Bioteknologi
Manipulering av BAG3 – Studie kaster lys over viktigheten av styrketrening for hjertehelse, romfart og mer
Legg til Securities.io blant dine foretrukne kilder på Google
Å nå dine mål for hjertehelse viser seg ofte å være en kompleks prosess. Det innebærer å holde oversikt over flere parametere, inkludert blodtrykk, kolesterol, diabetetendenser, blodsukkernivåer og mye mer. Man kan også måtte vurdere hvilken type kosthold som skal følges og dens påvirkning på BMI‑indeksen.
Til tross for å holde streng oppsyn med alle disse aspektene, kan man mislykkes i å oppnå ønsket mål for hjertehelse. Samtidig, på den andre siden av spekteret, kan det forekomme interne endringer i kroppens sammensetning som kan føre til tilfredsstillende resultater.
Helsesvitenskapen utvikler seg kontinuerlig, og et nytt eksperiment viser at regulert nedbrytning av skadede cellekomponenter kan forebygge hjertesvikt og nervesykdommer. I det kommende segmentet vil vi gå dypere inn i denne studien fra Universitetet i Bonn.
Mekanismer for fjerning av cellulært avfall: Styrketrening aktiverer slike mekanismer
Forskningen utført av et team av forskere fra Universitetet i Bonn ble mottatt med stor entusiasme etter at den ble publisert i den siste utgaven av tidsskriftet Current Biology for sine funn som hadde potensial til å etablere nye terapier for hjertesvikt og nervesykdommer. Og uansett hvor fjernsynt det kan høres ut, kan resultatene være til nytte for bemannede romferder.
Viktigheten av forskningen og rollen til BAG3‑proteinet
Rolle i hjertehelse
Viktigheten av forskningen ligger i å identifisere hvilken rolle proteinet BAG3 spiller i å eliminere de skadede komponentene i kroppen vår, musklene, nervene, og høyytelsesorganer hvis cellulære komponenter er under konstant slitasje.
Måten BAG3 utfører eliminasjonsprosessen på er et interessant eksempel på hvor nyansert kroppens interne funksjoner kan være. Etter å ha identifisert de skadede komponentene, sørger BAG3 for at de omsluttes av cellulære membraner for å danne en «autofagosom», som en søppelsekk for cellulært avfall som skal samles inn for senere nedbrytning og resirkulering.
Imidlertid er den større betydningen av forskningen at den har identifisert hvordan man kan aktivere BAG3 i musklene – og den metoden er styrketrening. Å vite hvordan man aktiverer BAG3 er avgjørende fordi det hjelper med effektivt å binde skadede cellekomponenter og fremme membraninnpakning, noe som resulterer i et aktivt eliminasjons‑ eller ryddesystem. Resultatet er langsiktig bevaring av muskelvev.
Kilde: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Mens han forklarte hvor kritisk fraværet av BAG3 kan være, sa professor Jörg Höhfeld fra Universitetet i Bonn, leder for forskerteamet, følgende:
“Svekkelse av BAG3‑systemet forårsaker faktisk raskt progresserende muskelsvakhet hos barn samt hjertesvikt – en av de mest vanlige dødsårsakene i industrialiserte vestlige nasjoner.”
Rolle i nervesystemets helse
Imidlertid er hjertehelse bare ett område som vil ha nytte av forskningen. I tillegg har forskningen større implikasjoner i det overordnede helseområdet. BAG3‑systemet kan mutere og føre til en sykdom kalt Charcot‑Marie‑Tooth‑syndrom. Videre har den nåværende forskningen rundt BAG3 ført til en bedre forståelse av årsaken til sykdommen. Charcot‑Marie‑Tooth‑syndromet får arm‑ og bennervefibre til å dø av. Som et resultat kan individer bli ute av stand til å bevege hendene eller føttene. Forskerne, ved å gå dypere inn i funksjonen til BAG3, har nå demonstrert at visse manifestasjoner av syndromet forårsaker feilregulering av BAG3‑eliminasjonsprosesser.
Og hvis rollene i hjertehelse og nervesystemet er godt forstått innenfor helseforskningens rammer, strekker ett aspekt av BAG3 seg til romforskning.
