Biotechnologie

Monoclonale Antilichamen: De Oorspronkelijke Precisietherapie

mm
Gepubliceerd op
Bijgewerkt op
Voeg Securities.io toe aan je voorkeursbronnen op Google
Toelichting: Securities.io kan een vergoeding ontvangen wanneer u links naar beoordeelde producten gebruikt. Dit beïnvloedt onze redactionele beoordelingen niet. Wij zijn geen geregistreerd beleggingsadviseur; dit is geen beleggingsadvies. Lees onze affiliateverklaring.

De traditionele aanpak van geneesmiddelenontwikkeling

Het zoeken naar nieuwe chemische moleculen die als geneesmiddel kunnen dienen, is lange tijd een belangrijke pijler van farmaceutisch onderzoek geweest. Onderzoekers zoeken stoffen die biologische processen in het lichaam en de cellen beïnvloeden.

Deze aanpak leverde grote medische en commerciële successen op, zoals antibiotica. De traditionele geneeskunde en de natuur boden bronnen van werkzame moleculen.

Gaandeweg moesten onderzoekers steeds vaker geheel nieuwe moleculen vinden, met veel vallen en opstaan. De vuistregel van maximaal 10.000 kandidaat-moleculen voor één nieuw geneesmiddel illustreert hoe tijdrovend en duur het proces kan zijn; het is geen vaste verhouding voor iedere behandeling.

De auteur omschrijft deze aanpak schematisch als een oplossing die een probleem zoekt: men begint met een chemische stof en onderzoekt de werking en veiligheid ervan in het lichaam. Traditioneel geneesmiddelenonderzoek omvat echter ook doelgerichte ontwikkeling.

Bron: Waarom 90 % van de klinische geneesmiddelenontwikkeling faalt en hoe dit te verbeteren?

Sommige geneesmiddelen verlichten vooral symptomen. Een pijnstiller kan het pijnsignaal verminderen zonder de oorzaak weg te nemen. Dat geldt niet voor alle conventionele medicijnen, zoals antibiotica laten zien. Historisch konden onderzoekers kankercellen al herkennen en doden voordat zij veel van de moleculaire oorzaken van kanker begrepen.

Wanneer ziektemechanismen onvoldoende bekend waren, waren artsen sterker aangewezen op empirische proeven om iets werkzaams te vinden.

Werkzame moleculen kunnen meer dan één biochemisch effect hebben. Een stof kan bijvoorbeeld het gewenste effect op de longen hebben, maar tegelijk het hart, de lever of de hersenen beïnvloeden.

Dit is een reden waarom geneesmiddelen bijwerkingen kunnen hebben: een werkzame stof heeft niet altijd uitsluitend het beoogde effect.

Precisietherapieën: De nieuwe aanpak

De moderne geneeskunde maakt steeds meer gebruik van precisietherapieën. Daarbij helpt een dieper begrip van de biologie om een ziektemechanisme te identificeren en daarvoor een gerichte behandeling te ontwikkelen.

Het concept is niet nieuw, maar de genomische revolutie heeft het vinden van mogelijke doelwitten en het ontwerpen van specifieke eiwitten sterk bevorderd.

Volgens de schatting van ARK Invest bedroeg de gezamenlijke ondernemingswaarde van bedrijven gericht op precisietherapieën in 2022 ongeveer 500 miljard dollar. Dat bedrag betrof geen jaarlijkse omzet uit therapieën. Precisietherapieën waren al een belangrijk groeigebied binnen de farmaceutische sector.

Monoklonale antilichamen vormen een belangrijke categorie precisietherapieën. In 2021 keurde de FDA de 100e behandeling met een monoklonaal antilichaam goed. Het artikel vermeldde bovendien dat negen van de twintig wereldwijd best verkochte therapeutische producten monoklonale antilichamen waren, als toenmalige ranglijst.

Een biologisch geleide raket

Veel geneesmiddelen en biologische moleculen kunnen met verschillende biologische doelwitten reageren.

Antilichamen herkennen specifieke onderdelen van antigenen, de zogeheten epitopen. Die selectiviteit maakt ze belangrijk bij het aanpakken van ziekteverwekkers en kan andere afweermechanismen activeren. Zij sluit niet alle kruisreacties of bijwerkingen uit.

Een immuunreactie op een antigeen kan meerdere klonen van B-lymfocyten omvatten en zo een polyklonaal mengsel van antilichamen vormen. Monoklonale antilichamen zijn afkomstig van één B-celkloon of worden met overeenkomstige recombinante technieken geproduceerd; zij herkennen hetzelfde epitoop.

