Bioteknik
Manipulering av BAG3 – Studie belyser vikten av styrketräning för hjärthälsa, rymdresor och mer
Lägg till Securities.io bland dina föredragna källor på Google
Att uppnå dina mål för hjärthälsa ofta verkar vara en komplex process. Det involverar att hålla koll på flera parametrar, inklusive ditt blodtryck, kolesterol, diabetesbenägenhet, blodsockernivåer och mycket mer. Man kan också behöva överväga vilken typ av kost som ska följas och dess påverkan på BMI-indexet.
Trots att man håller en strikt bevakning av alla dessa aspekter, kan man misslyckas med att uppnå det önskade målet för hjärthälsa. Samtidigt, på den andra sidan av spektrumet, kan det finnas interna förändringar i vår kropps sammansättning som kan leda till tillfredsställande resultat.
Hälsovetenskaper utvecklas ständigt, och ett nytt experiment visar att reglerad nedbrytning av skadade cellkomponenter kan förhindra hjärtsvikt och nervsjukdomar. I det kommande avsnittet kommer vi att gå djupare in i denna studie från universitetet i Bonn.
Mekanismer för att rensa cellulärt avfall: Styrketräning aktiverar sådana mekanismer
Forskningen som utfördes av ett team av forskare från universitetet i Bonn mottogs med stor entusiasm efter att den publicerades i den senaste utgåvan av tidskriften Current Biology för sina fynd som hade potential att etablera nya terapier för hjärtsvikt och nervsjukdomar. Och hur avlägset det än kan låta, kan resultaten gynna bemannade rymdmissioner.
Forskningsviktigheten och BAG3-proteinets roll
Roll i hjärthälsa
Forskningsviktigheten ligger i att identifiera den roll som proteinet BAG3 spelar i att eliminera de skadade komponenterna i vår kropp, musklerna, nerverna, och högpresterande organ vars cellulära komponenter ständigt slits.
Sättet som BAG3 utför eliminationsprocessen på är ett fascinerande exempel på hur nyanserade våra kroppsliga interna funktioner kan vara. Efter att ha identifierat de skadade komponenterna ser BAG3 till att de omsluts av cellmembran för att bilda ett \”autofagosom\”, som en soptunna för cellulärt avfall att samlas in för senare krossning och återvinning.
Dock är den större betydelsen av forskningen att den har identifierat sättet att aktivera BAG3 i musklerna – och det sättet är styrketräning. Att veta hur man aktiverar BAG3 är avgörande eftersom det hjälper till att effektivt binda skadade cellkomponenter och främja membranomslutning, vilket resulterar i ett aktivt eliminations- eller rensningssystem. Resultatet är ett långsiktigt bevarande av muskelvävnad.
Källa: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
När han förklarade hur avgörande frånvaron av BAG3 kan vara, sade professor Jörg Höhfeld från universitetet i Bonn, teamets huvudforskare, följande:
“Skada på BAG3-systemet orsakar faktiskt snabbt framväxande muskelsvaghet hos barn samt hjärtsvikt – en av de vanligaste dödsorsakerna i industrialiserade västländer.”
Roll i nervsystemets hälsa
Dock är hjärthälsa bara ett område som skulle gynnas av forskningen. Dessutom, har forskningen större implikationer inom det övergripande hälsodomänet. BAG3-systemet kan mutera och leda till en sjukdom som kallas Charcot-Marie-Tooth-syndromet. Vidare, har den nuvarande forskningen kring BAG3 lett till en bättre förståelse av sjukdomens orsak. Charcot-Marie-Tooth-syndromet får arm- och bennervfibrer att dö. Som ett resultat, kan individer bli oförmögna att röra sina händer eller fötter. Forskarnas djupare granskning av BAG3:s funktion har nu visat att vissa manifestationer av syndromet orsakar felaktig reglering av BAG3:s eliminationsprocesser.
Och om dess roller i hjärthälsa och nervsystemet är väl föreställda inom hälsovetenskapens ramar, sträcker sig en aspekt av BAG3 till rymdvetenskap.
