PT-neuronen houden het geheim van de mentale gezondheidsimpact van psilocybine

Shrooms gaan niet alleen over psychedelische visuals en euforische vibes. Deze ‘magische paddestoelen’ staan ook bekend om hun geweldige therapeutische potentieel. Maar heb je je ooit afgevraagd wat er precies achter die hallucinogene kick zit die je van de paddestoelen krijgt? 

Nou, de ster van deze show is psilocybine, die niet in alle paddestoelen voorkomt maar alleen in bepaalde soorten. Dit actieve bestanddeel is wat de ‘magie’ in ‘magische paddestoelen’ brengt, en het krijgt veel aandacht, niet alleen vanwege de hallucinogene effecten, maar ook vanwege het potentieel om de geest te genezen.

Een studie uitgevoerd¹ door de afdeling Psychiatrie van de Washington University School of Medicine afgelopen zomer vond dat slechts één enkele dosis psilocybine voldoende is om snelle en blijvende therapeutische effecten bij mensen te produceren.

Studies hebben ook aangetoond dat psilocybine effectief is bij de behandeling van depressie en angst, evenals tabaks- en alcoholverslavingen. De afname van klinische symptomen is daadwerkelijk aangetoond tot wel twaalf maanden aan te houden na slechts één tot drie toedieningen van psilocybine. 

Een aparte studie² van een paar jaar geleden van het Center for Psychedelic and Consciousness Research, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, vond dat psilocybine zelfs de emotionele en hersenplasticiteit kan verhogen. De bevindingen ondersteunden ook de hypothese dat negatieve effecten een therapeutisch doelwit kunnen zijn voor psilocybine.

Hoewel psilocybine bekend staat om het opwekken van euforie, rust en spiritueel ontwaken, gaan de effecten veel verder dan dat.

Andere mogelijke effecten van deze psychedelische verbinding omvatten verstoord denken, derealisatie, depersonalisatie, duizeligheid, slaperigheid, paranoia, verwarring, misselijkheid, angstaanjagende hallucinaties, en, belangrijker nog, een veranderde perceptie van tijd en ruimte en intense stemmings- en gevoelveranderingen.

Ondanks dit is het gebruik van magische paddestoelen zowel recreatief als voor het verbeteren van de mentale gezondheid sterk toegenomen.

Hoewel psilocybine brede adoptie en veelbelovende vooruitgang heeft gezien, is het nog steeds niet goed begrepen. Daarom proberen onderzoekers en wetenschappers voortdurend dit klassieke psychedelische middel te begrijpen, evenals de veranderingen die het in de menselijke geest kan teweegbrengen.

Met het doel dit te ondersteunen, hebben onderzoekers van Cornell University de klassieke psychedelica bestudeerd. Ze onthulden twee belangrijke hersenmechanismen die verduidelijken hoe psilocybine langdurige antidepressieve effecten kan veroorzaken.

Ze hebben specifieke neuronen geïdentificeerd, frontale corticale PT-neuronen, en 5-HT2A, een serotonine-receptor, als essentiële componenten die de langetermijneffecten van psilocybine, hersenplasticiteit en depressiegerelateerd gedrag bemiddelen.

De sleutel tot de therapeutische werking van psilocybine

De psychedelica staat bekend om het effectief behandelen van psychiatrische aandoeningen, waarbij klinische onderzoeken aantonen dat één of twee sessies van psilocybine-ondersteunde therapie depressiesymptomen gedurende vele weken verminderen. 

Er wordt verondersteld dat antidepressiva werken door het vormen en versterken van synapsen in de prefrontale cortex. Dit voorkomt synaptische disfunctie bij depressie. 

In overeenstemming met dit kader hebben studies bij muizen aangetoond dat een enkele dosis psychedelische middelen zoals psilocybine leidt tot een toename in de grootte en dichtheid van apicale dendritische spinnen, die een cruciale rol spelen in synaptische plasticiteit en informatieverwerking in corticale piramidale cellen.

