Nobelprijzen

Investeren in Nobelprijsprestaties – Gerichte Evolutie voor Nieuwe Chemische & Medische Tools

mm
Gepubliceerd op
Bijgewerkt op
Voeg Securities.io toe aan je voorkeursbronnen op Google
Toelichting: Securities.io kan een vergoeding ontvangen wanneer u links naar beoordeelde producten gebruikt. Dit beïnvloedt onze redactionele beoordelingen niet. Wij zijn geen geregistreerd beleggingsadviseur; dit is geen beleggingsadvies. Lees onze affiliateverklaring.

Nobelprijsgeschiedenis

De Nobelprijs is de meest prestigieuze onderscheiding in de wetenschappelijke wereld. Het werd opgericht volgens het testament van de heer Alfred Nobel om een prijs “toe te kennen aan degenen die gedurende het voorgaande jaar de grootste bijdrage aan de mensheid hebben geleverd” in de fysica, scheikunde, fysiologie of geneeskunde, literatuur en vrede. Een zesde prijs werd later gecreëerd voor economische wetenschappen door de Zweedse centrale bank.

De beslissing over aan wie de prijs wordt toegekend, ligt bij meerdere Zweedse academische instellingen.

Erfeniszorgen

De beslissing om de Nobelprijs te creëren kwam bij Alfred Nobel nadat hij zijn eigen overlijdensbericht had gelezen, volgend op een fout van een Franse krant die het nieuws over de dood van zijn broer verkeerd begreep. Getiteld “De handelaar in de dood is dood”, bekritiseerde het Franse artikel Nobel vanwege zijn uitvinding van rookloze explosieven, waarvan dynamiet de bekendste was.

Zijn uitvindingen waren zeer invloedrijk in de vorming van de moderne oorlogsvoering, en Nobel kocht een enorme ijzer- en staalfabriek om deze om te vormen tot een grote wapenfabrikant. Omdat hij eerst chemicus, ingenieur en uitvinder was, besefte Nobel dat hij niet wilde dat zijn nalatenschap werd gezien als die van een man die een fortuin verdiende met oorlog en de dood van anderen.

Nobelprijs

Tegenwoordig wordt het fortuin van Nobel bewaard in een fonds dat wordt belegd om inkomsten te genereren voor de Nobelstichting en de vergulde groene gouden medaille, het diploma en de geldprijs van 11 miljoen SEK (ongeveer $1 M) die aan de winnaars worden toegekend.

Vaak wordt het Nobelprijsgeld verdeeld over meerdere winnaars, vooral in wetenschappelijke vakgebieden waar het gebruikelijk is dat 2 of 3 leidende figuren samen of parallel bijdragen aan een baanbrekende ontdekking.

In de loop der jaren is de Nobelprijs DE wetenschappelijke prijs geworden, die probeert een balans te vinden tussen theoretische en zeer praktische ontdekkingen. Ze heeft prestaties beloond die de fundamenten van de moderne wereld hebben gelegd, zoals radioactiviteit, antibiotica, röntgenstralen, of PCR, evenals fundamentele wetenschap zoals de energiebron van de zon, de elektrische lading van het elektron, atoomstructuur, of supervloeibaarheid.

Evolutie als hulpmiddel

Sinds de baanbrekende publicatie van “On the Origin of Species” door Charles Darwin in 1859 staat evolutie centraal in de biologische wetenschappen. In dit werk maakte Darwin de sleutelinzichten openbaar dat het leven zich in de loop van de tijd ontwikkelt wanneer het wordt blootgesteld aan druk vanuit de omgeving.

Sinds Darwin hebben biologen ingezien dat evolutie een zeer complex kracht kan zijn, waarbij niet alleen louter overleving evolutie beïnvloedt, maar ook vele andere effecten nuance toevoegen aan het idee, zoals:

Over het algemeen werkt evolutie door de meest voordelige mutaties te selecteren uit willekeurige mutaties in een gegeven situatie. Het belangrijke is dat dit een “blinde” verschijnsel is, dat vertrouwt op miljoenen mutaties in plaats van een bewuste intentie.

Ver van een louter theoretisch concept is evolutie een sleutelonderdeel van de menselijke beschaving. Eerst maakte de kunstmatige selectie van waardevolle (voor de mens) eigenschappen die willekeurig verschenen de domesticatie van gewassen en dieren mogelijk.