Monoklonale antilichamen worden veel gebruikt bij kanker, maar hebben toepassingen bij veel meer aandoeningen:

  • Afstoting na orgaantransplantatie.
  • Ontstekingsziekten en auto-immuunziekten, waaronder allergieën.
  • Infecties, waaronder COVID-19.
  • Osteoporose.
  • Oogaandoeningen.
  • Migraine.
  • Een hoog cholesterolgehalte.
  • Aandoeningen van het zenuwstelsel.

Monoklonale antilichamen worden ook veel gebruikt voor diagnostiek en biologisch onderzoek.

Meer informatie staat in de wetenschappelijke publicatie ‘Technologische vooruitgang in monoklonale antilichamen’.

Bedrijven die werken met monoklonale antilichamen

Behandelingen met monoklonale antilichamen maken een steeds groter deel uit van de portfolio’s van grote farmaceutische bedrijven, zoals Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly en AstraZeneca. Omdat deze bedrijven ook op andere terreinen actief zijn, richt deze lijst zich op ondernemingen waarvoor monoklonale antilichamen een kernactiviteit vormen.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Prijsgrafiek

Een belangrijk product van Regeneron is Dupixent, een monoklonaal antilichaam voor bepaalde ontstekingsziekten dat samen met Sanofi wordt ontwikkeld en verkocht. Daarnaast verkoopt het bedrijf Libtayo, een monoklonaal antilichaam voor de behandeling van kanker, dat voor een aanvullende indicatie was goedgekeurd. Regeneron verwierf in juli 2022 de exclusieve wereldwijde rechten op Libtayo van Sanofi. Eylea is een oogbehandeling met een fusie-eiwit, geen monoklonaal antilichaam.

Het artikel uit 2023 beschreef een brede ontwikkelingsportefeuille op negen therapeutische terreinen: acht kandidaten in fase III, twaalf in fase II en tweeëntwintig in fase I. Van de 42 programma’s werden er 22 als monoklonale en 13 als bispecifieke antilichamen aangeduid. Het ging om een toenmalige programma-inventarisatie, niet noodzakelijk om 42 afzonderlijke klinische onderzoeken.

De totale omzet van Regeneron steeg in het tweede kwartaal van 2023 met 11% ten opzichte van een jaar eerder. De wereldwijde nettoverkopen van Libtayo stegen met 49%.

Bron: Regeneron

De wereldwijde nettoverkopen van Dupixent, die Sanofi boekt, stegen in het tweede kwartaal van 2023 met 33% op jaarbasis, mede dankzij de uitbreiding van goedgekeurde toepassingen.

Het succes met monoklonale antilichamen droeg bij aan Regenerons groei van biotechstart-up tot groot farmaceutisch bedrijf. Het artikel uit 2023 beschreef een beweging richting een beurswaarde van 100 miljard dollar. Deze therapieën stonden centraal in de onderzoeksportefeuille, al garanderen eerdere successen geen toekomstige resultaten.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi is een grote Chinese contractproducent (CMO) en een pionier in het CRDMO-model, dat onderzoek toevoegt aan ontwikkeling en productie in opdracht. Het model verbreedt de rol van CDMO-bedrijven, maar maakt hen niet gelijk aan farmaceutische ondernemingen die eigen geneesmiddelen op de markt brengen.

Meer over CMO’s staat in ons artikel ‘Vijf aandelen van contractproducenten (CMO) — oktober 2023’.

WuXi sloot in januari 2023 een licentieovereenkomst met GSK voor maximaal vier antilichamen: 40 miljoen dollar vooraf en maximaal 1,46 miljard dollar aan aanvullende betalingen voor onderzoeks-, ontwikkelings-, regelgevings- en commerciële mijlpalen, plus gestaffelde royalty’s op verkopen. De mijlpaalbetalingen waren voorwaardelijk en geen gegarandeerde royalty’s.

In de presentatie over de eerste helft van 2023 vormden monoklonale antilichamen de grootste projectcategorie bij WuXi: 284 van de 621 projecten. Bispecifieke antilichamen waren de op één na grootste categorie.

In de toenmalige presentatie kwam 54% van de omzet uit Noord-Amerika. De rest kwam uit China en Europa, waarbij Europa de sterkste relatieve groei liet zien.

Het aantal geïntegreerde ontwikkelings- en productieprojecten groeide van 103 in 2016 naar 588 in 2022.

WuXi realiseerde in 2022 voor het eerst een positieve vrije kasstroom van 85,4 miljoen yuan: een operationele kasstroom van 5.541,7 miljoen yuan minus 5.456,3 miljoen yuan aan organische investeringsuitgaven.

