10 Aandelen van Specialisten in Zeldzame Ziekten

Zeldzame Ziekten – Het Genezen van het Ongeneesbare

Hoewel nog niet volledig opgelost, zijn veel grote dodelijke ziekten die de mensheid hebben geteisterd de afgelopen eeuw beter beheersbaar geworden, van bacteriële (antibiotica) en virale (vaccins) infecties tot diabetes (insuline).

Er is echter een breed scala aan zeldzame ziekten die nog steeds grotendeels ongeneeslijk zijn. Meestal komt dit doordat deze ziekten niet worden veroorzaakt door een externe bedreiging, maar door een biologische disfunctie binnen de eigen cellen van de patiënt. Dit verandert snel, dankzij de vooruitgang in de biosciences.

Aan de ene kant, nu het menselijk genoom is gesequenced en er veel geavanceerdere analytische methoden zijn, kunnen wetenschappers eindelijk begrijpen wat de oorzaken zijn van zeldzame ziekten. Zelfs AI helpt nu bij het interpreteren van de gegevens en biedt nieuwe inzichten.

Aan de andere kant opent nieuwe technologieën zoals genbewerking de mogelijkheid om defecte cellen of organen te repareren, waardoor normale functie wordt hersteld.

Zeldzame ziekten treffen elk minder dan 1 op de 2.000 mensen, met meer dan 6.000 verschillende zeldzame ziekten. Ondanks hun individuele zeldzaamheid, samen treffen ze ongeveer 4 % van de bevolking, met maar liefst 30 miljoen mensen alleen in Europa.

Drie kwart van de zeldzame ziekten treft kinderen, 72 % is genetisch van oorsprong, en het duurt gemiddeld 5 jaar voordat patiënten met een zeldzame ziekte een diagnose krijgen.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) is een recent ontdekt hulpmiddel voor genetische bewerking. Het maakt zeer precieze en gerichte genbewerking mogelijk, en de ontdekkers hebben de Nobelprijs 2020 gewonnen.2020 Nobel Prize.

Bron: Lab Associates

Wat CRISPR Therapeutics onderscheidt, is het sterrenteam van oprichters, waaronder Dr. Emmanuelle Charpentier, een van de mede‑ontdekkers van de CRISPR‑Cas9‑technologie.

CRISPR Therapeutics ontwikkelt een efficiënt en veelzijdig CRISPR/Cas9‑genbewerkingsplatform voor therapieën tegen hemoglobinopathieën, kanker, diabetes en andere ziekten.

De eerste therapie die zij ontwikkelden, richtte zich op de bloedziekten β‑thalassemie en sikkelcelziekte.

Ze zijn nu goedgekeurd onder de handelsnaam Casgevy voor beide toepassingen, waardoor het de eerste-ooit goedgekeurde CRISPR‑gentherapie is. Sikkelcelziekte en beta‑thalassemie zijn belangrijke zeldzame ziekten, en de behandeling heeft een prijs van $2,2 miljoen per therapie.

Op de lange termijn werken ze eraan om deze gentherapie in‑vivo uitvoerbaar te maken (in plaats van de huidige ex‑vivo‑aanpak, die een dure en complexe extractie van de beenmergcellen van de patiënt vereist).

The company is working on several other rare diseases, notably:

• Duchenne Spierdystrofie (DMD): IND‑enable fase (Investigational New Drug)
• Acute hepatische porfyrie: IND‑enable fase.
• Myotonische Dystrofie Type‑1 (DM1): preklinisch
• Cystische Fibrose: Pre‑klinisch
• 2 andere niet‑bekende programma’s voor zeldzame ziekten.

Het eerste allogene CAR‑T‑programma van het bedrijf, gericht op B‑celmaligniteiten (kanker), bevindt zich ook in klinische proeven.

Een ander groot potentieel voor CRISPR Therapeutics, hoewel niet gericht op zeldzame ziekten, is het genezen van type‑1 diabetes. Dit werd eerder gedaan in samenwerking met Vertex maar deze link werd in januari 2024 verbroken.

U kunt ook meer lezen over CRISPR Therapeutics in ons artikel “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics”.

