Diabetes Genezen Met Nieuwe Geneesmiddelen, Slimme Apparaten En Gentherapieën

Verschillende Soorten Diabetes

Diabetes is eigenlijk twee verschillende ziekten, beide gekenmerkt door een onjuiste regulatie van de bloedsuikerspiegel en problemen met het insulinhormoon dat dit regelt.

Insuline werkt door de suiker in het bloed de cellen in te laten gaan. Wanneer het goed functioneert, regelt en moduleert de insulineproductie de bloedsuiker.

Bron: Warner Orthopedics

Klassieke symptomen van diabetes omvatten gewichtsverlies, wazig zien en wat vaak de ‘4 P’s van Diabetes’ wordt genoemd. Deze omvatten,

• Polyurie (overmatig urineren)
• Polydipsie (overmatige dorst)
• Polyfagie (overmatige honger)
• Polyneuropathie (zenuwschade)

Als diabetes onbehandeld blijft, kan het hart- en vaatproblemen veroorzaken, evenals schade aan de nieren, ogen, zenuwen, gehoor en voeten (inclusief amputatie). Onbehandelde of slecht behandelde diabetes is verantwoordelijk voor ongeveer 1,5 miljoen sterfgevallen per jaar. En dat ondanks de vooruitgang in zorg en geneesmiddelen voor diabetes.

Type-1 Diabetes

Type-1 diabetes is het gevolg van een aanval van het immuunsysteem op de alvleesklier, de cellen die insuline produceren. Voor de productie van insuline door de farmaceutische industrie (eerst uit dieren, daarna uit gemodificeerde bacteriën) was dit een 100 % dodelijke ziekte, vooral bij kinderen.

Bron: Diabetologia

Zoals bij veel auto-immuunziekten, zijn de onderliggende oorzaken niet volledig bekend, met genetische factoren die een rol spelen, evenals mogelijk dieet, virale infectie en omgevingsfactoren. Hoewel sommige leefstijlaanpassingen kunnen helpen, is er geen waterdichte manier om type-1 diabetes te voorkomen.

Bron: Danii

Type-1 diabetes treft ongeveer 9 miljoen mensen, voornamelijk in hooginkomenslanden, met 2 miljoen alleen in de VS.

Type-2 Diabetes

Type-2 diabetes is het gevolg dat de lichaamscellen niet meer reageren op insuline. In tegenstelling tot type-1 diabetes wordt insuline nog wel geproduceerd, maar verliest het geleidelijk aan zijn effectiviteit. Daarom wordt het ook wel insulineresistente diabetes genoemd.

Bron: Danii

Hoewel genetica en etniciteit risicofactoren lijken te zijn, wordt de recente toename van type-2 diabetes voornamelijk gekoppeld aan veranderingen in de levensstijl van de bevolking, met overmatig suiker- en tabaksgebruik, obesitas, gebrek aan lichaamsbeweging en hoge bloeddruk als belangrijke risicofactoren.

Bijna 37 miljoen Amerikanen hebben type-2 diabetes met 1,2 miljoen nieuwe gevallen per jaar, en de ziekte treft 537 miljoen volwassenen wereldwijd, oftewel 10,5 % van de volwassen bevolking. De ziekte is de afgelopen jaren snel gegroeid, met een correlatie tussen economische ontwikkeling, dieetveranderingen en het aantal gevallen.

Bron: IDF

Gestational Diabetes

Een derde type diabetes, bekend als zwangerschapsdiabetes, wordt veroorzaakt door zwangerschap en is meestal tijdelijk, voortkomend uit hormonale veranderingen.

Hoewel het vaak tijdelijk is, blijft het een ernstige aandoening die kan leiden tot ernstige complicaties voor zowel de moeder als de baby als het onbehandeld blijft.

Voor deze reden is vroege detectie van mogelijke zwangerschapsdiabetes en het monitoren van de bloedsuiker tijdens de zwangerschap door een medisch professional uiterst belangrijk.

Diabetes Genezen?

Omdat het uiteindelijk verschillende ziekten zijn, hoewel met vergelijkbare symptomen, zullen behandelingen voor type-1 en type-2 diabetes verschillen, zelfs als sommige behandelconcepten overlappen.

