Investindo nas Conquistas do Prêmio Nobel – Organocatalise Assimétrica

História do Prêmio Nobel

O Prêmio Nobel é a premiação mais prestigiosa do mundo científico. Foi criado de acordo com testamento do Sr. Alfred Nobel para conceder um prêmio “àqueles que, no ano anterior, tenham conferido o maior benefício à humanidade” nas áreas de física, química, fisiologia ou medicina, literatura e paz.

Um sexto prêmio seria criado posteriormente para ciências econômicas pelo banco central sueco, oficialmente chamado Prêmio em Ciências Econômicas, mais conhecido como Prêmio Nobel de Economia.

A decisão de a quem atribuir o prêmio cabe a várias instituições acadêmicas suecas.

Preocupações com o Legado

A decisão de criar o Prêmio Nobel chegou a Alfred Nobel depois que ele leu seu próprio obituário, após um erro de um jornal francês que interpretou erroneamente a notícia da morte de seu irmão. Intitulado “O Mercador da Morte Está Morto”, o artigo francês criticou Nobel por sua invenção de explosivos sem fumaça, dos quais a dinamite foi a mais famosa.

Suas invenções foram muito influentes na formação da guerra moderna, e Nobel comprou uma enorme siderúrgica para transformá‑la em um grande fabricante de armamentos. Como primeiro químico, engenheiro e inventor, Nobel percebeu que não queria que seu legado fosse o de um homem lembrado por ter enriquecido com a guerra e a morte de outros.

Prêmio Nobel

Hoje, a fortuna de Nobel está armazenada em um fundo investido para gerar renda que financia a Fundação Nobel e a medalha verde dourada, o diploma e o prêmio monetário de 11 milhões de SEK (cerca de US$ 1 milhão) atribuídos aos vencedores.

Fonte: Britannica

Frequentemente, o dinheiro do Prêmio Nobel é dividido entre vários vencedores, especialmente nas áreas científicas onde é comum que 2 ou 3 figuras principais contribuam juntas ou paralelamente para uma descoberta revolucionária.

Ao longo dos anos, o Prêmio Nobel tornou‑se O prêmio científico, tentando equilibrar descobertas teóricas e muito práticas. Ele premiou conquistas que construíram as bases do mundo moderno, como radioatividade, antibióticos, raios‑X, ou PCR, bem como ciência fundamental como a fonte de energia do sol, a carga do elétron, a estrutura atômica, ou a superfluidez.

A Busca por Mais Catalisadores

Desde a era inicial da química, os cientistas têm procurado maneiras de acelerar reações químicas ou fazer moléculas reagirem de formas incomuns. Às vezes, isso pode ser conseguido alterando as condições físicas, como usar calor ou pressão. Contudo, para outras reações químicas, produtos especiais chamados catalisadores são necessários.

Os catalisadores geralmente aumentam a probabilidade de uma reação química acontecer, aumentando assim sua velocidade e/ou eficiência.

O que torna os catalisadores únicos é que, embora participem da reação química, eles permanecem inalterados ao final – apenas “facilitam” a reação.

Isso faz dos catalisadores um elemento muitas vezes esquecido, mas fundamental, do mundo moderno e absolutamente essencial na fabricação de bens cotidianos como petróleo refinado, plásticos, filtros de ar, purificação de água, produtos farmacêuticos, perfumes, aromatizantes, alimentos, etc.

No total, os catalisadores contribuem de alguma forma para a produção de até 35 % do PIB mundial.

Vários Tipos de Catalisadores

A primeira atividade catalítica descoberta foi de metais como prata, níquel, platina, paládio, etc. Contudo, esses catalisadores são caros. Catalisadores metálicos também têm baixa seletividade, o que significa que podem catalisar muitas reações diferentes.

Embora isso às vezes seja uma vantagem, não é o caso quando se deseja apenas uma reação precisa, como na produção de fármacos.

Outro tipo de catalisador são as enzimas. Essas proteínas são capazes de acelerar reações químicas muito específicas e são essencialmente as engrenagens e máquinas que impulsionam a própria vida.

A preparação de enzimas puras foi um avanço científico significativo e recebeu o Prêmio Nobel em 1946. Hoje, enzimas são rotineiramente usadas em inúmeros processos químicos.

O limite das enzimas é que foram projetadas pela natureza para executar tarefas específicas em células vivas. Portanto, quando a catálise necessária não está relacionada à biologia, como na produção de plásticos, pode ser bastante difícil ou até impossível encontrar uma enzima adequada.