Roll i rymdvetenskap
För att bättre förstå rymdsituationen och den intrikata rollen som BAG3 spelar i den, låt oss börja med ett citat från professor Höhfeld, som säger följande:
“BAG3 aktiveras under mekanisk kraft. Men vad händer om mekanisk stimulering inte sker? Hos astronauter som lever i en viktlös miljö, till exempel, eller immobiliserade intensivvårdspatienter på ventilation?”
Bristet på mekanisk stimulering i en astronauters miljö är en orsak till oro. Delvis på grund av att BAG3 inte aktiveras, kommer muskelatrofi, försvagning eller förtunning av muskelmassan.
Därför kan läkemedel som aktiverar BAG3 vara lösningen i fall där astronauter upplever muskelatrofi.
Forskningsledaren, professor Höhfeld, får finansiering från den tyska rymdstyrelsen eftersom forskningen är relevant för bemannade rymdmissioner. Teamet är redo att genomföra experiment ombord på den internationella rymdstationen.
Andra fynd från BAG3-forskningen
Forskningen hade tvärvetenskapliga implikationer. Vi har redan sett dess engagemang inom områdena hjärthälsa, våra neurologiska system och rymdvetenskap. Dock har den också viktiga implikationer för sportträning och fysioterapi.
Forskningens implikationer för sport inspirerade involveringen av sportfysiologer vid den tyska sportuniversiteten i Köln och universitetet i Hildesheim. Professor Sebastian Gehlert kunde inte vara tydligare i sin förklaring av vad denna forskning betyder för sportvetenskap när han sade:
“Vi vet nu vilken intensitetsnivå av styrketräning som krävs för att aktivera BAG3-systemet, så vi kan optimera träningsprogram för toppatleter och hjälpa fysioterapipatienter att bygga muskler bättre.”
Sammanfattningsvis, om vi ser på forskningen igen, inser vi att vad den uppnått var enormt. Forskare världen över utforskar många nya sätt attbekämpa hjärtsvikt. Identifieringen och förståelsen av den roll BAG3 spelar ger betydande tillskott till dessa bekämpningsstrategier.
Enligt officiella siffror publicerade av Världshälsoorganisationen, Hjärt-kärlsjukdomar är den främsta dödsorsaken globalt. Insatser som meningsfullt hjälper till att bekämpa dessa sjukdomar är inget mindre än hjälpmedel för att förbättramänsklig livslängd. Forskningen påverkar också ett annat sjukdomsområde som är lika betydelsefullt som hjärt-kärlsjukdomar: neurologiska problem.
Data tyder på att neurologiska tillstånd nu är den främsta orsaken till ohälsa och funktionsnedsättning globalt, och drabbar upp till 3,4 miljarder människor världen över. Forskningen hjälper också till att lösa en aspekt av detta större problem. Dessutom lämnar den sitt avtryck på två andra områden som blir allt mer konkurrenskraftiga varje dag på sitt sätt: rymdvetenskap och sport.
Den mänskliga ambitionen atterövra rymden kräver att skicka bemannade uppdrag till rymden under längre perioder. Denna forskning visar hur man kan göra dessa uppdrag säkrare för de inblandade personerna. Slutligen bidrar den till att förbättra hälsan hos idrottsutövare – ett område som kanske känslomässigt binder varje person som någonsin har levt på denna planet.
Frågan som uppstår av allt detta är: Om BAG3 var så viktig, vad tog det så lång tid att uppnå detta genombrott? Jo, det enkla svaret är att den vetenskapliga gemenskapen alltid har varit aktiv kring BAG3 – så mycket att förutom en myriad av forskningsresultat som finns tillgängliga i den offentliga domänen, finns en BAG3-forskningsstiftelse.
I de kommande segmenten kommer vi att gå djupare in i denna stiftelses funktion och ett par av de viktigaste forskningsprojekten som har genomförts inom detta område under de senaste åren.
BAG3-forskningsstiftelsen
Den forskningsstiftelsens uttalade uppdrag är att “ge hjälp och stöd till barn födda med BAG3 P209L-mutation.”