Een genezing voor type-1 diabetes zou het herstellen van normale insulineproductie vereisen en ofwel nieuwe auto-immuunbeschadigingen vermijden of de nieuwe productie beschermen tegen het immuunsysteem.  Ondertussen zou een genezing voor type-2 diabetes de insulineresistentie op een of andere manier moeten wegnemen.

Betere Insulinechemie

Insuline is het hormoon dat de bloedsuiker regelt, en hoewel het niet altijd een perfecte oplossing is, blijft het een van de meest voorgeschreven therapieën voor diabetici.

De eerste commerciële insuline werd geëxtraheerd uit de alvleesklier van een dier. De eerste behandeling vond plaats in 1922 bij een 14‑jarige jongen die aan diabetes stierf, en hij werd binnen 24 uur gered. De Nobelprijs voor Geneeskunde werd in 1923 toegekend aan de ontdekkers van insuline.

Tekorten in productie, onstabiele concentraties en risico’s op onzuiverheden leidden de farmaceutische industrie ertoe over te schakelen op insuline geproduceerd door genetisch gemodificeerde bacteriën zodra de technologie in 1982 commercieel beschikbaar kwam, wat de geboorte van de biotechnologie‑industrie inluidde.

Sindsdien zijn er talloze herformuleringen van basale insuline gedaan om de potentie en duur van de werking te moduleren. Dit kan door een deel van de aminozuurketen van het insuline‑eiwit te wijzigen of zelfs door een 14‑koolstof vetzuurketen te gebruiken, zoals bij insuline detemir.

Bron: Healthline

In de toekomst zullen nog geavanceerdere vormen van insuline beschikbaar komen, zoals bijvoorbeeld wekelijks toegediende insulines, ultrastabiele insuline (zonder koudeketen), of zelfs maandelijkse insulinebehandeling (“GELA” – in fase 2 van klinische proeven bij Novo Nordisk & GE Healthcare).

Betere Diabetesbeheerapparaten

Momenteel wordt insuline meestal toegediend via injectie of andere medische apparaten. De bloedsuiker wordt gemeten met speciale apparaten die een druppel bloed van de vinger van de patiënt vereisen.

Bron: Healthline

Dit kan binnenkort veranderen. Bijvoorbeeld, we bespraken hoe insuline net zo gemakkelijk als een pil ingenomen zou kunnen worden, en welk bedrijf dit zou kunnen produceren in “Insulin-Dependent Diabetics May Soon Benefit From Oral Delivery of Medication”.

Glucometers zijn ook dure apparaten, alleen bruikbaar voor deze specifieke functie. Onderzoekers ontdekten dat de magnetometer die al in smartphones is geïntegreerd, omgebouwd kan worden tot een glucometer tegen lage kosten, zoals we onderzochten in “In Need of a Glucometer? Your Phone May Soon Be the Solution”.

We bespreken ook de mogelijkheid dat glucosemonitoren worden aangedreven door batterijen die de bloedsuiker zelf gebruiken in “Could Internal Batteries Power Next-Gen Wearables and Even Battle Cancer?”.

Op de lange termijn zouden Artificial Pancreas Systems (APS) bionische implantaten kunnen worden die zowel de insulineproductie van de alvleesklier als insuline‑injecties volledig vervangen, met slimme pleisters met micro‑naalden en bloedsuikermonitoring als tussenoplossing.

Diabetesgeneesmiddelen

Momenteel Goedgekeurde Geneesmiddelen

Naast insuline kunnen veel geneesmiddelen worden ingenomen om de ernst van diabetes te verminderen of zelfs te proberen te voorkomen. De meeste diabetesgeneesmiddelen zijn ontworpen voor type-2 diabetes, zowel de meest voorkomende vorm als de vorm waarvoor insuline‑injecties vaak onvoldoende zijn.