Enzimas também podem ser frágeis e não funcionar em condições de acidez extrema, por exemplo. Assim, surgiu a forte necessidade de catalisadores não metálicos, projetados sob medida. É aqui que entram os organocatalisadores. Eles são feitos de carbono, hidrogênio, nitrogênio, enxofre e fósforo comuns, mas sem metais.

Organocatalisadores

Em 2021, o Prêmio Nobel de Química foi concedido a Benjamin List e David W.C. MacMillan, pelo desenvolvimento da organocatalise assimétrica.

Como explicado, organocatalisadores são feitos de elementos baratos e abundantes que formam a base da química orgânica (centrada no carbono). A parte “assimétrica” é importante, pois na maioria dos processos químicos e biológicos, as moléculas podem apresentar versões diferentes, dependendo de sua simetria.

Essas mudanças na orientação da molécula, também chamadas de “quiralidade”, costumam ter consequências importantes para sua funcionalidade. Por exemplo, a mesma molécula de limoneno cheira de forma diferente dependendo de qual lado está orientada.

Fonte: Nobel Prize

List & MacMillan não foram os primeiros a descobrir organocatalisadores. Alguns foram encontrados por acidente já em 1912 com a catálise de quinina na produção de cianidrinas. Mais tarde, um catalisador derivado da quinina foi usado para realizar catálise assimétrica.

Fonte: Nobel Prize

No entanto, por muito tempo não existiu uma estrutura para analisar adequadamente os organocatalisadores, muito menos para projetar novos de forma personalizada.

Como a Catálise Funciona?

A maioria das reações químicas precisa de algum nível de energia para que as moléculas alcancem o ponto de “colidir” e reagir. Catalisadores aproximam os reagentes, reduzindo a energia necessária e tornando a reação mais rápida e mais provável de acontecer.

Fonte: Byjus

Assim, enquanto elementos metálicos específicos podem causar essa diminuição dos níveis de energia devido às suas propriedades atômicas inerentes, os aminoácidos das enzimas conseguem fazê‑lo por meio da combinação de sua configuração 3D e propriedades químicas.

Frequentemente, são apenas alguns aminoácidos que realmente realizam a reação catalítica, com o restante da enzima fornecendo estabilidade, ativação por sinais bioquímicos ou outras funções.

Fonte: Nobel Prize

Esse foi o ponto de partida para Benjamin List, que quis investigar se um pequeno número de aminoácidos, ou até mesmo apenas um, poderia realizar a catálise da mesma forma que enzimas inteiras fazem.

List Catalysts: Prolina & Quiralidade

List começou a trabalhar com um único aminoácido chamado prolina, que já havia sido demonstrado como potencial catalisador há mais de 25 anos, nos anos 1970. Sem esperar uma reação muito forte, mas ainda curioso para aprender mais, ele realizou o experimento para verificá‑la.

Não só a prolina funcionou como catalisador, como o fez de forma muito forte. Ao analisar a reação mais a fundo, List descobriu que a catálise era assimétrica, com uma das duas imagens possíveis da molécula recém‑formada muito mais provável de ser produzida.

Isso formaria a base para uma nova categoria de catalisador, chamada pelos químicos catálise de enamina, ou catálise de base de Lewis.

Nela, um átomo de nitrogênio reduz a energia necessária, e um ácido carboxílico estabiliza o estado de transição nas etapas intermediárias da reação química catalisada.

Fonte: Nobel Prize

MacMillan Catalysts: Íon Iminium

MacMillan trabalhava com catalisadores metálicos assimétricos, mas percebeu que as condições para que funcionassem raramente eram viáveis em escala industrial, fazendo com que descobertas em laboratório fossem pouco úteis para produção química em larga escala.

Em vez disso, ele buscou replicar os mecanismos básicos que esses metais utilizam com a química orgânica.

Catalisadores metálicos são especialmente ativos graças à sua capacidade de fornecer ou acomodar temporariamente elétrons, reduzindo a barreira para que uma reação química ocorra.

Para replicar essa capacidade com moléculas orgânicas (baseadas em carbono), MacMillan deduziu, a partir de seu conhecimento químico, que o candidato perfeito seria um íon imínio.

Como resultado, esse tipo de organocatalisador ficou conhecido como catálise de íon imínio/catálise de ácido de Lewis.