Stiftelsen säger att det finns cirka 20 barn i världen med den ultrasällsynta heterozygota BAG3 P209L c.626C>T-mutation som för närvarande. Mutationen leder till en ovanlig version av en allvarlig neuromuskulär sjukdom – myofibrillär myopati 6 (MFM6).
Denna sjukdom följer vanligtvis en typisk bana, med början av snabbt progressiv muskelsvaghet i samband med kardiomyopati, polyneuropati, andningssvikt under tonåren, skelettdeformiteter relaterade till muskelsvaghet och en stel ryggrad hos vissa patienter.
Inledningsvis visar sig dessa symtom genom att barn blir snabbt trötta och får svårigheter att gå på grund av kontraktur av akillessenorna. När sjukdomen fortskrider, drabbar den andra decenniet av deras liv mest, där de kan behöva en hjärttransplantation, ventilation och/eller en rullstol på grund av snabbt försämrade motoriska och respiratoriska system.
Uppdraget syftar till att ingripa genom att slutligen utveckla en terapi som skulle stoppa sjukdomens progression och återställa korrekt muskelfunktion.
Genetik för BAG3: Banbrytande färdplan i AHA-tidskriften
Det november 2023-nummer av Journal of American Heart Association presenterade förslag på precisionsmediciner när de såg en trend av BAG3-relaterade terapier för hjärtsvikt som rör sig från laboratoriet till kliniken. Deras exakta förståelse och rekommendation av sorten var följande:
“Förmågan att tillhandahålla precisionsmedicin kommer till stor del att bero på en grundlig förståelse av de potentiella effekterna av både vanliga och ovanliga genetiska varianter på dessa målproteiner.”
I de följande segmenten av deras artikel utvecklade de om BAG3-genen, dess struktur och dess funktioner i kardiomyocyter, muskelcellerna som utgör hjärtats hjärtmuskel eller myokard. Kardiomyocyter spelar en avgörande roll i hjärtats rytmiska slag och pumpning av blod genom cirkulationssystemet. När de listade patogenesen och kliniska presentationer av BAG3-genetiska varianter, nämnde tidskriftsartikeln dilaterad kardiomyopati, myokardit, peripartum kardiomyopati, onkogenes och cancerkemoterapi.
BAG3:s roll i gynekologiska maligniteter
En annan studie publicerad i Nature detaljerade rollen av BAG3 i gynekologiska maligniteter. Forskningen undersökte BAG3 som en medlem av BAG-familjen av co-chaperoner, ett multidomänprotein involverat i flera cellulära processer. Specifikt nämnde den den roll den spelar i att kontrollera apoptos, autofagi och cytoskelettdynamik.
Källa: Nature
Liknande den forskning vi citerade i inledningen av vår artikel, betonade forskarna att BAG3:s uttryck, som annars är försumligt i de flesta celler, kan induceras av stressstimuli eller malign transformation. Forskarna noterade rollen av BAG3:s uttryck i gynekologiska fall såsom äggstock-, livmoder- och livmoderhalscancer.
In vissa tumörer främjade BAG3 cellöverlevnad och resistens mot terapi. BAG3-uttrycket korrelerade också med graden av dysplasi i skivepiteliala lesioner i livmoderhalsen. Forskarna identifierade behovet av att undersöka BAG3 vidare för att förstå karaktären av den biokemiska och funktionella interaktionen den har med HPV- eller humant papillomavirus-proteiner.
Som tydligt framgår av all den betydande forskning vi har citerat hittills, är BAG3:s roll spridd över en mängd medicinska och hälsovårdsområden, inklusive kardiologi, neurologi, onkologi, gynekologi och mer. Detta multidomänsengagemang av BAG3 har inspirerat många läkemedelsföretag att investera ytterligare i BAG3-relaterade terapier. I de avslutande segmenten kommer vi att titta på ett par sådana företag.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
I september 2022 nådde Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) ett definitivt avtal med Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR), under vilket Rocket beslutade att förvärva Renovacor i en aktie-för-aktie-transaktion för ett implikerat värde på cirka $2,60 per aktie. sammanslagningen av dessa två företag hade BAG3-relaterade terapier i fokus.
