MRSA blir allt vanligare i vårdinrättningar – Har AI just gett ett verktyg för att bekämpa det?

Den första medicinska revolutionen

Fram till uppfinningen av penicillin, det första antibiotikumet, kunde en enkel lunginfektion eller till och med ett litet sår vara dödligt. Det var helt enkelt ett livsvillkor som människor levde – och dog – med.

Under lång tid upptäcktes regelbundet nya antibiotikaklasser, vilket höll hotet från bakterieinfektioner i schack. Den senaste tidens framväxt av antibiotikaresistenta bakterier har väckt frågan om detta kan fortsätta särskilt länge till.

Antimikrobiell resistens (AMR) orsakade direkt 1,27 miljoner dödsfall 2019, och vart femte offer var ett barn under fem år. Sammanlagt led 4,95 miljoner människor som dog 2019 av läkemedelsresistenta infektioner, bland annat i de nedre luftvägarna, blodomloppet och bukhålan.

Detta är särskilt problematiskt på sjukhus, där den högre antibiotikaanvändningen och patienternas svagare immunförsvar gör antibiotikaresistens till en viktig orsak till infektioner och dödsfall.

I kapplöpningen mellan nya antibiotika och antibiotikaresistens vinner bakterierna. Den senaste upptäckten av en ny antibiotikaklass som nådde marknaden skedde 1987. Den traditionella metoden att urskillningslöst sålla bland tiotusentals kemikalier efter antibiotisk potential fungerar alltså inte längre.

Källa: ReAct Group

MRSA – Den hotande vårdkatastrofen

Staphylococcus aureus är en bakterie som lever på huden. Meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) är bakterier som står emot vanliga antibiotika som meticillin, ofta i kombination med resistens mot andra behandlingar och antibiotika.

De flesta MRSA-infektioner uppstår på sjukhus eller i andra vårdmiljöer, till exempel dialysmottagningar eller vårdhem. Smittan kan också spridas genom hudkontakt.

Eftersom Staphylococcus aureus finns på huden är bakterien en sannolik orsak till infektioner efter operationer eller i öppna sår.

Enbart i USA dödar MRSA-infektioner mer än 10 000 människor om året och orsakar över 80 000 infektioner. MRSA-stammar har också börjat utveckla resistens mot vankomycin, ett av de sista antibiotika som fortfarande är verksamma mot dem.

Detta väcker hotet om en omfattande MRSA-spridning som inte går att stoppa och en återgång till tiden före antibiotika, då vanliga bakterieinfektioner kunde vara dödliga.

AI till undsättning

Om det inte längre fungerar att urskillningslöst granska tusentals kandidater till nya antibiotika, varför inte intelligent granska miljontals? Det är uppgiften som MIT-forskare under ledning av James Collins arbetar med.

MIT-forskarna använder en AI-modell för djupinlärning för att förutsäga vilka kemiska molekyler som kan ha antibakteriell verkan.

Först lärde de AI-modellen vilka kemiska mönster som är kända för antibakteriell aktivitet. Därefter kan AI:n söka igenom miljontals möjliga molekyler efter liknande egenskaper.

Forskarna testade först 39 000 molekylers antibiotiska verkan på MRSA och visade resultaten för AI:n, som använde dem för att lära sig vad som fungerar.

De utvecklade sedan en metod som kallas Monte Carlo-trädsökning. Den gör AI-resultaten mer begripliga genom att visa vilken del av en möjlig ny antibiotikamolekyl som förväntas ge den medicinska effekten.

AI‑samarbete

Det räcker inte att hitta något som kan döda de skadliga bakterierna. Man måste också kontrollera att de kemiska föreningarna är säkra för patienterna.

Enligt samma princip som vid antibiotikaupptäckten tränade forskarna dessutom tre olika djupinlärningsmodeller för att förutsäga toxicitet i tre typer av mänskliga celler.

Resultaten kombinerades sedan med resultaten från den MRSA-inriktade AI:n för att hitta föreningar som är goda kandidater både vad gäller antibiotisk aktivitet och säkerhetsprofil.