A ideia aqui é que o átomo de nitrogênio, com afinidade inerente por elétrons, pode desempenhar o papel do átomo metálico em um catalisador metálico. Grupos químicos volumosos ao redor dos átomos de nitrogênio forçam a reação a ser assimétrica.

Fonte: Nobel Prize

A Ascensão dos Organocatalisadores

MacMillan e List publicariam suas descobertas paralelas quase ao mesmo tempo, em 2000, com a palavra para descrever essa nova classe de catalisadores cunhada por MacMillan.

Ao explicar e investigar detalhadamente como eles funcionam, os dois pesquisadores e suas equipes abriram caminho para o desenvolvimento sistemático de organocatalisadores, onde trabalhos anteriores eram feitos de forma mais fragmentada ou por descobertas acidentais.

Os organocatalisadores são agora um componente importante da indústria química por algumas razões chave:

• Custo mais baixo, especialmente ao substituir catálise baseada em metais.
• Produção assimétrica é muito importante para a qualidade do produto final.
  • No caso de fármacos, pode ser uma questão de vida ou morte, com algumas simetrias moleculares úteis e outras mortais.
• Potencialmente mais versáteis, com trabalhos adicionais de MacMillan e List para encontrar mais tipos de reações que enamina e íon imínio podem acelerar.
• Processos químicos mais ecológicos; organocatalisadores são na maioria das vezes não tóxicos e/ou facilmente recicláveis.

Conquistas dos Organocatalisadores

Um exemplo de como os organocatalisadores podem melhorar a indústria química é a síntese da estricnina.

A molécula venenosa (usada em veneno de rato) foi sintetizada pela primeira vez em 1952 usando um processo que exigia 29 reações químicas. Apenas 0,0009 % do produto inicial se converteu na estricnina desejada.

Em 2011, pesquisadores usando organocatalise conseguiram reduzir isso para apenas 12 etapas e atingiram uma taxa de conversão 7 000  vezes mais eficiente.

A produção em massa de produtos orgânicos complexos atualmente extraídos de plantas ou organismos de águas profundas também pode ser importante, tanto para aumentar a disponibilidade quanto para reduzir os preços de produtos farmacêuticos essenciais.

Desenvolvimento Futuro

Fotocatálise

A natureza nos fornece um grande exemplo de organocatalisadores além das enzimas: a fotossíntese. Ao combinar a capacidade de moléculas orgânicas de mover elétrons com a absorção de luz, a fotossíntese é a fonte básica de energia para todo o biosfera da Terra.

Indiretamente, a fotossíntese é até a fonte dos combustíveis fósseis de hoje, os blocos básicos usados pela indústria petroquímica.

Com a necessidade de reduzir emissões de carbono, a situação ideal seria desenvolver organocatalisadores que pudessem usar luz para produzir energia, seja na forma de açúcar simples ou hidrogênio.

Dessa forma, a luz solar seria usada diretamente pelo catalisador para alimentar a reação química desejada, em vez de primeiro ser absorvida por painéis solares, convertida em eletricidade e então utilizada em processos como eletrólise.

Isso poderia reduzir drasticamente os custos dos biocombustíveis, requisito essencial para que sejam economicamente competitivos em relação aos combustíveis fósseis.

Design de Moléculas por IA

Existem trilhões de designs de moléculas possíveis, com apenas uma pequena fração estudada de alguma forma.

O problema de usar computadores para simular essas moléculas é que, se baseando puramente em física e mecânica quântica, os cálculos rapidamente se tornam absurdamente complexos para qualquer coisa com mais de 5‑10 átomos.

Atualmente, muitos sistemas de IA estão sendo projetados para “adivinhar” a resposta correta em vez de executar um cálculo de força bruta.

Isso pode gerar novas moléculas e designs potenciais que não poderiam ser adivinhados de outra forma. Esse método já está produzindo frutos, como por exemplo AlphaFold do Google para dobramento de proteínas, previsões sobre nova atividade antibiótica de moléculas, ou o programa AI4Science da Microsoft.

Fonte: Microsoft

É provável que muitos organocatalisadores ainda não tenham sido descobertos, e que a IA possa acelerar radicalmente essas inovações, como discutimos em “Changing the Timeline for Discoveries through Use of Artificial Intelligence (AI)”.