Rolle i romforskning
For å forstå romscenarioet og den intrikate rollen BAG3 spiller i det bedre, la oss starte med et sitat fra professor Höhfeld, som sier følgende:
“BAG3 aktiveres under mekanisk kraft. Men hva skjer hvis mekanisk stimulering ikke forekommer? Hos astronauter som lever i et vektløst miljø, for eksempel, eller immobiliserte intensivpasienter på ventilasjon?”
Mangelen på mekanisk stimulering i en astronauts miljø er en grunn til bekymring. Delvis på grunn av manglende aktivering av BAG3 vil det oppstå muskelatrofi, slitasje eller tynning av muskelmassen.
Derfor kan legemidler som aktiverer BAG3 være løsningen i tilfeller hvor astronauter opplever muskelatrofi.
Forskningslederen, professor Höhfeld, mottar midler fra den tyske romfartsbyrået fordi forskningen er relevant for bemannede romoppdrag. Teamet er klare til å utføre eksperimenter ombord på den internasjonale romstasjonen.
Andre funn fra BAG3‑forskningen
Forskningen hadde tverrfaglige implikasjoner. Vi har allerede sett dens involvering innen hjertehelse, helsen til våre nevrologiske systemer og romforskning. Imidlertid har den også viktige implikasjoner for sportstrening og fysioterapi.
Implikasjonene av forskningen på sport inspirerte involveringen av sportfysiologer ved den tyske sportshøyskolen i Köln og Universitetet i Hildesheim. Professor Sebastian Gehlert kunne ikke vært enklere i sin forklaring på hva denne forskningen betydde for sportsvitenskap da han sa:
“Vi vet nå hvilket intensitetsnivå av styrketrening som kreves for å aktivere BAG3‑systemet, så vi kan optimalisere treningsprogrammer for toppidrettsutøvere og hjelpe fysioterapipasienter med å bygge muskler bedre.”
Oppsummert, hvis vi ser på forskningen igjen, vil vi innse at det den oppnådde var enormt. Forskere over hele verden utforsker mange nye måter å bekjempe hjertesvikt på. Identifiseringen og forståelsen av hvilken rolle BAG3 spiller gir betydelige tillegg til disse kampstrategiene.
Ifølge offisielle tall publisert av Verdens helseorganisasjon er hjerte‑ og karsykdommer den ledende dødsårsaken globalt. Innsatser som meningsfullt hjelper i kampen mot disse sykdommene er ikke mindre enn hjelpemidler for å forbedre menneskelig levetid. Forskningen påvirker også et annet sykdomsområde som er like betydningsfullt som CVD: nevrologiske problemer.
Data antyder at nevrologiske tilstander nå er den ledende årsaken til helse og funksjonshemming globalt, og påvirker så mange som 3,4 milliarder mennesker verden over. Forskningen hjelper også med å løse en del av dette større problemet. Videre etterlater den sitt preg på to andre områder som blir stadig mer konkurransedyktige hver dag: romforskning og sport.
Menneskets ambisjon om å erobre verdensrommet krever å sende bemannede oppdrag til rommet i lengre perioder. Denne forskningen viser hvordan man kan gjøre disse oppdragene tryggere for de involverte. Til slutt bidrar den til å forbedre helsen til idrettsutøvere – et felt som kanskje emosjonelt binder hver eneste person som noen gang har levd på denne planeten.
Spørsmålet som oppstår fra alt dette er: Hvis BAG3 var så viktig, hva tok så lang tid å oppnå dette gjennombruddet? Vel, det enkle svaret er at det vitenskapelige fellesskapet alltid har vært aktivt på BAG3 – så mye at, bortsett fra et mylder av forskningsresultater tilgjengelige i det offentlige rom, finnes det en BAG3 Research Foundation.
I de neste segmentene vil vi gå dypere inn i denne stiftelsens funksjon, og et par av de viktigste forskningsprosjektene som er gjennomført i dette feltet de siste årene.
BAG3 Research Foundation
Forskningsstiftelsens uttalte oppdrag er å «gi hjelp og støtte til barn født med BAG3 P209L‑mutasjonen».
Stiftelsen oppgir at det for øyeblikket finnes omtrent 20 barn i verden med den ultrasjeldne heterozygote BAG3 P209L c.626C>T‑mutasjonen. Mutasjonen fører til en ukjent versjon av en alvorlig nevromuskulær lidelse – myofibrillær myopati 6 (MFM6).