Zonder deze productievere voedselbronnen zouden we misschien nooit de steentijd hebben verlaten. Nog lang voordat we over evolutie of gerichte evolutie wisten, maakten we er gebruik van via een mengeling van gissingen en benaderingen.

Bron: Cell

Evolutie kan ook een dodelijke bedreiging vormen. Pathogenen blijven muteren, en de “winnaar” kan ons immuunsysteem ontwijken en zich beter verspreiden. Dit is ook het mechanisme waardoor bacteriën resistentie tegen antibiotica ontwikkelen, waarbij elke generatie langzaam beter wordt in het ontwijken van de medicijnen.

Het begrijpen van evolutie is een krachtig hulpmiddel voor de meeste wetenschappers; sommigen hebben dit concept verder gedreven en wonnen de Nobelprijs voor Scheikunde in 2018.

Frances H. Arnold, die de helft van die Nobelprijs won, maakte gebruik van de krachten van evolutie om groenere processen voor de chemische industrie te ontwikkelen. Ondertussen gebruikten George P. Smith en Sir Gregory P. Winter evolutie in virussen om nieuwe levensreddende therapieën te creëren.

De kracht van enzymen

De meeste biochemische processen die het leven in stand houden, worden aangedreven door gespecialiseerde eiwitten die enzymen worden genoemd.

Dankzij extreem complexe 3D-structuren, evenals de frequente incorporatie van elementen zoals zeldzame metalen in het eiwit, kunnen ze chemische reacties versnellen die anders nooit zouden plaatsvinden. Deze versnelling van een chemische reactie wordt katalyse genoemd.

Bron: Ducksters

Zo kan het leven chemische reacties uitvoeren zoals het omzetten van atmosferisch stikstof in ammoniak (bacteriële stikstoffixatie).

Het industrieel repliceren van dit proces vereist extreme temperaturen van honderden graden, veel energie en complexe machines.

Vanwege dit verbazingwekkende vermogen van enzymen om chemische transformaties met minder energie uit te voeren, gebruiken industrieën ze al decennialang.

Aanvankelijk werd dit gedaan door micro-organismen, zoals gist, te benutten voor fermentatie. Later begon de industrie de geïsoleerde enzymen zelf te gebruiken. Maar Frances Arnold had een ander idee: natuurlijke enzymen aanpassen zodat ze bruikbaarder zijn voor de mens.

Evolutie gebruiken om nieuwe enzymen te creëren

Haar eerste project was het aanpassen van een enzym genaamd subtilisine, dat wordt gebruikt in wasmiddelen, voedselverwerking, verpakkingen en afvalbeheer. In plaats van dat de natuurlijke subtilisine in water werkt, wilde ze dat het functioneerde in het organische oplosmiddel dimethylformamide (DMF). DMF zou normaal gesproken de meeste eiwitten afbreken, waardoor het enzym niet functioneel zou zijn.

Ze creëert eerst duizenden varianten van het enzym door mutaties in het bijbehorende gen aan te brengen. Vervolgens brengt ze dat gemuteerde enzym-coderende gen in bacteriën. Door de activiteit van de gemuteerde subtilisine in een 35 % DMF‑oplossing te testen, selecteerde ze de versie die het beste werkte. Daarna voerde ze een reeks mutaties uit op de geselecteerde sequenties en controleerde opnieuw hun activiteit.

Verbazingwekkend genoeg vond ze na slechts 2 “generaties” van zo’n kunstmatige evolutie al een nieuwe versie van subtilisine die beter werkte in DMF dan in water.

Ze herhaalde het proces een derde keer door deze nieuwste versie van subtilisine opnieuw te muteren. Ze ontdekte een variant die 256 keer beter werkte in DMF dan het oorspronkelijke enzym.

Het is de moeite waard te benadrukken dat geen enkele onderzoeker kon voorspellen welke mutatie zo’n resultaat zou opleveren. Het handmatig één voor één controleren zou extreem duur en tijdrovend zijn geweest.

In plaats daarvan stelde het repliceren van de mechanica van evolutie in een microkosmos nieuwe oplossingen mogelijk in recordtijd. Deze methode zou de basis vormen van een heel vakgebied binnen de biochemische engineering, waarbij op maat gemaakte enzymen worden gecreëerd voor talloze toepassingen in de farmaceutische, chemische en biologische productie.