Investindo em Organocatalisadores

Os organocatalisadores são uma parte chave da indústria química moderna. É também um mercado em crescimento, esperado alcançar 6,4 % CAGR até 2032.

Você pode investir em empresas de organocatalisadores através de diversas corretoras, e pode encontrar aqui, em securities.io, nossas recomendações para as melhores corretoras nos Estados‑Unidos, Canadá, Austrália, Reino Unido, bem como em muitos outros países.

Se você não tem interesse em escolher empresas específicas de organocatalisadores, pode também olhar para ETFs como o iShares STOXX Europe 600 Chemicals UCITS ETF (EXV7) ou o Vanguard Materials ETF (VAW) que proporcionarão uma exposição mais diversificada para capitalizar na indústria química.

Empresas de Catalisadores

1. BASF (BASFY)

Um gigante da indústria química, a BASF emprega mais de 110 000 pessoas em 11 divisões agrupadas em 6 segmentos: Químicos, Materiais, Soluções Industriais, Tecnologias de Superfície, Nutrição & Cuidados, e Soluções Agrícolas.

Mais de 20 % da atividade provém de químicos e plásticos e mais de 20 % de transporte. Também possui forte presença na agricultura e bens de consumo.

Fonte: BASF

Divisão de catalisadores da BASF emprega mais de 8 000 pessoas, com 30 sites de fabricação.

A empresa investe massivamente em P&D, com mais de US$ 2 bilhões em gastos anuais, distribuídos por muitos setores, mas com forte foco em criar crescimento no setor agrícola (pesticidas, herbicidas e tratamento de sementes).

Fonte: BASF

A expertise em plásticos e outras manufaturas químicas se estende ao nanoscale, notavelmente com posição de liderança em revestimentos de superfície nanoparticulados, materiais porosos e polímeros.

Combinada à expertise em catalisadores, isso provavelmente tornará a BASF um centro da futura economia baseada em inovações em químicos, baterias, fármacos, nanotecnologia, biotecnologia, etc.

2.  Schrödinger, Inc.

A empresa se especializa em modelos baseados em física para encontrar a melhor molécula possível para um objetivo dado, equilibrando métricas conflitantes como potência, solubilidade, meia‑vida, sintetizabilidade, etc.

Também utiliza “machine learning” tradicional, mas a adição de um modelo baseado em física permite que seja testado em campos totalmente novos para os quais não existe conjunto de dados para “treinar” a IA. Isso permite à Schrödinger passar de 1 bilhão de moléculas potenciais para apenas 8 candidatos sólidos em questão de dias, exclusivamente por cálculo digital.

Fonte: Schrodinger

Schrödinger assinou com a Bayer um acordo de colaboração de 5 anos em 2020, com receita de US$ 10 milhões. O acordo visa usar a tecnologia da Schrödinger junto com os modelos de predição in‑silico da Bayer.

Outra parceria recente foi com a Lilly em 2022, com até US$ 425 milhões em pagamentos de marcos totais por descobertas bem‑sucedidas.

Colaborações passadas incluíram Takeda, Sanofi, Bristol‑Myers Squibb e outras empresas farmacêuticas menores.

No geral, a Schrödinger está construindo um portfólio crescente, incluindo cada vez mais moléculas proprietárias e totalmente próprias. Atualmente possui 8 produtos em seu pipeline proprietário, com 2 em fase I de ensaios clínicos. E 23 produtos em programas e colaborações parceiras, com 5 em fase I e 3 em fase II de ensaios clínicos.

Fonte: Schrodinger

Embora ainda não gere receita, a empresa ainda não é lucrativa, focando em expansão e gastos em P&D para melhorar sua tecnologia. Não deve ser uma preocupação séria no curto prazo, pois a empresa possui vários anos de caixa em seu balanço.

Também está olhando para expandir para novos segmentos além da descoberta de medicamentos, como biofármacos complexos ou até materiais como químicos, baterias ou polímeros.

Fonte: Schrodinger

Investidores vão querer ficar de olho nas novas colaborações, pois elas refletirão os avanços da tecnologia da Schrödinger, avaliados pelos líderes da indústria a partir de dados confidenciais, bem como o possível sucesso na expansão da tecnologia central para novos mercados.

Com organocatalisadores e a química orgânica em geral assumindo um papel crescente, modelos de IA como os da Schrödinger desempenharão um papel cada vez maior no desenvolvimento de novas moléculas e na otimização de processos químicos muitas vezes com décadas de idade.