Fremtidig modellering peker mot en lys fremtid for AI-basert legemiddelforskning

Forutsi kjemiske interaksjoner

Legemiddelutvikling bygget opprinnelig på utprøving av nye kjemiske forbindelser og leting etter aktive stoffer i naturen og tradisjonell medisin. En mer målrettet tilnærming er å identifisere et protein i kroppen og finne et molekyl, en ligand, som binder seg til det.

Å finne en egnet ligand krever ofte mye prøving og feiling. Økende regnekraft gjør det mulig å modellere større molekylsystemer, men fullstendige atomistiske simuleringer er fortsatt krevende.

Dyp læring kan gjøre strukturprediksjon mer effektiv ved å lære mønstre fra eksisterende data, i stedet for å undersøke alle muligheter gjennom uttømmende beregninger.

Et eksempel er AlphaFold, utviklet av Google DeepMind, som inngår i Alphabet (GOOG ) / Google. Etter lanseringen av AlphaFold 3 i mai 2024 er det relevant å undersøke hvordan strukturer fra forgjengeren AlphaFold 2 fungerer i praktisk leting etter ligander.

Hvordan fungerer AlphaFold?

AlphaFold lærer fra kjente proteinstrukturer og andre biologiske data for å forutsi hvordan en aminosyresekvens kan foldes til en tredimensjonal struktur.

Proteiner utfører mange av cellenes oppgaver. Funksjonen avhenger både av aminosyresekvensen og av strukturen og samspillet med andre molekyler.

Kilde: News Medical

Blant annet røntgenkrystallografi og kjernemagnetisk resonans kan brukes til å bestemme proteinstrukturer. Arbeidet kan være tidkrevende, og enkelte proteiner er vanskelige å undersøke med bestemte metoder.

For legemiddelutvikling er også samspillet mellom proteinet og mulige virkestoffer viktig. En strukturprediksjon alene viser ikke om et stoff er sikkert eller virker i kroppen.

Det store antallet proteiner og mulige molekylære samspill gjør beregningsmetoder som AlphaFold nyttige. Antall proteiner avhenger av hvordan blant annet varianter og modifikasjoner telles.

Utprøving av AlphaFold 2

Forskere undersøkte bruken av AlphaFold 2-strukturer i studien «AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery».

Arbeidet samlet forskere fra blant annet University of California, University of North Carolina, Stanford University, Harvard Medical School og ukrainske Chemspace LLC.

Forskerne undersøkte sigma-2- og 5-HT2A-reseptorene, som er relevante for nevropsykiatrisk forskning. De valgte mål der AlphaFold-modellene kunne vurderes uten at de aktuelle eksperimentelle strukturene hadde inngått som treningsgrunnlag.

Retrospektiv studie

I den retrospektive delen undersøkte forskerne hvor godt modellene kunne gjenfinne kjente ligander ved molekylær dokking. Resultatene varierte, og AlphaFold-strukturene var ikke alltid like gode som eksperimentelle strukturer.

Slike resultater hadde tidligere skapt tvil om nytten av AlphaFold-strukturer i virtuell screening.

Neste steg var derfor å teste om strukturene likevel kunne bidra til å finne hittil ukjente ligander.

Prospektiv studie

Forskerne brukte dokkingprogrammet DOCK3.8 til å screene omtrent 490 millioner molekyler mot sigma-2 og 1,6 milliarder mot 5-HT2A. AlphaFold 2 leverte proteinmodellene; det var ikke AlphaFold som selv utførte hele ligand-screeningen.

Screeningen ga kandidater til videre utprøving mot begge reseptorene.

Utvalgte forbindelser ble deretter testet eksperimentelt.

Treffratene blant de utvalgte og testede forbindelsene var omtrent 50 % for sigma-2 og 20 % for 5-HT2A, med variasjon mellom modellene. Dette var ikke treffrater for alle molekylene i bibliotekene.

Resultatene viste at AlphaFold-strukturer kunne støtte prospektiv ligandoppdagelse, selv når retrospektive tester ga svakere resultater.

Metoden kan gjøre prioriteringen av kandidater mer effektiv. Laboratorietester, vurdering av sikkerhet og klinisk utvikling er fortsatt nødvendige.