2. Bluebird Bio

Samen met CRISPR Therapeutics was Bluebird het andere bedrijf dat in december 2023 goedkeuring kreeg voor een gentherapie tegen sikkelcelziekte, onder de handelsnaam Lyfgenia. Dezelfde therapie is ook goedgekeurd voor beta‑thalassemie, onder de handelsnaam Zynteglo.

Lyfgenia maakte geen gebruik van CRISPR. In plaats daarvan volgde het de “traditionele” route van gentherapie door een lentivirale vector (LVV), een familie van virussen, te gebruiken om genen te modificeren.

Hier worden de bloedstamcellen van SDC‑patiënten genetisch gemodificeerd om een speciaal hemoglobine HbAT87Q te produceren, dat functioneert als elk normaal volwassen hemoglobine, maar afkomstig is van gentherapie en aan de patiënt wordt toegediend.

Het succes van het bedrijf met de goedkeuring van Lyfgenia heeft zich niet echt vertaald in een hogere aandelenkoers. Het feit dat het bedrijf in totaal 3 goedgekeurde gentherapieën met LVV heeft, duidt echter op haar expertise in het gebruik van virussen voor gentherapie.

Het commerciële succes van Lyfgenia/Zyntelo zal cruciaal zijn voor de toekomst van het bedrijf, aangezien de pijplijn niet veel andere producten lijkt te bevatten.

3. Editas Medicine, Inc.

Editas werd opgericht door CRISPR‑Cas9‑ontdekker Jennifer Doudna. Editas begon met Cas9, maar richt zich nu op een eigen versie van Cas12 die zij hebben ontwikkeld: AsCas12a.

U kunt meer lezen over de unieke eigenschappen van Cas12a in ons speciale artikel “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Kort samengevat is Cas12a uniek omdat:

• Problemen die moeilijk op te lossen zijn met Cas9, kunnen werkbaar zijn met Cas12a
• Het resulteert in een hogere kans op succesvolle genbewerking dan met Cas9.
• Meer dan één gen kan tegelijk worden gemodificeerd met Cas12a.

Bron: Editas

U kunt ook een overzicht lezen van alle bedrijven van Jennifer Doudna in het bijbehorende artikel “Top Jennifer Doudna Companies to Watch”.

Editas is het meest gevorderd in sikkelcelziekte (SCD), met 40 patiënten in een klinische proef in fase 1/2. De eerste resultaten worden verwacht eind 2023, maar zijn tot mei 2024 nog niet aangekondigd. Over het geheel genomen loopt Editas achter haar concurrenten op het gebied van gentherapie voor SCD.

Bron: Editas

Aangezien deze therapie en innovatieve behandelingen voor deze ziekte steeds meer concurrerend worden, zullen investeerders de klinische proefresultaten grondig willen bekijken en beoordelen of AsCas12a superieure resultaten oplevert ten opzichte van de “klassieke” CRISPR Therapeutics Cas9‑technologie, die al is goedgekeurd.

Hoewel Editas vooruitloopt in een andere zeldzame ziekte, Leber Congenital Amaurosis (LCA). Na een onderbreking in 2022,  Editas Medicine maakte in mei 2024 bekend dat de klinische proef voor EDIT-101 79 % van de 14 deelnemers een meetbare verbetering liet zien na het ontvangen van de experimentele gentherapie. We bespraken deze resultaten en het algemene nieuws over CRISPR‑gebaseerde genbewerking in ons artikel “From Blindness to Meat Substitutes: CRISPR Gene-Editing Continues to Produce Promising Results”.

4. Beam Therapeutics

Het bedrijf werd opgericht in 2017 en richt zich op de ontwikkeling van de technologie van “base editing”. Dit belooft nauwkeurigere genbewerking dan traditionele CRISPR‑Cas9‑technologie. Het kan ook meerdere locaties in één gen of meerdere genen tegelijk bewerken.

“Veel bestaande genbewerkingsmethoden zijn als ‘scharen’ die het genoom knippen. Base‑editors zijn als ‘potloden’ die één letter van het genoom tegelijk kunnen wissen en herschrijven.” – Giuseppe Ciaramelle, President & CSO at Beam Therapeutics

Beam Therapeutics bevindt zich in een vroeger stadium dan andere CRISPR‑bedrijven, waarvan de productiefaciliteiten pas eind 2023 naar verwachting starten. Het grootste deel van haar pijplijn bevindt zich nog in de onderzoeksfase en gaat fase 1 van 2 klinische proeven ingaan.