Echter, neuronen zijn divers, dus het is onduidelijk hoe psychedelisch opgewekte neurale aanpassingen zich manifesteren in verschillende excitatoire celtypen. 

In het bijzonder zijn er twee hoofd, niet-overlappende populaties van corticale piramidale cellen, de meest voorkomende neuronen in de cerebrale cortex. Deze omvatten intratelencephale (IT) neuronen en piramidale tract (PT) neuronen, elk met verschillende cellulaire eigenschappen.

Deze neuronen nemen ook deel aan verschillende langafstandscircuits omdat ze verschillende axonale projecties (paden gevormd door de lange, slanke uitlopers van neuronen die elektrische impulsen naar andere neuronen overbrengen) sturen om met verschillende hersengebieden te communiceren.

Deze piramidale celtypen ondersteunen een reeks gedragsfuncties, en hun stoornissen zijn in verband gebracht met neuropsychiatrische aandoeningen.

Wat betreft hoe deze neuronen (PT en IT) reageren op psilocybine, geven bestaande studies verschillende signalen over hoe ze moeten bijdragen aan de werking van psychedelische geneesmiddelen.

De nieuwste studie meette de acute en langdurige impact van psilocybine op PT- en IT-neuronen in de mediale frontale cortex van muizen. Om de impact van psilocybine op de piramidale celtypen te onderzoeken, gebruikten de onderzoekers celtype-specifieke elektrofysiologie, chemogenetische perturbatie en in vivo optische beeldvorming.

Er is vastgesteld dat PT-neuronen specifiek door psilocybine worden gestimuleerd om synaptische calciumtransiënten te verhogen, dit zijn korte stijgingen van de calciumionconcentratie die cruciaal zijn voor synaptische plasticiteit. Deze transiënten verhogen ook de spikingsactiviteit bij dieren. 

Hoewel psilocybine structurele plasticiteit oproept in zowel PT- als IT-neuronen, vond de studie bovendien dat causale manipulaties aantonen dat frontale corticale PT-neuronen nodig zijn voor de effecten van psilocybine in stressgerelateerde gedragsassays. 

Bovendien merkte de studie op dat de 5-HT2A-receptor nodig is voor door psilocybine opgewekte structurele herstructurering in PT-neuronen. Als een subtype van de serotonine-receptor is de 5-HT2A-receptor betrokken bij verschillende fysiologische functies en aandoeningen zoals psychose en hallucinogene effecten. 

Deze identificatie biedt de mogelijkheid om farmaceutische middelen de stemmingsveranderende voordelen van psilocybine te laten leveren, terwijl de hallucinogene trip wordt beperkt door zich te richten op de specifieke neuronen en hun specifieke serotonine-receptor in de mediale frontale cortex.

Klik hier om meer te leren over schimmelbrandcellen die met behulp van 3D-printen zijn gemaakt.

De neurale reis van psilocybine

De nieuwste studie, die werd ondersteund door de National Institutes of Health, het Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services, Source Research Foundation, en de One Mind–COMPASS Rising Star Award—werd geleid door Alex Kwan, een universitair hoofddocent biomedische techniek. Deze bouwde voort op een eerdere studie.

De studie uit 2022 gebruikte optische microscopie samen met andere instrumenten om te onthullen hoe psychedelica de neuropaden van de hersenen verlichten, de verbindingen tussen neuronen in de hersenen en het zenuwstelsel.

Een jaar daarvoor gebruikte Kwan tweefotonmicroscopie om aan te tonen dat een enkele dosis psilocybine leidde tot een toename van 10% in het aantal neuronale verbindingen in een muizenhersenen. 

Kwan’s andere studie van een paar maanden geleden, eind vorig jaar, deelde ondertussen inzichten over hoe psychedelische middelen, psilocybine en mescaline, angst verminderen. De psychedelische DOI (2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine) doet dit door de ventrale hippocampus (vHPC) te activeren, die betrokken is bij sociaal geheugen en emotie, en de snel-spikkende interneuronen daar, die bekend staan om het dempen van andere neuronen en 10% tot 15% van de cellen in de vHPC-regio uitmaken.