“Genom att bygga på vår framgång med Danon-sjukdomen hittills, är jag särskilt entusiastisk över att utöka vårt kardiologifokus och våra kapaciteter samt att adressera ett tydligt otillfredsställt medicinskt behov i BAG3-associerad dilaterad kardiomyopati. Genom att kombinera Renovacors imponerande prekliniska arbete med vår gemensamma kliniska, regulatoriska och CMC-expertis tror vi att vi kommer att vara väl positionerade för att leverera den mest effektfulla gen-terapin med bästa chans till framgång till dessa patienter på ett så produktivt och effektivt sätt som möjligt.”
Mer specifikt gjordes förvärvet av Renovator med tanke på företagets mest avancerade program, REN-001, en AAV-baserad genterapi som riktar sig mot BAG3-associerad dilaterad kardiomyopati (DCM), en allvarlig form av hjärtsvikt. Samarbetet med Renovacor hjälpte Rocket att få tillgång till dess precisions-terapikapaciteter som adresserar genetiskt drivna hjärtsjukdomar, dess världsledande vetenskapliga samarbetspartners robusta immateriella rättighetsportfölj samt personal med expertis inom BAG3-DCM.
RCKT Prisdiagram
Rocket registrerade en nettokostnad på US$245,6 miljoner för räkenskapsåret som avslutades den 31 december 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian utför banbrytande arbete för att leverera genredigering med hjälp av en AAV på ett sätt som möjliggör att gen-terapi kan regleras som ett litet molekylärt läkemedel. Eftersom Renovacors banbrytande lösning inom BAG3-gen-terapi också är AAV-baserad, kan Obsidian’s arbete komplettera Renovacors lösning på lång sikt.
Obsidian arbetar med Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) för att leverera sin cytoDRiVE-teknik som möjliggör reglering genom att aktivera redigerings-nukleasen endast i närvaro av en specifik liten molekylär drog. När drogen lämnar patientens system, upphör redigeringsaktiviteten.
Det som gör Obsidian särskilt är att medan andra teknologier använder en avstängningsknapp för att terapin antingen ska vara på eller av, möjliggör Obsidian både upp- och nedreglering. Som ett resultat hjälper Obsidian-teknologin till att utföra off-target-redigering med längre behandlingsvaraktighet och minskad risk för immunogenicitet, vilket skapar förutsättningar för läkemedelsliknande egenskaper i redigeringsprocessen.
Enligt de senaste uppgifterna i april 2024 hade Obsidian avslutat en betydligt övertecknad $160,5 miljoner Series C-finansiering med ett förstklassigt syndikat av livsvetenskapsinvesterare lett av den nya investeraren Wellington Management.
Avslutande tankar
Att bättre förstå hur BAG3 fungerar skulle göra det möjligt att manipulera det på ett bättre sätt. En bättre manipulation skulle ha en positiv inverkan på en rad terapeutiska områden som involverar hjärtat, nerverna och många fler viktiga organ i vår kropp.
Decennier av relevant forskning visar att BAG3 spelar en kritisk roll i att upprätthålla hjärtats homeostas. Forskning visar att BAG3 kan vara avgörande i patobiologin för ischemi eller reperfusionsskada. En icke-synonym mutation i BAG3 kan leda till utveckling av myofibrillär myopati. Den spelar även en roll i humant immunbristvirus-associerad kardiomyopati.
Sammanlagt kan förmågan att manipulera BAG3 på precisa sätt åstadkomma underverk. Och för att återgå till forskningen vi började vår diskussion med, är det nu känt för oss vilken intensitetsnivå av styrketräning som krävs för att aktivera BAG3-systemet. Medan terapiprogram skulle tillgodose behoven av specifika behandlingar relaterade till specifika organ, skulle enkla och vetenskapligt optimerade träningsprogram gynna ett stort antal människor genom att hjälpa dem att bygga sina muskler bättre. Läkemedel som utvecklats för att aktivera BAG3 skulle ytterligare utöka räckvidden genom att göra det möjligt att bekämpa muskelatrofi.
Alltså rör sig påverkan av BAG3-relaterade terapier inte bara om att förbättra levnadsstandarderna utan även om att bekämpa många komplexa sjukdomar som har hotat oss alldeles för länge.