Et allerede godkjent legemiddel kan i noen tilfeller gi et bedre kjent sikkerhetsgrunnlag for en ny anvendelse. Det betyr ikke at dokumentasjon eller kliniske studier kan utelates.

For sigma-2 bandt 54 % av de utvalgte forbindelsene fra screeningen med AlphaFold-modellen i den eksperimentelle testen. Den eksperimentelle strukturen ga 51 %. Tallene gjelder binding blant testede kandidater, ikke aktivering av reseptoren eller alle undersøkte molekyler.

Studien støtter dermed bruken av AI-baserte proteinmodeller som ett verktøy i letingen etter nye ligander.

AI sin inntreden i helsevesenet

Legemiddelforskning

Legemiddelutvikling er et viktig mulig bruksområde for AI i helsevesenet. Kostnadene ved å utvikle et nytt legemiddel kan nå milliardbeløp i dollar, avhengig av beregningsmetode og hva som inkluderes.

AlphaFold er ett eksempel. AI kan også støtte sikkerhetsvurderinger og utvikling av produksjonsprosesser. Åpne verktøy bidrar på enkelte områder, blant annet genredigering, som omtalt i «AI-aktivert genredigering gjort mulig med ‘OpenCRISPR-1’».

Metodene kan også brukes mot proteiner fra andre organismer, for eksempel i letingen etter nye antibiotika. Dette omtales i «MRSA er stadig vanligere i helsesystemer – Har AI nettopp gitt et verktøy for å kjempe tilbake?».

AI-diagnostikk og pasienthåndtering

AI undersøkes og brukes til blant annet analyse av medisinske bilder. Ytelsen må vurderes for den aktuelle oppgaven og pasientgruppen. Et eksempel fra diagnostikk av ørebetennelse omtales i «AI klar til å bli et uvurderlig verktøy for medisinsk diagnostikk».

Maskinlæring kan også støtte vurderinger av hvem som kan ha nytte av traneksamsyre etter traumer, som omtalt i «Utdaterte nødprotokoller klare for modernisering med maskinlæring».

Store språkmodeller kan få en rolle som støtte for helsepersonell og pasienter. Klinisk pålitelighet, personvern og ansvar må vurderes før de brukes til diagnostiske beslutninger.

AI-databehandling

Pasientjournaler har tradisjonelt samlet blant annet bilder, blodprøver og notater fra helsepersonell.

Datagrunnlaget kan utvides med livsstil, søvn, puls, blodtrykk, blodsukker og genomiske opplysninger, når innsamlingen er relevant og forsvarlig.

AI kan støtte dokumentasjon og sammenstilling av opplysninger fra flere journalsystemer og datakilder.

Å finne relevante mønstre krever både gode data og faglig vurdering. Sammenhenger i data er ikke automatisk årsaksforhold.

På befolkningsnivå kan analyser bidra til folkehelseforskning, blant annet om sammenhenger mellom sykdom, livsstil og miljøeksponering.

Robotikk

Robotassistert kirurgi kan gi presise bevegelser og bedre arbeidsforhold for kirurgen. Nytte og egnethet avhenger av inngrepet og systemet.

Kilde: Grand View Research

Fjernstyrt kirurgi kan i enkelte oppsett la kirurgen arbeide langt fra pasienten. Tilkobling, forsinkelse og sikkerhet er viktige forutsetninger. Selskaper på området omtales i «Fem aksjer innen robotassistert kirurgi».

Avanserte implantater

Implantater og andre hjelpemidler er også viktige teknologiske områder i helsevesenet.

Eksoskjeletter og myke robotdrakter undersøkes som støtte for mobilitet, som illustrert i «Uavhengighet og mobilitet gjennom robotikk – Hvordan eksosuit kan hjelpe de med Parkinsons sykdom».

Et annet område er direkte grensesnitt mellom hjernen og maskiner, blant annet gjennom Neuralink. Slike systemer kan gjøre det mulig å styre en datamaskin eller protese ved hjelp av registrerte hjernesignaler.