Het heeft vrijwel dezelfde focusgebieden als CRISPR Therapeutics: hematologie (sikkelcelziekte), oncologie en zeldzamere genetische ziekten (stoornissen in glycogeenmetabolisme en Alpha‑1‑antitrypsine‑deficiëntie – AATD), evenals niet‑bekende ziekten in samenwerking met Appelis en Pfizer.

Bron: BEAM Therapeutics

Nu sikkelcelziekte een steeds drukkere therapeutische markt wordt (enigszins ironisch voor een ziekte die tot voor kort ongeneeslijk was), zal de toekomst van BEAM Therapeutics afhangen van de potentiële technische superioriteit van base editing ten opzichte van Cas‑9‑genbewerking, evenals van haar programma’s voor andere zeldzame ziekten.

5. Sangamo Therapeutics

Het bedrijf is zowel een gentherapie‑ als een stamcelbedrijf. Zijn twee vlaggenschipprogramma’s zijn:

• Een hemofilie‑A‑gentherapie, in samenwerking met Pfizer, in klinische proef fase 3. De Biologics License Applications (BLA) wordt verwacht eind 2024.
  • De eerste resultaten waren zeer positief, met “Pfizer kondigde in de Q4‑resultaten aan dat dit een van hun meest veelbelovende activa blijft.”
• Een gentherapie voor de ziekte van Fabry, in fase 1/2.

Zijn 2 belangrijkste stamceltherapieën in ontwikkeling zijn:

• Een stamceltherapie om het risico op afstoting van niertransplantaties te verwijderen, in fase 1/2.
• Er was een SCD‑therapie gepland, die begin 2023 werd geschrapt

De onderzoekspijplijn omvat ook nog 5 stamceltherapieën en 9 genoom‑engineerings therapieën.

Genoom‑engineering kan worden gebruikt om neurologische problemen op te lossen, zoals prionziekte (bijvoorbeeld gekkekoeziekte), de ziekte van Huntington, enz. Deze programma’s worden ontwikkeld in samenwerking met Pfizer, Novartis, Biogen en Takeda.

Bron: Sangamo

Van al deze programma’s is hemofilie verreweg het meest gevorderde.

Over het geheel genomen is Sangamo een investeringskans die blootstelling biedt aan gen‑ en celtherapie‑technologieën. De financiële positie is relatief solide, dankzij niet‑verwaterende partnerschappen met enkele van de grootste farmaceutische bedrijven, die cash verstrekken bij het behalen van wetenschappelijke en klinische mijlpalen.

6. UniQure

UniQure is het bedrijf dat HEMGENIX heeft ontwikkeld, de eerste gentherapie voor hemofilie type‑B, goedgekeurd in 2022 in de VS en de EU, met een kostprijs van $3,5 miljoen per dosis.

Het bedrijf maakt geen gebruik van een CRISPR‑achtige technologie, voorkeur gevend aan Adeno‑Associated Viral Vectors (AAVV), en had de allereerste goedgekeurde AAV‑therapie.

Het bedrijf hoopt dat het recente succes in hemofilie kan worden uitgebreid naar andere pathologieën, met name:

• Huntington’s disease.
• Temporal Lobe Epilepsy (TLE)
• Fabry disease
• ALS (SOD1)

Bron: Uniqure

Het debat over het gebruik van AAV of CRISPR‑technologie voor gentherapie loopt nog, met virus‑gebaseerde technieken die mogelijk een impuls krijgen van ontdekkingen, zoals besproken in “Super Charging Gene Therapy with Electric Pulses”.

Hoewel UniQure minder in het nieuws staat dan CRISPR‑concurrenten, heeft het nog steeds het potentieel om een verschil te maken voor veel patiënten met zeldzame ziekten.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta is een bedrijf dat zich richt op genetische ziekten, waarvan de meeste zeldzame ziekten zijn.