Det visar tydligt hur AI-baserad läkemedelsutveckling inte bara bygger på att människor vägleder AI:n, utan i allt högre grad också på att olika AI-system kommunicerar och samarbetar med varandra.

Imponerande resultat

MIT-forskarna analyserade hela 12 miljoner kemiska föreningar. Viktigt nog var samtliga kommersiellt tillgängliga, vilket gör det lättare att lansera dem som nya antibiotika eftersom leveranskedjorna för tillverkning redan finns.

Med hjälp av AI:n togs en kortlista med 280 föreningar fram. De testades mot MRSA, och två föreningar ur samma klass minskade mängden MRSA tiofalt. Antibiotikan verkar genom att störa den elektrokemiska gradienten i bakteriernas cellmembran.

Detta är ännu en framgång för forskargruppen, som tidigare har hittat två möjliga nya antibiotika – men inte sådana som hjälper mot MRSA – halicin och aubicin.

Vad det betyder för framtida läkemedelsupptäckter

Från läkemedel till bioteknik och tillbaka till läkemedel?

Läkemedelsutveckling har alltid varit kärnan i läkemedelsbolagens affärsmodeller. Den är avgörande eftersom patent löper ut och nya exklusiva läkemedel behövs för att upprätthålla intäkterna och finansiera fortsatt forskning, utveckling och medicinska framsteg.

Tyvärr har metoden att söka igenom naturen och konstgjorda molekyler efter nya aktiva föreningar i viss mån stannat av.

Det har drivit fram bioteknikbolagens uppgång. De använder biologiska molekyler, exempelvis antikroppar, i stället för kemikalier. Det förklarar också varför traditionella läkemedelsbolag har tvingats köpa bioteknikstartupbolag och därmed i många fall blivit mer av marknadsföringsmaskiner än de forsknings- och utvecklingsdrivna verksamheter de en gång var.

Om upptäckten av kemiska läkemedel blir mer framgångsrik kan fler läkemedelsbolag återgå till att lägga mer pengar på forskning och utveckling och mindre på förvärv av bioteknikbolag.

Detta kan få långtgående följder för branschen, bland annat:

• Förnyad tillväxt för innovativa läkemedelsbolag.
• Möjlighet till lägre bud på bioteknikstartupbolag.
• Möjlighet att upptäcka nya kemiska storsäljarläkemedel för sjukdomar som i dag behandlas otillräckligt.

Sammanslagningen av teknik och läkemedel

En annan följd av framgångsrik AI-baserad läkemedelsutveckling är att processen får mindre med medicin och kemi att göra och mer med data och neurala nätverk.

Det öppnar för djupare relationer mellan teknikföretag och läkemedelsbolag. AI för läkemedelsutveckling kan potentiellt förändra branschen lika mycket som bioteknikens framväxt gjorde på 1980-talet.

Vi kan också få se nya samriskföretag mellan läkemedels- och AI-jättar. Ett exempel vore ett läkemedelsutvecklingsbolag som samägs av företag som Pfizer (PFE ) eller Novartis på läkemedelssidan och Google eller Microsoft (MSFT ) på AI-sidan.

Om AI-baserad läkemedelsutveckling blir ett av AI-områdets stora vinstcentra kan vi även få se teknikföretag köpa läkemedelsbolag.

Datans kraft

AI-system byggs med hjälp av enorma datamängder. MIT-studien var inget undantag och förlitade sig främst på Mcule-databasen. Marknaden för digitala dataleverantörer inom läkemedelsutveckling befinner sig fortfarande i ett tidigt skede och domineras av ideella organisationer och privatägda startupbolag.

På längre sikt kommer branschen sannolikt att konsolideras. Ett fåtal nyckelleverantörer kan växa fram och så småningom börsnoteras.

Förutsäga toxicitet ”in silico”

En sista följd av MIT-upptäckten är att metoderna för att förutsäga kemisk toxicitet och framgång i kliniska prövningar behöver omprövas.