Voor zijn werk ontving Kwan de 2022 One Mind Rising Star Award voor onderzoek naar mentale gezondheid, en ging vervolgens op zoek naar de antwoorden achter de creatie van nieuwe neuronale verbindingen, welke paden worden versterkt, en of deze veranderingen de therapeutische effecten van psilocybine ondersteunen.

Dus, met behulp van tweefotonmicroscopie, virale tracing en optogenetische manipulaties, kaartten ze de neurale respons van de hersenen op psychoactieve chemicaliën.

Destijds merkte Kwan op dat er een “grote leegte is in termen van begrip” van wat psychedelica doen met de hersenen op het niveau van neurale circuits. “Er is een keten van gebeurtenissen die uiteindelijk leiden tot acute en langdurige gedragsveranderingen die nuttig kunnen zijn voor behandeling. Maar daartussen is veel een black box,” voegde hij toe.

In de nieuwste studie was het idee om precies te identificeren waar de neuronale verbindingen groeien in celtypen. Volgens Kwan:

“We begonnen te experimenteren met deze celtypen, en we vroegen: Welke zijn belangrijk voor de gedragsmatige effecten van psilocybine? Als we sommige van deze neuronen dempen, zal psilocybine dan nog steeds zijn werking kunnen doen en therapeutisch zijn?” 

Voor therapeutische effecten is de frontale cortex belangrijk. Ondertussen zijn de subjectieve perceptuele effecten, ook wel “de trip” genoemd, waarschijnlijk afhankelijk van een ander hersengebied, bijvoorbeeld visuele paden. Dus dit kan belangrijke implicaties hebben voor farmacologische behandelingen.

Zoals Kwan opmerkte, richt de focus van de farmaceutische bedrijven zich momenteel op het ontwikkelen van geneesmiddelen die de trip kunnen elimineren terwijl ze de voordelen bieden van het behandelen van psychische aandoeningen. Volgens Kwan, die dit project leidde:

“Maar wat dit werk laat zien, is dat dat moeilijk kan zijn, omdat ze uiteindelijk dezelfde receptor targeten. Dus men zou kunnen overwegen om het medicijn alleen naar specifieke hersengebieden te leveren, wat een betere manier kan zijn om het te doen.” 

Voor de studie gebruikten de onderzoekers tweefotonmicroscopie (TPM), een fluorescerende beeldvormingstechniek die visualisatie van levend weefsel in grote diepte mogelijk maakt, op genetisch gemodificeerde muizen en richtten zich op PT-neuronen en IT-neuronen in hun hersenen.

Hoewel het dempen van de IT-neuronen de gedragsmatige effecten van psilocybine niet veranderde, maakte het inactiveren van de PT-neuronen het medicijn ineffectief. Dit bewees dat PT-neuronen en hun pad, dat van de frontale cortex naar het middenhersenen en de hersenstam loopt, cruciaal zijn voor de effecten van psilocybine.

De 5-HT2A-receptor van dit celtype bleek net zo belangrijk te zijn. Wanneer de receptoren werden uitgezet, verdwenen ook de positieve gedragsmatige effecten van psilocybine. De receptor speelt een essentiële rol bij het ervaren van acute, kortdurende hallucinogene trips. 

“Dit suggereert dat het echt dezelfde serotonine 2A-receptor is die ook behoorlijk belangrijk is voor de langdurige gedragsmatige effecten. De hersencircuits zijn waar het verschilt.”

– Kwan

Over het geheel genomen, door de celtypen en receptoren die verantwoordelijk zijn voor de psychedelische werking te presenteren, benadrukt de studie de neurale circuits die veelbelovende doelen kunnen zijn voor neuromodulatie en precisiebehandeling.

Innovatief bedrijf

Mind Medicine (MindMed) Inc.