• Alpha-Glucosidase‑remmers: Deze klasse blokkeert de darm in het afbreken van zetmeel (een hoofdcomponent van granen) tot suiker, waardoor de stijging van de bloedsuiker na een maaltijd wordt verminderd.
• Biguaniden & Thiazolidinedionen: deze klasse omvat metformine, een veelgebruikt diabetesgeneesmiddel. Het vermindert de hoeveelheid suiker die door de lever in het bloed wordt vrijgegeven en helpt spieren glucose op te nemen, beide effecten leiden tot lagere bloedsuikerspiegels.
• Galzuurbinders (BAS's): voornamelijk een cholesterolgeneesmiddel, het vermindert suiker via een nog onduidelijk mechanisme.
• Meglitiniden & Sulfonylurea's: ze stimuleren de afgifte van insuline door de alvleesklier (natuurlijk geen geschikt middel voor type-1 diabetes).
• SGLT2‑remmers: deze klasse verhoogt de uitscheiding van glucose via de nieren in de urine.
• Dopamine‑2 agonisten: een Parkinson‑geneesmiddel, dat ook is aangetoond de bloedsuiker te verlagen en het circadiaanse ritme te resetten.
• DPP-4‑remmers/gliptinen: deze klasse verlengt de levensduur van GLP-1, een natuurlijk hormoon dat de bloedsuiker reguleert.
• GLP-1‑agonisten: deze geneesmiddelen activeren de receptoren die gevoelig zijn voor GLP-1. Recentelijk hebben ze een reputatie opgebouwd als een “mirakelgeneesmiddel” tegen obesitas en voor gewichtsverlies na goedkeuring door de FDA voor deze toepassing, met een enorme commerciële succes die we bespraken in “The New Blockbuster Drug: Wegovy”.

Al deze geneesmiddelen werken grotendeels door het lichaam te dwingen de insulineresistentie te negeren of de bloedsuikerspiegel te wijzigen ondanks de insulineresistentie. Echter, één geneesmiddel verdient een eigen sectie: Tzield (Teplizumab), een monoklonaal antilichaam.

Wat het opmerkelijk maakt is dat dit geneesmiddel, goedgekeurd in 2022 mogelijk kan helpen de fase 3 van type-1 diabetes (wanneer schade aan de alvleesklier ernstig wordt) te vertragen of te voorkomen. Tzield werd ontwikkeld door Provention Bio , dat in maart 2023 door Sanofi werd overgenomen voor $2,9 mrd. (SNW.DE ) (SNY )

Andere soortgelijke behandelingen zijn in ontwikkeling, met name van Novo Nordisk, met DNA‑immunotherapie om de functie van alvleeskliercellen te behouden.

Hoewel het onderliggende probleem niet wordt opgelost, kunnen sommige geneesmiddelen helpen de schade door diabetes te beperken. Bijvoorbeeld, een geneesmiddel dat zich richt op het S100A9‑molecuul in het lichaam kan het risico op gevaarlijke ketogenese verminderen.

Geneesmiddelen die het risico op een hartaanval of schade aan andere organen verminderen, kunnen ook helpen.

Anti-Obesitasgeneesmiddelen

Omdat type-2 diabetes nauw verbonden is met het metabool syndroom en obesitas, kan het verminderen van deze factor een grote impact hebben op diabetes.

GLP-1‑agonisten en andere verwante geneesmiddelen lijken een sterke invloed te hebben op obesitas, maar kregen later ook een indicatie voor het verminderen van cardiovasculair risico. Het is dus nog niet bevestigd, maar ze zouden op den duur direct diabetes kunnen helpen beheersen, vooral met verdere geavanceerde iteraties van GLP-1‑gerichte therapieën.

Gentherapie

Type-1 Diabetes

De eerste doelwit voor gentherapie om diabetes te beëindigen is type-1 diabetes. De ideeën variëren, van het beschermen van de alvleeskliercellen (preventieve behandeling) tot het genezen van dit type diabetes door ofwel de insulineproductiecapaciteit te regenereren en/of de immuunactiviteit te moduleren.

Een toonaangevende kandidaat voor deze technologie is CRISPR Therapeutics (CRSP ), in samenwerking met ViaCyte (gekocht door Vertex in juli 2022)

Het idee is om stamcellen te bewerken, ze in een medisch apparaat te plaatsen dat ze beschermt tegen het immuunsysteem, en het apparaat in de patiënt te implanteren, waardoor de verloren functies van de alvleesklier worden hersteld.

Bron: CRISPR Therapeutics

Fase 1 van de klinische proeven van dit geneesmiddel startte in februari 2022. De relatie tussen CRISPR Therapeutics en Vertex is complex, met beide bedrijven al partners voor de eerste goedgekeurde genbewerkings‑therapie voor een zeldzame bloedziekte.