Fram till nyligen var mänsklig erfarenhet och intuition samt djurmodeller och in vitro-modeller standardmetoderna för att bedöma riskerna med en ny molekyl.

AI-baserad djupinlärning kan inte bara hjälpa till att hitta en ny antibiotikaklass utan också förutsäga vilka kandidater som sannolikt är giftfria. Därmed kan AI användas för att minska antalet läkemedel som misslyckas i fas I-prövningar, vilka är utformade för att testa toxicitet hos människor.

Omkring 35 procent av de kemiska kandidaterna misslyckas i fas I av kliniska prövningar. Om andelen minskar kan läkemedelsutvecklingen gå snabbare och de genomsnittliga forsknings- och utvecklingskostnaderna sjunka.

Källa: Duxin Sun et al

Topp 3 företag som drar nytta av AI‑driven läkemedelsupptäckt

MIT-upptäckten finansierades av stiftelser, ideella organisationer och offentliga medel. Investerare kan ändå få exponering mot AI-baserad läkemedelsutveckling genom flera börsnoterade aktier.

Företag som utvecklar digitala system och AI-system för läkemedelsutveckling kan i allmänhet placeras längs två skalor:

1. Beräkningsbaserade metoder kontra integrering av våta, biologiska data.
2. Utvecklingsfas, partnerskap samt beräknings- och dataresurser.

Källa: Recursion

(Företag på denna lista kommer att använda AI‑verktyg, till exempel NVIDIA (NVDA ) ‑hårdvara. Vi fokuserar dock här på enbart läkemedelsupptäcktsföretag och inte AI i allmänhet).

1. Schrödinger, Inc.

SDGR Prisdiagram

Företaget är specialiserat på fysikbaserade modeller som hittar bästa möjliga molekyl för ett visst mål och väger samman motstridiga egenskaper som styrka, löslighet, halveringstid och möjligheten att syntetisera molekylen.

Företaget använder också maskininlärning, men tillägget av en fysikbaserad modell gör att tekniken kan prövas inom helt nya områden där det inte finns något dataset att träna AI:n på. Därmed kan Schrödinger (SDGR ) på bara några dagar gå från en miljard möjliga molekyler till åtta starka kandidater, enbart genom digitala beräkningar.

Källa: Schrodinger

Schrödinger skrev under ett 5‑årigt samarbetsavtal med Bayer 2020 för intäkter på 10 miljoner dollar. Idén med avtalet är att använda Schrödinger‑teknologi tillsammans med Bayer i‑silico‑förutsägelsemodeller.

Another recent partnership is with Lilly 2022, with up to $425M in total milestone payments for successful discovery.

Tidigare samarbeten omfattade Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb och andra mindre läkemedelsbolag.

Sammantaget bygger Schrödinger upp en växande portfölj med allt fler egenutvecklade och helägda molekyler. Företaget har för närvarande åtta produkter i sin egen pipeline, varav två befinner sig i klinisk fas I. Därtill finns 23 produkter i partnerprogram och samarbeten, varav fem är i fas I och tre i fas II.

Källa: Schrodinger

Företaget har visserligen intäkter men är ännu inte lönsamt, eftersom det prioriterar expansion och investeringar i forskning och utveckling för att förbättra tekniken. På kort sikt bör detta inte vara något större problem eftersom balansräkningen innehåller kontanter som räcker till flera års verksamhet.

Företaget vill också expandera till områden utanför läkemedelsutveckling, exempelvis komplexa biofarmaceutiska produkter och material som kemikalier, batterier eller polymerer.

Källa: Schrodinger

Investerare bör följa de nya samarbetena. De visar hur branschledarna bedömer utvecklingen av Schrödingers teknik och om kärntekniken kan nå framgång på nya marknader.

2. Exscientia

Företaget använder AI för att utveckla precisionsterapier.

Det driver en heltäckande AI-plattform för läkemedelsutveckling, med särskild programvara för varje steg i processen.

