Den nyeste tilnærmingen til å bekjempe ‘superbakterier’ – syntetiserte antibiotika og antibakterielle polymerer

Trusselen fra antibiotikaresistens

In en nylig publisert artikkel, diskuterte vi hvordan resistens mot antibiotika er en økende trussel mot folkehelsen.

«Antimikrobiell resistens (AMR) har forårsaket 1,27 millioner dødsfall direkte i 2019, hvor 1 av 5 av ofrene var et barn under 5 år. Og 4,95 millioner mennesker som døde i 2019 led av legemiddelresistente infeksjoner, som nedre luftveis-, blodstrøms- og intraabdominale infeksjoner.»

I den artikkelen så vi hvordan AI kan hjelpe med å finne nye klasser av antibiotika for å bekjempe bakterieresistens. Vi diskuterer også hvordan virus (bakteriofager) kan brukes i vår artikkel «Creating Living Antibiotics: BiomX vs Armata».
Som det ser ut nå, kan dødsfallene fra antibiotikaresistens innen 2050 nå 10 millioner per år. Dette skyldes delvis at den siste oppdagelsen av en ny antibiotikaklasse som kom på markedet tilbake i 1987. Men det finnes andre mulige måter vi kan håndtere bakterielle infeksjoner på, inkludert syntetisk biologi og syntetiske polymerer.

Syntetiske proteiner

Et nytt antibiotikum?

Et fremvoksende felt innen biologisk forskning er å lage og/eller modifisere proteiner med aminosyrer som normalt ikke brukes i levende celler. Hovedideen er at proteiner teoretisk kan bygges med hundrevis av forskjellige aminosyrer. Det faktum at kun 20 aminosyrer brukes av levende organismer er bare en særegenhet ved darwinistisk evolusjon.

Denne metoden kan brukes til å modifisere forbindelser som har interessante egenskaper og gjøre dem mye mer potente.

Dette er hva teamet til Dr Ishwar Singh har gjort med et potensielt nytt antibiotikum funnet i jordbakterier. Det produserer et molekyl kalt teixobactin, som har vist seg å drepe Staphylococcus aureus, inkludert antibiotikaresistent MRSA.

Kilde: Science Direct

Stoppe resistens fra å oppstå

Teixobactin kan være mindre utsatt for å utvikle resistens på grunn av sin virkningsmekanisme som retter seg mot lipider i bakterienes membran i stedet for mer tilpasningsdyktige proteiner. Likevel vedvarer bekymringer om at omfattende klinisk bruk av teixobactin kan fremkalle resistens.

En måte å redusere denne risikoen på er å gjøre antibiotikumet mye kraftigere, slik at færre bakterier kan overleve det, og dermed tilpasse seg det. Dr Singhs team har funnet at de kan bytte noen av teixobactins proteinbyggesteiner med billigere og kommersielt tilgjengelige ikke‑proteogene aminosyrer.

Dette økte også det antibakterielle potensialet med 16–32 ganger.

Slike spektakulære resultater kan åpne et helt nytt forskningsfelt innen antibiotikautvikling:

• Tidligere utilstrekkelig aktive forbindelser kan omarbeides for å skape en helt ny klasse av antibiotika.
• Antibiotika som lider av utbredt resistens kan modifiseres for å omgå resistensmekanismene.
• Nye molekyler kan skapes fra bunnen av ved bruk av syntetiske protein-design, muligens med bruk av AI for å designe og screene for antibakteriell aktivitet.

Syntetiske polymerer

Universelle bakteriedreper

Det finnes kjemiske effekter som bakterier ikke utvikler betydelig resistens mot. For eksempel kan ren alkohol desinfisere overflater i dag like godt som den gjorde for århundrer siden. Dette skyldes at den antibakterielle effekten er knyttet til grunnleggende fysiske effekter. I tilfelle av alkohol er evnen til etanol til å ødelegge proteiners 3D‑konfigurasjon skadelig for alle livsformer.
Problemet med å bruke slike mekanismer i antibiotika er at de, som er universelle, også er svært giftige for menneskelige celler. Dette betyr at de generelt ikke er egnet til bruk inne i en pasients kropp ved en infeksjon.

Selektive syntetiske polymerer

Et universelt kjemisk fenomen som er giftig for bakterieceller er forstyrrelsen av cellemembranene. Dette kan oppnås med kationiske polymerer, som ødelegger den kjemiske gradienten mellom innsiden og utsiden av bakteriecellen.

Problemet med å utvikle antibiotika med disse molekylene er at de er giftige for pattedyrceller (dvs. menneskelige celler).

Et Texas A&M‑team ledet av Dr. Quentin Michaudel tror de har funnet en måte å løse problemet på. De oppdaget at man kan modifisere polymeren slik at den er skadelig for bakterier, men ikke (eller i det minste mye mindre) for pattedyrceller.

“Plasseringen av de kationiske gruppene nær polymerens kjerne snarere enn på festede sidekjeder kan forbedre både deres bioaktivitet og selektivitet for bakterieceller over pattedyrceller.” – PNAS

Mer avhengig av kjemi enn biologi, kan denne prosessen utvides til mange andre polymerer med lignende egenskaper. På lang sikt kan dette være en av de mest lovende veiene for å utvikle et antibakterielt/antibiotisk produkt som ikke vil indusere resistens over tid.

Selskaper som vil dra nytte av disse oppdagelsene

Teixobactin har blitt lisensiert til selskapet Novobiotic. Dette er imidlertid et privat selskap, så det er ikke tilgjengelig for de fleste investorer.

Syntetiske polymerer vil sannsynligvis bli best produsert av industrielle giganter med erfaring i kompleks polymerproduksjon, som BASF (BASFY) eller Dow (DOW). Men selvfølgelig kan dette avhenge av fremtidige patenter og lisensiering fra universitetene og forskerne som oppdaget produktet. Uansett vil slike antibiotika på sikt falle utenfor patenter og bli en kjemisk vare, noe som vil gagne kjemiskindustriens giganter eller generiske legemiddelfabrikanter som Sandoz Group AG (SDZNY)

Hvis AI viser seg å være nyttig for tidlig å sjekke toksisitet eller finne nye forbindelser etter ideene fra disse oppdagelsene innen syntetisk biologi, så vil selskapene vi fremhevet tidligere, som Schrödinger, Inc. (SDGR), Exscientia (EXAI), og Recursion Pharmaceuticals (RXRX), Inc vil sannsynligvis kunne bidra også.