MindMed is een bifarmaceutisch bedrijf dat nieuwe kandidaten ontwikkelt om hersengezondheidsstoornissen te behandelen. Het streeft ernaar behandelingen te leiden die nieuwe kansen ontsluiten om de uitkomsten voor patiënten te verbeteren door een pijplijn van productkandidaten te bouwen die zich richten op neurotransmitterpaden.

Met zijn producten zal het bedrijf betere uitkomsten bieden door neurale paden te herstellen voor duurzame remissie, de patiëntervaring te verbeteren door een enkele toediening, kosten te verlagen door tijdige screening en vroege behandeling, en de ervaring van clinici te verbeteren via behandelingen met betekenisvolle verbeteringen.

In het bijzonder streeft het bedrijf ernaar het therapeutische potentieel van psychedelica en andere nieuwe verbindingen te benutten om Generalized Anxiety Disorder (GAD), dat 20 miljoen volwassenen treft, Major Depressive Disorder (MDD), dat 31 miljoen mensen beïnvloedt, en Autism Spectrum Disorder (ASD), dat 5,4 miljoen volwassenen in de VS beïnvloedt, aan te pakken.

Nu worden de aandelen van het bedrijf met een marktkapitalisatie van $368,55 miljoen momenteel verhandeld tegen $4,80, een daling van 29,74% dit jaar tot nu toe. Deze teleurstellende aandelenprestatie komt na een sterk 2024, hoewel de prijzen nu meer dan twee jaar onderdrukt zijn en ver van de $154 high MNMD put in maart 2017.

De laatste moeilijke periode voor MNMD-aandelen komt terwijl de gehele Amerikaanse aandelenmarkt turbulentie ondervindt te midden van de tariefaankondiging van president Donald Trump, die zorgen heeft gecreëerd over een handelsoorlog. 

De brede aandelenmarkt ondervindt momenteel een diepe uitverkoop met de S&P 500 omlaag 19%, de Nasdaq omlaag 23% en de Dow Jones omlaag 16,4% ten opzichte van hun respectieve recordhoogtes (ATH) die eerder dit jaar werden bereikt.

Deze week zei Trump ook dat de “grote” tarief op farmaceutische importen binnenkort zal worden aangekondigd.

Dan is er nog het feit dat MindMed, als een klinisch fase bifarmaceutisch bedrijf dat zich richt op psychedelisch geïnspireerde geneesmiddelen, opereert in een zeer speculatieve en volatiele sector. In dergelijke industrieën kan het sentiment van investeerders bijzonder gevoelig zijn voor uitkomsten van klinische onderzoeken, regelgevende ontwikkelingen en verschuivingen in de bredere economische omgeving. Met dat, is de EPS (TTM) van MNMD -1,81 en de P/E (TTM) ratio -2,71.

Dit nieuws komt slechts enkele maanden nadat het bedrijf in december zijn opname in de Nasdaq Biotechnology Index (NBI) aankondigde.

“We bevinden ons in een cruciale fase van onze groei en de opname in de NBI bevestigt verder ons potentieel om langdurige waarde aan aandeelhouders te leveren terwijl we onze pijplijn voortzetten en streven naar transformerende innovatie voor mensen die leven met hersengezondheidsstoornissen.”

– CEO Rob Barrow

Deze prestatie markeerde het einde van een “transformationeel jaar” waarin het bedrijf met succes vele belangrijke mijlpalen heeft gerealiseerd. Deze omvatten het ontvangen van een patent voor de MM120 oraal desintegrerende tablet (ODT), het uitbreiden van de pijplijn van MM120 ODT voor MDD, en het lanceren van Voyage, de fase‑3‑studie van MM120 ODT in GAD. De fase‑2b‑studie van MM120 in GAD kreeg ook een breakthrough‑therapie‑aanduiding van de FDA.

MM120 Orally Disintegrating Tablet (ODT) is de propriëtaire en farmaceutisch geoptimaliseerde vorm van LSD van MindMed, die wordt onderzocht voor mogelijke toepassingen in vele ernstige hersengezondheidsstoornissen. MM402 is ondertussen de propriëtaire vorm van R(-)-MDMA van MindMed, specifiek voor de behandeling van kernsymptomen van ASD.