Källa: Exscientia

I stället för att söka bland befintliga molekyler utformar Exscientias Precision Design AI skräddarsydda molekyler som passar det mål som företagets Precision Target AI har identifierat.

Exscientias teknik minskar tiden från ett biologiskt mål till ett motsvarande läkemedel med 70 procent och gör processen 80 procent mer kapitaleffektiv.

Det har resulterat i fyra föreningar i tidiga kliniska faser, främst inriktade på onkologi och inflammatoriska sjukdomar. Företaget redovisar en potential på fyra miljarder dollar i förkommersiella milstolpsbetalningar.

Källa: Exscientia

Företaget har bara börjat redovisa intäkter, men har en stor likviditetsreserv i balansräkningen som motsvarar flera års utgifter.

Genom sin position i skärningspunkten mellan AI-baserad läkemedelsutveckling och precisionsterapi satsar Exscientia på två av medicinens mest omvälvande områden. De etablerade partnerskapen med Merck, Sanofi och BMI visar att även andra väletablerade läkemedelsbolag bedömer att plattformen har stor potential.

3. Recursion Pharmaceuticals, Inc

RXRX Prisdiagram

Ju mer AI används inom upptäckt och utveckling av läkemedel, desto värdefullare blir data för att träna systemen.

Biologi är ett mycket komplext område där integrerade och verifierade data ibland är en bristvara. Det är ett allvarligt problem eftersom varje fel kan skapa snedvridningar, begränsningar och fel i AI:n, som därefter kan behöva tränas om från grunden.

Ett annat problem är den enorma datamängd som krävs, långt mer än människor kan skapa och organisera manuellt.

För att hantera dessa begränsningar har Recursion byggt sin plattform med uppdraget att göra läkemedelsutveckling till ett sökproblem. Den kombinerar torrlaboratorium, alltså in silico-arbete, med våtlaboratorium och biologiska prover genom:

• Ett bibliotek med 1,7 miljoner små molekyler.
• Cellkulturer, CRISPR-genredigering, lösliga faktorer, levande virus med mera.
• Ett automatiserat robotflöde för laboratorier som möjliggör upp till 2,2 miljoner experiment varje vecka.
• Högkapacitetsmikroskop och sekvenseringssystem.
• Kontinuerliga videoflöden från kameror som registrerar heltäckande mått på djurs beteenden.
• Avancerade beräkningsresurser som har genererat mer än 21 petabyte egenutvecklade, högdimensionella data.
• ADMET-data om absorption, distribution, metabolism, utsöndring och toxicitet.

Detta skapar unika och mycket stora dataset inom proteomik, transkriptomik, fenomik, ADMET och så kallad in-vivonomik, som mäter djurbeteenden. Företaget vill framöver även lägga till metabolomik och genomik i sina dataset.

Den stora datamängden möjliggör fler kandidater i ett tidigt skede men en smalare urvalsprocess längre fram. Den bör också påskynda utvecklingen av lovande läkemedelskandidater.

Källa: Recursion

Läkemedelsjättarna har uppmärksammat metodens potential, vilket syns i de fördjupade samarbetena kring fibros med Bayer och neurovetenskap med Roche-Genentech.

Företaget fick också en investering på 50 miljoner dollar från NVIDIA i juli 2023, den nya jätten inom AI-beräkningshårdvara. Det skedde kort efter att Recursion i maj 2023 förvärvade de läkemedelskemiskt inriktade prekliniska startupbolagen Cyclica och Valance för sammanlagt 87,5 miljoner dollar.

Totalt siktar företaget på möjliga milstolpsbetalningar på 13 miljarder dollar från mer än 50 potentiella program, utöver royaltyintäkter.

Partnerskapen med teknikföretaget NVIDIA och läkemedelsbolagen Bayer och Roche, tillsammans med förvärven av mindre AI-läkemedelsstartupbolag, kan tyda på att Recursion håller på att bli en nyckelaktör i branschen och en möjlig återkommande förvärvare. Målet är att bli ett av de första företagen som skalar biologiska data till tidigare oöverträffade volymer.