Het is de huidige leider voor Duchenne spierdystrofie (DMD) en limb‑girdle spierdystrofieën (LGMD’s), met 4 goedgekeurde therapieën die op de markt zijn.

De prevalentie van DMD is ongeveer 1 op 3.500‑5.000 pasgeboren jongens wereldwijd. LGMD treft 2,27‑10 per 100.000 individuen.

Het bedrijf maakt gebruik van de technologie van Phosphorodiamidate Morpholino Oligomers (PMO’s). Eind 2023 heeft het een gentherapie, ELEVIDYS, toegevoegd aan de PMO’s.

Bron: Sarepta

De pijplijn is evenzeer gericht op dezelfde ziekten, waardoor het bedrijf een sterke specialist in dit segment is. De verschillende LGMD‑gentherapieën in de pijplijn zouden uiteindelijk 70 % van de bekende patiënten dekken.

Bron: Sarepta

8. RegenXBio

RegenXBio is een genbewerkingsbedrijf met een technologische focus op gemodificeerde adeno‑associated virussen (AAV’s) en zeldzame ziekten.

Het AAV‑platform richt zich op het oplossen van de meeste beperkingen van eerdere generaties AAV’s, die hun bruikbaarheid voor genbewerkings‑therapieën voor zeldzame ziekten hebben verminderd. Het doel is sterkere transgene‑expressie, minder immuunreactie en eenvoudigere productie.

Bron: RegenXbio

De pijplijn van het bedrijf omvat Duchenne spierdystrofie (DMD), mucopolysaccharidosen (MPS)/Sanfilippo‑ziekte, een neurodegeneratieve ziekte, en retinale ziekten (één product voor drie verschillende ziekten in samenwerking met AbbVie).

Bron: RegenXbio

De wereldwijde markt voor retinale ziekten wordt de komende 5 jaar naar verwachting $17 miljard, grotendeels gedreven door diabetische retinopathie; de DMD‑markt $7 miljard in de komende 5 jaar, en MPS $1 miljard.

Met MPS als de meest gevorderde behandeling in de pijplijn, zou het de financieringskloof kunnen overbruggen die nodig is om RegenXBio te transformeren van pre‑commercial biotech naar een bedrijf voor therapieën tegen zeldzame ziekten, ook actief in DMD en retinale ziekten (met regelgevende indieningen voor subretinale natte AMD verwacht eind 2025).

9. Vertex

Vertex is de leider in de behandeling van cystic fibrosis, een dodelijke genetische ziekte, met 4 verschillende behandelingen die op verschillende patiëntprofielen zijn gericht. Patiënten die niet met de huidige therapie kunnen worden behandeld, hebben een geneesmiddel in fase III van klinische proeven, Vanzacaftor. Ze ontwikkelen ook een gentherapie voor cystic fibrosis met behulp van mRNA‑technologie.

De belangrijkste betrokkenheid bij genbewerking is echter tweeledig.

Ten eerste, met therapieën ontwikkeld in samenwerking met CRISPR Therapeutics voor bloedziekten en nu goedgekeurd: beta‑thalassemie en sikkelcelziekte.

Als geheel is Vertex sterk R&D‑gericht, met 70 % van de operationele kosten besteed aan het vinden van nieuwe geneesmiddelen en therapieën.

Bron: Vertex

Ze werken samen met CRISPR Therapeutics om de bovengenoemde gentherapie voor bloedziekten te ontwikkelen. Zoals vermeld, is de samenwerking met CRISPR Therapeutics met betrekking tot diabetes geannuleerd.

Dit laat Vertex met verschillende andere R&D‑programma’s in de pijplijn:

• Hun VX-548‑behandeling voor acute pijn bevindt zich in de laatste ontwikkelingsfase en kan een nieuw alternatief voor opioïden zijn zonder risico op verslaving en met minder bijwerkingen.
• Inaxalpin, een geneesmiddel voor APOL1‑gemedieerde nierziekte, bevindt zich ook in fase 3 van klinische proeven.
  • Een andere nierziekte, autosomaal dominante polycysteuze nierziekte, bevindt zich in fase 1 van klinische proeven.
• Myotonische dystrofie type 1 bevindt zich in fase 1/2
• Duchenne spierdystrofie
• De volledige pijplijn van Alpine Immune Sciences, gericht op auto‑immuunziekten, werd begin 2024 verworven voor $4,9 miljard in contanten.

