hjärnfördelning, låg transduktionseffektivitet och säkerhetsproblem.
Detta fokus ökade företagets profil, med partnerskap tecknade med flera större läkemedelsföretag, inklusive Sangamo och Novartis. Novartis‑samarbetet och kapsid‑licensavtalet var värt 1,3 miljarder dollar med Voyager för att utveckla genterapier för Huntingtons sjukdom och SMA. Och de två Neurocrine Biosciences (NBIX ) ‑partnerskapen kan ge upp till 5,5 miljarder dollar om de når alla sina milstolpar.
Källa: Voyager
Företagets FoU‑pipeline är mest avancerad inom Alzheimers sjukdom, med andra forskningsprogram inom ALS, Huntingtons sjukdom, Parkinsons, Friedreichs ataxi, SMA och prionsjukdom.
Källa: Voyager
Med tanke på att experimentet med elektrisk puls genterapi använde adeno‑associerade virusvektorer (AAV8) är det rimligt att förvänta sig att den förbättrade effektiviteten också kan fungera på Voyagers proprietära AAV‑stammar.
Dock skulle ytterligare tester på säkerheten för de mikro‑elektriska pulserna som används behövas, eftersom de flesta av Voyagers potentiella terapier riktar sig mot nervsystemet.
2. Bluebird Bio
Tillsammans med CRISPR Therapeutics (CRSP ) fick Bluebird godkännande i december 2023 för en genterapi mot sicklecellsjukdom, under det kommersiella namnet Lyfgenia. Samma terapi är också godkänd för beta‑thalassemi, under det kommersiella namnet Zynteglo.
Lyfgenia använde inte CRISPR. Istället gick den den traditionella vägen för genterapibehandling genom att använda en lentivirusvektor (LVV), en familj av virus, för att modifiera gener.
Här modifieras blodstamcellerna hos SDC‑patienter genetiskt för att producera ett speciellt hemoglobin HbAT87Q som fungerar ungefär som normalt vuxet hemoglobin men är härlett från genterapi och levereras till patienten.
Företagets framgång med godkännandet av Lyfgenia har inte riktigt översatts till framgång för dess aktiekurs. Dock är företagets framgång med att få tre godkända genterapier med LVV en indikation på dess expertis i att använda virus för genterapi.
Det kan vara så att elektriska pulser som ökar effektiviteten 40 gånger och förbättrar målningen av genterapi är nyckeln till att låsa upp LVV för många fler tillämpningar. Företaget kommer nu att få intäkter från sin Lyfgenia‑terapi på 3,1 miljoner dollar per styck och har redan tillräckligt med kassareserver för att räcka till 2026. Så investerare som är villiga att ta en chans kan se företagets förmögenhet och aktiekurs vända.