WuXi richt zich op het snelgroeiende segment biologische geneesmiddelen, vooral monoklonale antilichamen. Potentiële beleggers moeten de voordelen en beperkingen van het CRDMO-model begrijpen. Ook uitbreiding met meer Europese projecten en mogelijk andere Aziatische landen speelde een rol in het toekomstbeeld.

WuXi Biologics biedt blootstelling aan de ontwikkeling en productie van monoklonale antilichamen in opdracht. De rechtstreekse commercialisering van nieuwe geneesmiddelen hangt sterk af van klinische onderzoeksresultaten; ook WuXi’s model kent risico’s rond klanten, projecten en capaciteit.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) is een Europese farmaceutische onderneming.

In de toenmalige omzetverdeling kwam bijna de helft van UCB’s verkopen uit CIMZIA, een monoklonaal antilichaam voor verschillende auto-immuunziekten. Een ander groot onderdeel was neurologie, in de afbeelding blauw weergegeven, met vooral de epilepsiemiddelen Keppra, BRIVIACT en VIMPAT.

Bron: UCB

Het artikel uit 2023 presenteerde de volgende recent geïntroduceerde geneesmiddelen:

  • Fintepla (fenfluramine) voor het dravetsyndroom en het lennox-gastautsyndroom, twee zeldzame vormen van epilepsie.
  • Evenity, een monoklonaal antilichaam voor osteoporose.
  • Bimzelx, een monoklonaal antilichaam voor psoriasis.
  • Rystiggo, een monoklonaal antilichaam voor gegeneraliseerde myasthenia gravis, een neuromusculaire aandoening.

In juli 2023 meldde UCB dat Evenity twee jaar na introductie per land richting meer dan 30% patiëntenaandeel ging binnen de markt voor botopbouwende middelen. Bimzelx had volgens het bedrijf meer dan een derde van de nieuwe voorschriften voor IL-17-producten bij psoriasis. Die cijfers betroffen niet alle behandelingen voor osteoporose of psoriasis.

Het artikel beschreef drie aanvullende monoklonale antilichamen met vijf ontwikkeltoepassingen, binnen elf programma’s. UCB’s halfjaarverslag van 2023 vermeldde vijf fase-III-programma’s, vier fase-II-programma’s en twee in fase Ib. Voor 2024 verwachte hoofdresultaten of aanvragen waren toenmalige verwachtingen, geen goedkeuringen.

Bron: UCB

UCB heeft expertise in epilepsie en ervaring met de ontwikkeling van monoklonale behandelingen voor onder meer auto-immuunziekten en osteoporose.

Het artikel uit 2023 zag nieuwe introducties als een mogelijke ommekeer na druk op een verouderende productportefeuille. Het noemde een toenmalige aandelenkoers rond het niveau van 2014 en opperde dat verdere omzetgroei op onderwaardering kon wijzen. Dit was een historische beleggingsopvatting.

Als kandidaten in fase III zouden worden goedgekeurd en commercieel succesvol zouden zijn, kon dat volgens het artikel bijdragen aan een nieuwe periode van duurzame groei.

4. Abcam plc

Het vinden en ontwikkelen van bruikbare monoklonale antilichamen is technisch uitdagend. Abcam biedt daarvoor verschillende gespecialiseerde platforms.

Het bedrijf levert diensten aan de levenswetenschappen, waaronder antilichaamontwikkeling, CRISPR-genbewerking, platforms voor recombinante eiwitten en technologie om antilichamen te labelen.

In zijn presentatie uit 2023 meldde Abcam een portfolio van 29.000 onderzoeksantilichamen, vermelding van zijn producten in meer dan 20% van publicaties over antilichaamonderzoek en ten minste één productvermelding in meer dan 50% van publicaties in de levenswetenschappen. Dit waren bedrijfsmetingen van publicaties, geen omzetaandelen.

Bron: Abcam

Abcam meldde meer dan 450 voor diagnostisch gebruik gevalideerde antilichamen en ruim twintig producten in door de FDA goedgekeurde toepassingen of klinische onderzoeken via partners. Monoklonale antilichamen uit konijnen in plaats van muizen kunnen voordelen bieden in bindingssterkte en doelgerichtheid, afhankelijk van het antilichaam en de toepassing (zie ‘voordelen van RabMAbs’).

In augustus 2023 werd een overeenkomst aangekondigd voor de overname van Abcam door Danaher Corporation (DHR ) (DHR) voor 24 dollar per aandeel. Toen het artikel werd geschreven was de transactie nog niet afgerond en lag het bod boven de toenmalige beurskoers. Het artikel beschreef bovendien een historische koersvermenigvuldiging van ongeveer twintig keer voor Danaher sinds 2000; dit was geen actuele rendementsmeting.