Denne sykdommen følger vanligvis et typisk forløp, som begynner med innsettelsen av raskt progressiv muskelsvakhet knyttet til kardiomyopati, polynevropati, respirasjonsinsuffisiens i ungdomsårene, skjelettdeformiteter relatert til muskelsvakhet, og en stiv rygg hos noen pasienter.
Innledningsvis viser disse symptomene seg ved at barn blir raskt trette og får problemer med å gå på grunn av kontraktur av akillessenen. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, er den andre tiåret av livet deres den mest påvirket, hvor de kan trenge hjerte‑transplantasjon, ventilasjon og/eller rullestol på grunn av raskt forverrede motoriske og respiratoriske systemer.
Målet er å intervenere ved å til slutt utvikle en terapi som vil stoppe sykdommens progresjon og gjenopprette normal muskelfunksjon.
Genetikk av BAG3: Banebrytende veikart i AHA Journal
Novemberutgaven 2023 av Journal of American Heart Association kom med forslag til presisjonsmedisiner da de så en trend med BAG3‑relaterte terapier for hjertesvikt som gikk fra laboratoriet til klinikken. Deres nøyaktige forståelse og anbefaling av denne typen var følgende:
“Evnen til å tilby presisjonsmedisin vil i stor grad avhenge av å ha en grundig forståelse av de potensielle effektene av både vanlige og sjeldne genetiske varianter på disse målproteinene.”
I de følgende segmentene av artikkelen deres utdypet de BAG3‑genet, dets struktur og funksjoner i kardiomyocytter, muskelcellene som utgjør hjertets muskelvev eller myokard. Kardiomyocytter spiller en avgjørende rolle i hjertets rytmiske slag og pumpingen av blod gjennom sirkulasjonssystemet. Mens de listet opp patogenesen og kliniske presentasjoner av BAG3‑genetiske varianter, nevnte artikkelen dilatert kardiomyopati, myokarditt, peripartum kardiomyopati, onkogenese og kreftkjemoterapi.
BAG3s rolle i gynekologiske maligniteter
En annen studie publisert i studie published in Nature detaljert rollen til BAG3 i gynekologiske maligniteter. Forskningen undersøkte BAG3 som et medlem av BAG‑familien av ko‑chaperoner, et multidomeneprotein involvert i flere cellulære prosesser. Spesielt nevnte den rollen den spiller i regulering av apoptose, autofagi og cytoskeletale dynamikker.
Kilde: Nature
På samme måte som forskningen vi siterte i begynnelsen av artikkelen, understreket forskerne at BAG3s uttrykk, som ellers er neglisjerbart i de fleste celler, kan indusere av stressstimuli eller malign transformasjon. Forskerne bemerket rollen til BAG3s uttrykk i gynekologiske tilfeller som ovarial, endometrial og livmorhalskreft.
I noen tumorer fremmet BAG3 celleoverlevelse og motstand mot terapi. BAG3‑uttrykk korrelerte også med graden av dysplasi i plateepiteliale lesjoner i livmorhalsen. Forskerne identifiserte behovet for å undersøke BAG3 nærmere for å forstå naturen til den biokjemiske og funksjonelle interaksjonen den har med HPV‑ eller humant papillomavirus‑proteiner.
Som tydelig fra all den betydelige forskningen vi har sitert så langt, er BAG3s rolle spredt over en rekke medisinske og helserelaterte områder, inkludert kardiologi, nevrologi, onkologi, gynekologi og mer. Denne multidomene involveringen av BAG3 har inspirert mange farmasøytiske selskaper til å investere videre i BAG3‑relaterte terapier. I de avsluttende segmentene vil vi se på et par av slike selskaper.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
I september 2022 inngikk Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) en endelig avtale med Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR), der Rocket bestemte seg for å kjøpe Renovacor i en aksjebasert transaksjon med en implisert verdi på omtrent $2,60 per aksje. Sammenføyningen av disse to selskapene hadde BAG3‑relaterte terapier i fokus.