Bron: Vertex

Vertex kan rekenen op een stabiele inkomstenstroom dankzij haar leidende positie in cystic fibrosis (een zeldzame ziekte die vóór het succes van Vertex onbehandelbaar was) om al haar uitbreiding naar nieuwe therapeutische gebieden te financieren. Het zou ook moeten profiteren van de recente goedkeuring van Exa‑cel CRISPR‑gentherapie voor bloedziekten.

10. Amgen

Amgen is misschien wel het toonbeeld van succes in de biotechnologie, zowel qua technologische prestaties als vanuit een beleggingsperspectief. Het ging van een prijs van $0,11 per aandeel in 1984 naar een recente prijs tussen $225‑$285 per aandeel in 2022.

De eerste prestatie was het creëren van de eerste recombinante humane erytropoëtine in 1989. Daarna volgden behandelingen voor reumatoïde artritis in 1998 en osteoporose en kanker in 2010, naast andere eiwit‑ en biologisch‑gebaseerde therapieën.

Het heeft momenteel in totaal 27 goedgekeurde behandelingen, die 11 miljoen patiënten behandelen. De snelst groeiende producten (9 producten ter waarde van $10,5 miljard in omzet) hebben hun verkoopvolume in 2022 met 16 % laten groeien.

Het heeft 39 potentiële geneesmiddelen in haar pijplijn, waarvan 18 al in fase 3 klinische proeven zitten, met een sterke nadruk op ontstekingen en oncologie voor deze meest gevorderde klinische proeven.

Dit omvat ook meerdere zeldzame ziekten, waaronder:

• Sjögren‑ziekte met DAZODALIBEP, een fusie‑eiwittherapie in fase 3 van klinische proeven, en AMG 329, een monoklonaal antilichaam in fase 2.
• Pediatrische anti‑neutrofiele cytoplasmatische antilichaam‑geassocieerde vasculitis met TAVNEOS, een klein molecuul in fase 3 van klinische proeven.
• Thyroïd‑oogziekte met TEPEZZA, een monoklonale antilichaamtherapie in fase 3 van klinische proeven.
• IgG4‑gerelateerde ziekte & myasthenia gravis met UPLIZNA, een monoklonale antilichaamtherapie in fase 3 van klinische proeven.
• Discoïde lupus erythematodes & dermatomyositis en anti‑synthetase inflammatoire myositis met DAXDILIMAB, een monoklonale antilichaamtherapie in fase 2 van klinische proeven.
• Diffuse cutane systemische sclerodermie & idiopathische pulmonale fibrose met FIPAXALPARANT, een klein molecuul in fase 2 van klinische proeven.
• Thyroïd‑oogziekte met TEPEZZA, een monoklonale antilichaamtherapie in fase 3 van klinische proeven.

Een andere innovatie is AMG 133, een obesitietherapie die naar verwachting krachtiger zal zijn dan de bestaande behandelingen. Het unieke voordeel van AMG 133 zou ook een lange halfwaardetijd zijn, met een dosering elke 4 weken in plaats van de vereiste wekelijkse behandeling met Wegovy. Nu Wegovy snel een van de grootste blockbusters op de farmaceutische markt wordt, kan dit belangrijk zijn voor de toekomst van Amgen.

Het bedrijf heeft ook een biosimilar-afdeling (het equivalent van generieke geneesmiddelen voor biotechnologische behandelingen), met 5 goedgekeurde geneesmiddelen en 3 geneesmiddelen in de R&D‑pijplijn.

Amgen is historisch gezien een van de meest innovatieve farmaceutische bedrijven ooit, die bijna in haar eentje de biotechnologiesector heeft gecreëerd.

De indrukwekkende R&D‑pijplijn toont aan dat Amgen vastbesloten is die reputatie te behouden, onder meer door zich te wagen aan nieuwe segmenten zoals de obesititeitsmarkt en door zeldzame ziekten aan te pakken met een breed scala aan verschillende oplossingen die niet afhankelijk zijn van gentherapie.