DHR Prijsgrafiek

Het artikel verwachtte dat Abcam een belangrijke leverancier van antilichamen voor onderzoek en diagnostische of therapeutische ontwikkeling zou blijven. Bij afronding van de toen nog lopende overname zouden aandeelhouders het afgesproken bedrag ontvangen en dit desgewenst opnieuw kunnen beleggen. Het verschil met de beurskoers was tijdens de lopende transactie geen gegarandeerde winst.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Prijsgrafiek

Ultragenyx ontwikkelt geneesmiddelen en behandelingen voor zeldzame ziekten. Het artikel uit 2023 prees zijn goedkeuringsgeschiedenis en vergeleek die met grote spelers zoals Genzyme, dat Sanofi in 2011 voor ongeveer 20 miljard dollar kocht. Die historische vergelijking garandeerde geen toekomstige goedkeuringen.

Mepsevii is een enzymvervangingstherapie en Dojolvi een klein molecuul, geen monoklonale antilichamen. In 2023 had Ultragenyx twee goedgekeurde monoklonale antilichamen: Crysvita voor twee zeldzame aandoeningen en Evkeeza voor homozygote familiaire hypercholesterolemie. Het ging dus om drie indicaties, niet drie verschillende antilichamen. Setrusumab werd onderzocht in een fase-II/III-studie. Het artikel beschreef daarnaast zes gentherapieprogramma’s, waarvan drie in fase III, en twee mRNA-programma’s als toenmalige ontwikkelingsportefeuille.

Het artikel uit 2023 schreef Ultragenyx een doel toe van positieve kasstromen tegen 2026 en meer dan een verdrievoudiging van de omzet. Dat was een destijds gerapporteerde verwachting, geen gerealiseerd resultaat. Volgens het artikel hielden onderzoeks- en ontwikkelingskosten het bedrijf verlieslatend en was het aandeel gedaald vanaf zijn hoogtepunt in 2021, bij een ongunstig klimaat voor biotechbedrijven.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Prijsgrafiek

MacroGenics (MGNX ) is een biotechbedrijf dat antilichaambehandelingen tegen kanker ontwikkelt. Het heeft een goedgekeurd product, Margenza, voor borstkanker.

Het bedrijf heeft drie technologieplatforms ontwikkeld en hoopt daarmee behandelingen doeltreffender en minder toxisch te maken dan bestaande kankertherapieën met monoklonale antilichamen.

In de inventarisatie van het artikel uit 2023 bevonden de meeste onderzoeksprogramma’s zich in klinische fase I of II, met daarnaast twee moleculen in de preklinische fase.

De oorspronkelijke overeenkomsten van MacroGenics met Gilead uit 2022 en Incyte uit 2017 omvatten respectievelijk 60 en 150 miljoen dollar vooraf, samen 210 miljoen. De oorspronkelijke maximale aanvullende betalingen waren 1,7 miljard en 750 miljoen dollar, samen 2,45 miljard, plus afzonderlijke gestaffelde royalty’s. Dit zijn historische, voorwaardelijke contractplafonds, geen reeds ontvangen omzet of huidig resterend bedrag. Synaffix is een andere situatie: MacroGenics neemt een licentie op die technologie en betaalt Synaffix; het ontvangt daarvan niet deze partnerinkomsten.

MacroGenics droeg ook bij aan TZIELD (teplizumab), een monoklonaal antilichaam dat in 2022 werd goedgekeurd om het ontstaan van diabetes type 1 in stadium 3 uit te stellen bij daarvoor in aanmerking komende mensen met stadium 2. In maart 2023 verkocht MacroGenics een deel van zijn royaltybelang aan DRI voor 100 miljoen dollar. Sanofi kocht dit belang vervolgens van DRI voor 210 miljoen dollar; dat bedrag werd niet aan MacroGenics betaald. In juli 2023 werd een extra mijlpaalbetaling van 50 miljoen dollar aan MacroGenics geactiveerd. Verdere mijlpalen en beperkte royaltydeelname bleven onder voorwaarden mogelijk; het artikel noemde destijds maximaal 380 miljoen dollar aan potentiële toekomstige betalingen.

MacroGenics moest vooruitgang blijven boeken in onderzoek en ontwikkeling om zijn financiering te ondersteunen. Het artikel beschreef dit als een belegging met een hoog risico en een mogelijk hoog rendement: succes was onzeker, maar kon de bedrijfswaardering sterk verhogen.

mm

Jonathan is een voormalig biochemisch onderzoeker die werkzaam was in genetische analyse en klinische proeven. Hij is nu een aandelenanalist en financieel schrijver met een focus op innovatie, marktcycli en geopolitiek in zijn publicatie 'The Eurasian Century'.