“Bygger på vår suksess med Danon‑sykdom til dags dato, er jeg spesielt begeistret for å utvide vårt kardiologifokus og våre kapasiteter og adressere et tydelig udekket medisinsk behov i BAG3‑assosiert dilatert kardiomyopati. Ved å kombinere Renovacors overbevisende prekliniske arbeid med vår felles kliniske, regulatoriske og CMC‑ekspertise, tror vi vi vil være godt posisjonert til å bringe den mest effektfulle gen‑terapien med den beste sjansen for suksess til disse pasientene på en mest mulig produktiv og effektiv måte.”
Mer spesifikt ble oppkjøpet av Renovacor gjort med tanke på selskapets mest avanserte program, REN‑001, en AAV‑basert gen‑terapi rettet mot BAG3‑assosiert dilatert kardiomyopati (DCM), en alvorlig form for hjertesvikt. Samarbeidet med Renovacor hjalp Rocket med tilgang til deres presisjonsterapi‑kapasiteter som adresserer genetisk drevne hjerte sykdommer, deres verdensklasse vitenskapelige samarbeidspartners robuste immaterielle rettighetsportefølje, og personell med ekspertise innen BAG3‑DCM.
RCKT Prisdiagram
Rocket registrerte et netto tap på US$245,6 millioner for regnskapsåret som endte 31. desember 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian gjør banebrytende arbeid med å levere genredigering ved hjelp av en AAV på en måte som gjør at gen‑terapi kan reguleres som et småmolekylært legemiddel. Siden Renovacors banebrytende løsning innen BAG3 gen‑terapi også er AAV‑basert, kan Obsidian sitt arbeid på sikt komplementere Renovacors løsning.
Obsidian samarbeider med Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) for å levere sin cytoDRiVE‑teknologi som gjør regulering mulig ved å aktivere redigeringsnukleasen kun i nærvær av et bestemt småmolekylært legemiddel. Når legemidlet forlater pasientens system, stopper redigeringsaktiviteten.
Det som gjør Obsidian unik er at mens andre teknologier bruker en av‑slå‑bryter for at terapien skal være enten på eller av, gjør Obsidian det mulig å muliggjøre opp‑ og nedregulering. Som resultat hjelper Obsidian‑teknologien med å utføre off‑target‑redigering med lengre behandlingsvarighet og redusert risiko for immunogenitet, og skaper forutsetninger for legemiddellignende egenskaper i redigeringsprosessen.
Ifølge de siste tilgjengelige dataene i april 2024 hadde Obsidian avsluttet en betydelig overtegnet $160,5 millioner Series C‑finansiering med et førsteklasses syndikat av livsvitenskapsinvestorer ledet av den nye investoren Wellington Management.
Avsluttende tanker
Å forstå BAG3s funksjon bedre vil gjøre det mulig å manipulere den mer effektivt. En bedre manipulering vil ha en positiv innvirkning på en rekke terapeutiske felt som involverer hjertet, nerver og mange andre viktige organer i kroppen vår.
Bortsett fra det vi allerede har sett, viser tiår med relevant forskning at BAG3 spiller en kritisk rolle i opprettholdelsen av kardiell homeostase. Forskning viser at BAG3 kan være avgjørende i patobiologien til iskemi eller reperfusjonsskade. En ikke‑synonym mutasjon i BAG3 kan føre til utvikling av myofibrillær myopati. Den spiller også en rolle i humant immunsviktvirus‑assosiert kardiomyopati.
Alt i alt kan evnen til å manipulere BAG3 på presise måter gjøre underverker. Og for å komme tilbake til forskningen vi startet diskusjonen med, er det nå kjent for oss hvilket intensitetsnivå av styrketrening som kreves for å aktivere BAG3‑systemet. Mens terapiprogrammer vil betjene behovene til spesifikke behandlinger relatert til bestemte organer, vil enkle og vitenskapelig optimaliserte treningsprogrammer gagne et stort antall mennesker ved å hjelpe dem med å bygge musklene bedre. Legemidler utviklet for å aktivere BAG3 vil ytterligere utvide dekningen ved å gjøre det mulig å bekjempe muskelatrofi.
Derfor gjelder virkningen av BAG3‑relaterte terapier ikke bare forbedring av standardene for sunt liv, men også bekjempelse av mange komplekse sykdommer som har truet oss altfor lenge.