Nieuwe enzymatische katalysatoren creëren

Arnold stopte niet bij het verbeteren of aanpassen van de bestaande activiteit van enzymen. Ze keek ook naar hoe volledig nieuwe chemische activiteit kon worden gecreëerd die in de natuur niet bestond. Het probleem hierbij is dat haar methode niet zou werken, omdat je ten minste een initiële mate van de gewenste activiteit nodig hebt om te selecteren en te verbeteren via evolutie.

Hiervoor wijzigden zij en haar team willekeurig enzymen met katalytische activiteit die theoretisch op andere chemische reacties konden werken die niet in de natuur voorkomen, maar wel nuttig zouden zijn voor de chemische industrie.

Ze vonden een “promiscue enzym met ten minste een lage activiteit voor de beoogde reactie” onder de gemodificeerde enzymen, zelfs als het een laag-efficiënt enzym was. Zodra dit startpunt was vastgesteld, kon gerichte evolutie overnemen om na voldoende generaties van selectie een hoge efficiëntie te bereiken.

Nieuwe biochemie

Als volledig nieuwe katalytische activiteit niet voldoende was, bedacht Arnold’s team zelfs geheel nieuwe klassen biochemische reacties.

Met dezelfde methode, beginnend met een laag-efficiënt enzym, ontdekten ze dat het enzym Cytochroom C, afkomstig van Rhodothermus marinus, koolstof‑siliciumbindingen kon vormen met zeer lage efficiëntie, in feite per toeval in plaats van volgens ontwerp.

Koolstof‑siliciumbindingen, of organosilicium, komen veel voor in door de mens gedreven chemie maar worden door geen enkel biologisch organisme gebruikt. Ze zijn nuttig in farmaceutica evenals in vele andere producten, waaronder landbouwchemicaliën, verf, halfgeleiders, computers en tv‑schermen.

Meerdere ronden van gerichte evolutie leverden een gemuteerd Cytochroom C op dat de vorming van silicon‑koolstofbindingen 40 keer beter katalyseerde dan het start‑enzym. Het geëvolueerde enzym had bovendien een 15 keer hoger turnover‑getal dan de beste niet‑enzymatische katalysator die bekend is voor dezelfde reactie.

Vergelijkbare resultaten werden ook behaald bij de productie van chemicaliën met slechts één enantiomeer (één van de vele mogelijke 3D‑configuraties van dezelfde molecule).

Voordelen van gerichte evolutie-enzymen

Wanneer slechts één enantiomeer van alle configuraties bruikbaar is, kunnen enantio‑selectieve enzymen de productiviteit drastisch verbeteren en afval verminderen.

Omdat deze enzymen katalysatoren zijn die uit eiwitten bestaan, verwijderen ze bovendien de noodzaak voor vervuilende giftige metalen en vaak enorme hoeveelheden organische oplosmiddelen.

Genetisch onderzoek stimuleren

Ondertussen bestudeerden andere onderzoekers het genoom in de jaren 80, toen de genetische wetenschappen nog jong waren.

Een belangrijk probleem waarmee ze worstelden was het identificeren van het specifieke gen dat een bekend eiwit zou produceren, aangezien we decennia vóór de ontcijfering van het menselijk genoom in het begin van de jaren 2000 zaten.

Het team van George P. Smith begon te werken met bacteriofagen, virussen die gespecialiseerd zijn in het alleen infecteren van bacteriën, en die een talent hebben om genetische sequenties snel te repliceren.

Smith startte met een grote bibliotheek van niet‑geïdentificeerde genen of fragmenten van genen. Hij voegde ze vervolgens onherkend in het DNA van het virus in dat codeerde voor een eiwit op de capsule, waardoor de vreemde eiwitten aan het oppervlak van het virus werden weergegeven.

Hij gebruikte vervolgens antilichamen om “te vissen” naar het eiwit van belang, waarbij hij de juiste fage uit miljoenen selecteerde. Als bijproduct visten ze daardoor ook het DNA uit de fage, waardoor ze het voorheen onbekende gen konden koppelen aan het eiwit van belang.

Ze noemden deze techniek “phage display”.