In januari 2024 heeft Vertex “gekozen om zich terug te trekken uit de diabetes‑genbewerkte stamceltherapie die het verkreeg via de overname van ViaCyte, waardoor CRISPR het klinische‑faseprogramma zelf voortzet”.

Het is onduidelijk wat deze beslissing motiveerde, en het heeft zeker wat koelte gebracht in de enthousiasme van investeerders voor het bedrijf. Toch is de strategie om insulineproductie TE REGEREN EN TE BESCHERMEN tegen het immuunsysteem waarschijnlijk de juiste richting.

U kunt ook meer lezen in de systematische review getiteld “Gene Therapy – Can it Cure Type 1 Diabetes?” over andere onderzoeksinspanningen om genbewerking te gebruiken om type‑1 diabetes te genezen.

Type-2 Diabetes

Hoewel minder rechttoe rechtaan dan “het herstellen van de ontbrekende cellen”, kan genbewerking ook nuttig zijn voor de behandeling van insulineresistente diabetes.

Een mogelijkheid is bijvoorbeeld, het richten op de lever voor gentherapie, door de activiteit van het DPP‑4‑enzym te verminderen, al doelwit van sommige geneesmiddelen.

Een andere optie is het richten op het PAX5‑gen, wat normale PAX5‑niveaus zou kunnen herstellen bij personen met type‑2 diabetes. Veel andere genen zijn potentiële doelwitten (meer dan 15 tot nu toe), aangezien ze in verband zijn gebracht met een verhoogde kans op het ontwikkelen van type‑2 diabetes.

Bron: Biotechnology & Biotechnological Equipment

Diabetesbedrijven

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) is een recent ontdekte tool voor genetische bewerking. Het maakt zeer precieze en gerichte genbewerking mogelijk, en de ontdekkers ontvingen de Nobelprijs 2020.

Bron:

Bron: Lab Associates

Wat CRISPR Therapeutics onderscheidt, is het sterrenteam van oprichters, waaronder Dr. Emmanuelle Charpentier, een van de mede‑ontdekkers van CRISPR‑Cas9‑technologie.

CRISPR Therapeutics ontwikkelt een efficiënt en veelzijdig CRISPR/Cas9‑genbewerkingsplatform voor therapieën tegen hemoglobinopathieën, kanker, diabetes en andere ziekten.

De eerste therapie die zij ontwikkelden richtte zich op de bloedziekten β‑thalassemie en sikkelcelziekte.

Ze zijn nu goedgekeurd onder de commerciële naam Casgevy voor beide toepassingen, waardoor het de eerste-ooitgoedgekeurde CRISPR‑gen‑therapie is. Sikkelcelziekte en beta‑thalassemie zijn belangrijke zeldzame ziekten, en de behandeling kost $2,2 miljoen per therapie.

Op de lange termijn werken ze eraan om deze gen‑therapie in‑vivo uitvoerbaar te maken (in plaats van de huidige ex‑vivo‑aanpak, die eerst dure en complexe extractie van de beenmergcellen van de patiënt vereist).

Een ander groot potentieel voor CRISPR Therapeutics, hoewel niet gericht op zeldzame ziekten, is het genezen van type‑1 diabetes. We bespraken hierboven en in meer detail de gentherapie van CRISPR Therapeutics voor deze toepassing.

Het bedrijf werkt ook aan verschillende andere zeldzame ziekten, met name:

• Duchene’s Muscular Dystrophy (DMD): IND‑enabling fase (Investigational New Drug)
• Acute hepatic porphyria: IND‑enabling fase.
• Myotonic Dystrophy Type-1 (DM1): preklinisch
• Cystic Fibrosis: preklinisch
• 2 andere niet‑bekende zeldzame ziekteprogramma’s.

Het eerste allogene CAR‑T‑programma van het bedrijf, gericht op B‑celmaligniteiten (kanker), bevindt zich ook in klinische proeven.

U kunt ook meer lezen over CRISPR Therapeutic in ons artikel “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ).”

Over het geheel genomen, ondanks de scheiding met Vertex betreffende het diabetesprogramma, blijft CRISPR Therapeutics aan de voorhoede van een potentiële genezing voor type‑1 diabetes, waardoor het een risicovolle, maar potentieel zeer winstgevende biotech‑innovatieve speler is.

2. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk staat vooral bekend om zijn diabetes‑therapieën, die 79 % van de huidige omzet uitmaken.

Het is een bedrijf dat we al behandelden in “Top 5 Blue Chip Pharmaceutical Companies”.

Bron: Novo Nordisk

Een kleiner deel van de activiteiten betreft obesitas, met slechts 9 % van de omzet. Maar een belangrijk onderdeel is de verbazingwekkende groeisnelheid van 84 % in 2022. Dit is volledig gebaseerd op de lancering van Wegovy, een injecteerbaar gewichtsverliesmedicijn. Wegovy bootst een gewichtgerelateerd hormoon genaamd GLP‑1 (glucagon‑like peptide‑1) na.

Het had een schitterende start, tot het punt waarop enkele productieproblemen leidden tot een wereldwijde geneesmiddelschaarste. Het succes van Wegovy heeft de omzetgroeiverwachting van Novo Nordisk voor 2023 verhoogd van 13‑19 % naar 24‑30 %, nu de productie hoog genoeg is om aan de vraag te voldoen.

In de VS hebben ze rapper Queen Latifah ingezet voor een campagne over het stigma rond obesitas‑behandelingen. Het succes is wereldwijd, met name in China:

Jonge meisjes stonden in drommen in de endocrinologie‑ en metabolisme‑afdeling van het ziekenhuis, ongeacht of ze dun of dik waren, alleen om een dosis semaglutide te krijgen.

In het ziekenhuis van de arts schreven ze in juni net iets meer dan 100 doses semaglutide voor, maar nu is het aantal gestegen naar 1500‑2000 doses, wat het gemiddelde verkoopvolume van semaglutide is in de meeste tertiaire ziekenhuizen in Shanghai.

Toen Wegovy uit de voorraad verdween, werd het andere Novo Nordisk‑medicijn voor type‑2 diabetes, Ozempic, dat dezelfde molecule gebruikt, vaak als vervanging ingezet. Zelfs verwees Elon Musk Wegovy als een manier om ongewenst gewicht te verliezen.

Het GLP‑1‑geïnspireerde geneesmiddel is een hit, zelfs groter dan Novo Nordisk had verwacht. Het kan ook iets zijn dat continu moet worden ingenomen om het voordeel te behouden, waardoor het een langdurige behandeling en cash‑cow voor Novo Nordisk wordt.

“Het gebruik van tirzepatide kan een levenslange beslissing zijn.” Fierce Pharma – Dr. Dan Skovronsky, chief scientific and medical officer van Eli Lilly,

Het moet echter wel benadrukt worden dat mogelijke bijwerkingen geen grap zijn, waaronder schildklierkanker, alvleesklierontsteking, nierproblemen en galstenen. Het wordt daarom sterk aangeraden eerst medisch advies in te winnen en het alleen te gebruiken bij ernstige obesitas, en NIET voor kleine gewichtsverliezen zoals de jonge Chinese meisjes hierboven.

Deze kwesties hebben betrekking op het gehele metabolisme, dus de producten van concurrenten zullen waarschijnlijk dezelfde risico’s met zich meebrengen. Dit is iets waar investeerders rekening mee moeten houden.

We bespraken in detail het succes van Wegovy in onze artikelen “The New Blockbuster Drug: Wegovy” en wat er daarna komt in “Will Amycretin Be the Next Big Thing for Novo Nordisk?”.

Als het gaat om diabetes werkt Novo Nordisk aan wekelijkse en maandelijkse insulines, betere insulinepompen/implantaten en DNA‑immunotherapie.

De R&D‑pipeline van Novo Nordisk omvat ook andere ziekten, met name MASH (metabolic dysfunction‑associated steatohepatitis) met 4 kandidaat‑geneesmiddelen.

Als een langdurige leider in diabetes is de geschiedenis van Novo Nordisk gevormd door de verbetering van diabetes‑therapieën en de verspreiding van de ziekte. Het wordt nu een even belangrijke speler in de behandeling van de snelgroeiende obesitas‑epidemie.

Aangezien een permanente genezing voor type‑2 diabetes nog minstens enkele jaren buiten bereik lijkt, is het waarschijnlijk dat Novo Nordisk sterk zal blijven profiteren van obesitas en diabetes, beide veroorzaakt door een steeds meer sedentaire levensstijl en ongezonde voeding.