Hjerneimplantater, eksoskjeletter og proteser er blant teknologiene vi utforsker i «Neste utviklingstrinn: menneskekroppen, antroboter, organiske transistorer, hjerneimplantater og mer».

Selskaper som bruker AI i legemiddelutvikling

(Selskapene på listen bruker blant annet verktøy og maskinvare fra NVIDIA (NVDA ). Her fokuserer vi på legemiddelutviklere, mens bredere AI-selskaper og teknologiselskaper som Google omtales i andre sammenhenger.)

1. Schrödinger, Inc.

Schrödinger bruker fysikkbaserte modeller for å finne molekyler med ønskede egenskaper. Arbeidet balanserer blant annet biologisk aktivitet, løselighet, halveringstid og muligheten for å fremstille stoffet.

Selskapet kombinerer maskinlæring med fysikkbaserte beregninger. Sistnevnte kan gi støtte også der treningsdata er begrenset. Schrödinger (SDGR ) har beskrevet arbeidsflyter som raskt snevrer inn store molekylbiblioteker til et lite antall kandidater for videre testing.

Kilde: Schrodinger

Schrödinger inngikk i 2020 et femårig samarbeid med Bayer med en oppgitt verdi på om lag 10 millioner euro. Samarbeidet skulle kombinere Schrödingers teknologi med Bayers beregningsbaserte prediksjonsmodeller.

Et annet samarbeid ble inngått med Lilly i 2022. Det kunne gi opptil 425 millioner dollar i milepælsbetalinger dersom avtalte utviklingsmål ble nådd; beløpet var ikke garantert inntekt.

Tidligere samarbeid omfattet Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb og mindre legemiddelselskaper.

Schrödinger utvikler både egne og samarbeidspartneres programmer. På tidspunktet som omtales, oppga selskapet åtte programmer i sin egen utviklingsportefølje, hvorav to i fase I, samt 23 partnerprogrammer med fem i fase I og tre i fase II. Utviklingsporteføljen endres over tid.

Kilde: Schrodinger

Selskapet hadde inntekter, men gikk fortsatt med underskudd og investerte i forskning og utvikling. Kontantbeholdningen må vurderes opp mot forbruk og fremtidige finansieringsbehov; flere års beregnet finansiering fjerner ikke risikoen.

Selskapet undersøkte også bruksområder utenfor tradisjonell legemiddelutvikling, blant annet biofarmasøytiske produkter og materialer til kjemikalier, batterier og polymerer.

Kilde: Schrodinger

Investorer kan følge nye samarbeid, kliniske resultater, kontantforbruk og muligheten til å bruke teknologien i nye markeder. Samarbeidsavtaler alene garanterer ikke kommersiell suksess.

2. Exscientia

Exscientia brukte AI til å utvikle presisjonsbehandlinger. Plattformen omfattet programvare for flere trinn i legemiddelutviklingen.

Kilde: Exscientia

I tillegg til å undersøke eksisterende forbindelser brukte selskapet Precision Design AI til å utforme molekyler mot mål identifisert med Precision Target AI.

Exscientia oppga at teknologien kunne redusere tiden fra biologisk mål til kandidat med 70 % og forbedre kapitaleffektiviteten med 80 %. Dette var selskapets oppgitte sammenligninger, ikke en garanti for alle programmer.

Selskapet knyttet deler av besparelsene til omfattende robotautomatisering gjennom forsøkssyklusen.

På tidspunktet som omtales, hadde selskapet fire forbindelser i tidlig klinisk utvikling, særlig innen kreft og betennelsessykdommer. Oppgitte potensielle milepæler på fire milliarder dollar var betingede, fremtidige betalinger.

Kilde: Exscientia

Selskapet hadde begynt å få inntekter og oppga en kontantbeholdning som kunne finansiere flere års drift etter daværende planer. Finansieringsbehovet avhenger likevel av utgifter og utviklingsresultater.

Exscientia kombinerte AI-basert legemiddelutvikling med presisjonsmedisin. Samarbeid med blant annet Merck, Sanofi og Bristol Myers Squibb viste industriell interesse, men dokumenterte ikke i seg selv at behandlingene ville lykkes klinisk.