Op zichzelf was dit een doorbraak in de moleculaire biologie en droeg het sterk bij aan een beter begrip van het genoom. Echter, het is vanuit de bijdrage van de derde winnaar van deze Nobelprijs dat de belangrijkste bijdrage van phage display aan de mensheid zou komen.

Evolutie van antilichamen

Evolutieve krachten spelen niet alleen een rol bij hele soorten of specifieke enzymen, maar ook in ons immuunsysteem.

Dankzij willekeurige variaties in hun genetische sequentie kunnen onze immuuncellen honderden duizenden verschillende soorten antilichamen produceren. Om auto‑immuunziekten te voorkomen, verwijdert een selectiemechanisme de antilichamen die zouden reageren op de lichaamscellen. De nog enorme diversiteit van de overgebleven antilichamen maakt het theoretisch mogelijk dat elk nieuw virus of elke nieuwe bacterie door ten minste één antilichaamtype wordt herkend.

In ware evolutieve stijl zouden zulke effectieve antilichamen worden geselecteerd en vermenigvuldigd, waardoor immuniteit tegen de ziekte ontstaat. Deze eigenschap van antilichamen om te “evolueren” zodat ze specifieke eiwitten die met ziekten verband houden kunnen herkennen, werd al benut door muizen te injecteren en de resulterende antilichamen te verzamelen voor gebruik als therapie.

Het probleem was echter dat, omdat het muizen‑antilichamen waren, menselijke lichamen vaak slecht reageerden op de vreemde antilichamen.

Fage‑display combineren met gerichte evolutie

Hier kwam Gregory Winter op het idee om de phage‑display‑methode van Smith te gebruiken.

Eerst demonstreerde hij een nieuwe methode zodat fagën het actieve deel van het antilichaam op het oppervlak van de virale capsule zouden tonen. Vervolgens bouwde hij een bibliotheek van fagën met miljarden variëteiten van antilichamen op hun oppervlakken.

Uit deze bibliotheek werden specifieke fagën waarvan de antilichamen ten minste enigszins overeenkwamen met een doelwit‑eiwit uitgefilterd. Hij paste vervolgens de gerichte‑evolutie‑methode van Arnold toe om willekeurig de sequentie van het antilichaam te veranderen en een nieuwe fage‑/antilichaam‑fragmentbibliotheek te creëren.

Uit deze nieuwe bibliotheek werden alleen de antilichaam‑fragmenten met de sterkste overeenkomst behouden, en het proces werd herhaald totdat een zeer hoge affiniteit voor het doelwit‑eiwit was bereikt.

Via deze methode ontwikkelde hij tegen 1994 antilichamen die zich met een hoog niveau van specificiteit aan kankercellen hechtten.

Nieuwe therapeutische opties

Winter richtte later Cambridge Antibody Technology op en maakte van deze technologie therapieën.

In 2002 werd het eerste goedgekeurde volledig humane therapeutische antilichaam, ontwikkeld met phage‑display, gecommercialiseerd onder de naam Adalimumab en de merknaam HUMIRA, gecommercialiseerd door AbbVie (ABBV ). Het medicijn bindt aan TNF‑α, een cytokine die verantwoordelijk is voor het opwekken van ontsteking. Adalimumab wordt gebruikt bij de behandeling van reumatoïde artritis, psoriasis, inflammatoire darmziekte en andere ontstekingsgerelateerde aandoeningen.

Adalimumab zou in 2021 $20,7 miljard voor AbbVie hebben opgebracht en lijkt zelfs stand te houden ondanks de opkomst van biosimilars (generieke geneesmiddelen voor biologics). In 2006 werd Cambridge Antibody Technology overgenomen door AstraZeneca (AZN ) voor £702 miljoen.

Phage‑display wordt momenteel gebruikt om vele andere nieuwe antilichaam‑gebaseerde therapieën te creëren, waaronder ontstekingssyndromen, toxine‑neutralisatie, het tegengaan van auto‑immuunziekten en de behandeling van uitgezaaide kanker.

Investeren in gerichte evolutie

Momenteel zijn antilichaamtherapieën ontwikkeld met fage‑therapie verreweg de grootste markt die is gecreëerd door de ontwikkeling van methoden die gerichte evolutie benutten, gevolgd door enzym‑gebaseerde katalysatoren.