Onlangs heeft het bedrijf Matt Wiley aangesteld als Chief Commercial Officer. Met uitgebreide ervaring in het introduceren van neurowetenschappelijke therapieën, zal Wiley de commerciële strategie overzien voor de potentiële lancering van hun eerste product, MM120.

Dit volgt op het feit dat MindMed met succes de eerste proefpersoon heeft gedoseerd in de fase‑III Panorama‑studie van een propriëtaire vorm van LSD, MM120 ODT, voor de behandeling van GAD. De 52‑weekse proef heeft als doel ongeveer 250 proefpersonen te werven en zal plaatsvinden in de VS en Europa. Volgens Chief Medical Officer Dan Karlin:

“MM120 ODT vertegenwoordigt een potentieel levensveranderende behandeling voor mensen die leven met GAD, en als ons fase‑III‑ontwikkelingsprogramma succesvol is, zou het een gedifferentieerde en overtuigende optie kunnen bieden voor een van de meest significante onvervulde behoeften in de psychiatrie.”

Wat de financiële situatie van het bedrijf betreft, meldde het een kas- en kasequivalenten van $273,7 miljoen aan het einde van 2024, vergeleken met $99,7 miljoen aan het einde van het voorgaande jaar. MindMed heeft daadwerkelijk $250 miljoen opgehaald via twee aandelenfinancieringen van verschillende nieuwe institutionele investeerders, waardoor de cash runway tot 2027 wordt verlengd.

Voor Q4 2024 rapporteerde het bedrijf een uitgave van $25,4 miljoen netto cash in operationele activiteiten, een stijging ten opzichte van $20,6 miljoen in hetzelfde kwartaal van het voorgaande jaar, terwijl het totale jaarbedrag $79,1 miljoen bedroeg. 

De R&D-uitgaven bedroegen $21,8 miljoen voor het kwartaal, een stijging van $10,3 miljoen ten opzichte van 4Q23 vanwege de start van de fase‑3‑proeven van het MM120‑programma, en $65,3 miljoen voor het volledige jaar. De G&A-uitgaven in 2024 daalden daarentegen iets tot $38,6 miljoen door verminderde kosten voor professionele diensten en uitgaven, die gedeeltelijk werden gecompenseerd door pre‑commercialisatie‑activiteiten en een verhoogde aandelen‑gebaseerde compensatie‑uitgave.

Conclusie

We hebben een lange weg afgelegd sinds de vroege dagen van psilocybinegebruik, dat voornamelijk beperkt was tot recreatief en traditioneel ceremonieel gebruik. Tegenwoordig wordt het actief onderzocht om mentale aandoeningen te behandelen zoals angst, depressie, verslaving, middelengebruik, OCD, PTSD en vele anderen.

Studies tonen aan dat het potentieel van psilocybine bij de behandeling van deze mentale gezondheidsproblemen niet langer speculatief is, maar een daadwerkelijke wetenschap. 

Ondanks het enorme potentieel bij het effectief behandelen van deze stoornissen, is er nog weinig bekend over hoe de populaire psychedelische verbinding werkt en de menselijke hersenen beïnvloedt.

De nieuwste studie heeft geprobeerd de mysteries van hoe deze chemische stof werkt te ontrafelen, tot op de specifieke neuronen en receptoren. Inzichten zoals deze helpen psilocybine effectief een medische realiteit te worden die een enorme sprong belooft voor therapie van mentale gezondheid.

De ontdekking dat PT-neuronen en de 5-HT2A-receptor een cruciale rol spelen in de blijvende effecten van psilocybine, brengt niet alleen nieuwe helderheid in psychedelisch onderzoek, maar effent ook de weg voor het mainstream medisch gebruik van dit medicijn en een toekomst van meer gerichte, next‑gen‑behandelingen.