U kunt in gerelateerde bedrijven investeren via tal van brokers, en u kunt hier, op securities.io, onze aanbevelingen vinden voor de beste brokers in de VS, Canada, Australië, het VK, en vele andere landen.

Als u niet geïnteresseerd bent in het selecteren van specifieke bedrijven, kunt u ook kijken naar biotech‑ETF’s zoals WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH), of First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), die een meer gediversifieerde blootstelling bieden om te profiteren van de groeiende biotech‑economie.

Enzymen en antilichaambedrijven

1. Codexis

CDXS Prijsgrafiek

Het bedrijf richt zich op enzymen. Zoals hierboven uitgelegd, kunnen deze eiwitten “gebeurtenissen” (gecatalyseerde) chemische reacties laten plaatsvinden die anders niet mogelijk of zeer traag zouden zijn.

Het doel van Codexis is om chemische processen te vervangen door enzym‑gedreven biochemische processen.

Het gebruikt machine learning om duizenden varianten van enzymen te creëren om hun prestaties te optimaliseren, of dit nu productiviteit, specificiteit, stabiliteit of concentratie in de gastheerorganisme betreft.

Deze enzymen worden geselecteerd via gerichte evolutie met het CodeEvolver‑platform van het bedrijf.

Bron: Nature

Het kan vervolgens op maat gemaakte enzymen aanbieden aan industriële en farmaceutische bedrijven.

Het richt zich op 3 toepassingen:

  • Biotherapeutica om genetische ziekten te behandelen, met 24 kandidaten in de onderzoekspijplijn
  • Levenswetenschappelijk onderzoek, met name genomica en DNA‑ & RNA‑synthese.
  • Farmaceutische productie, bijvoorbeeld het optimaliseren van bestaande productiefaciliteiten.

Het bedrijf kijkt ook naar groei in de RNAi‑ en siRNA‑productiemarkt. Deze technologieën worden een focus van de biotech‑ en farmaceutische industrie, met momenteel 6 goedgekeurde siRNA‑therapieën en wereldwijd meer dan 450 RNAi‑pipeline‑activa in ontwikkeling, waarvan 42 zich in fase 2 & 3 klinische onderzoeken bevinden.

Bron: Codexis

Voor nu komt 90 % van de omzet uit enzymen, niet uit biotherapeutica. De focus ligt op groei met middelgrote farmaceutische bedrijven, terwijl de relaties met bestaande grote farmaceutische bedrijven worden behouden.

2. Ginkgo Bioworks

DNA Prijsgrafiek

Het bedrijf produceert op‑vraag organismen voor specifieke toepassingen, waaronder biomedische toepassingen en programma’s voor industriële en materiaalkunde.

Het heeft ook een grote bio‑veiligheidsafdeling, die tijdens de pandemie een opleving kende.

In de meeste gevallen wordt een vorm van gerichte evolutie gebruikt bij de productie en selectie van de producten van Ginkgo.

Ginkgo Bioworks (DNA ) heeft zijn toepassingen breed gediversifieerd met vele onderzoeksprogramma’s en partnerschappen:

Het verdient geld door eerst vooraf betaald te worden voor het ontwikkelingsproces en vervolgens royalty’s te ontvangen op het eindproduct.

De partnerschappen van Gingko breiden zich voortdurend uit, met:

Ginkgo Bioworks werkt ook samen met alle grote agrarische bedrijven, waarvan de meesten belangen hebben in biobrandstofproductie en microbiologie. Enkele hiervan zijn Bayer, Cargill, Syngenta, Corteva, ADM, Exacta en meer.

De ervaring van Gingko met maatwerkontwerpen van genetische sequenties, organismen en selectie, evenals met bio‑veiligheidsmonitoring, maakt het een sleutelprovider voor elke industrie die enzymen en antilichamen wil benutten voor hun specifieke toepassing.

Als dienstverlener is Gingko goed gepositioneerd om te profiteren van de groei van de gehele industrie.

mm

Jonathan is een voormalig biochemisch onderzoeker die werkzaam was in genetische analyse en klinische proeven. Hij is nu een aandelenanalist en financieel schrijver met een focus op innovatie, marktcycli en geopolitiek in zijn publicatie 'The Eurasian Century'.