Biotechnologie
Doorbraakstudie onthult nieuwe inzichten in geavanceerde genezingsfactoren
Voeg Securities.io toe aan je voorkeursbronnen op Google
Een nieuwe studie heeft een manier ontdekt om wondgenezing aanzienlijk te versnellen, wat bijdraagt aan maar liefst $250 bln aan wereldwijde zorgkosten.
Wondgenezing is een groot klinisch probleem, waarbij wonden in 2014 alleen al meer dan 8 miljoen mensen in de VS troffen. De steeds ouder wordende en zwaarlijvige bevolking van het land heeft ertoe geleid dat de marktgrootte voor wondsluitingsproducten in 2022 groeide tot $21,4 bln. Naar verwachting zal dit tegen het einde van dit decennium met meer dan 4 % toenemen.
Er zit een reden achter deze alarmerende cijfers. De huid is het buitenste deel van ons lichaam en bestaat uit drie lagen: de epidermis, dermis en hypodermis. Ze vormt de eerste barrière van het lichaam tegen chemicaliën, pathogenen, mechanisch letsel en UV‑licht.
Aangezien het het meest toegankelijke orgaan in ons lichaam is, is het vrij gemakkelijk te verwonden, wat leidt tot een wond. Dergelijke verwondingen komen vaak voor en kunnen variëren van mild tot ernstig. Ze worden meestal geclassificeerd als acuut of chronisch.
Wanneer er een wond ontstaat, begint ons lichaam zichzelf te herstellen via een complexe interactie van cellulaire, chemische en fysieke gebeurtenissen. Dit gebeurt via twee mechanismen: weefselregeneratie, waarbij het beschadigde weefsel wordt vervangen door identieke cellen, en weefselherstel, waarbij de vernietigde weefsels worden gerepareerd, maar hun oorspronkelijke structuur en gespecialiseerde functie verliezen.
Het verfijnde proces van normale genezing van een acute wond omvat voornamelijk vier fasen: hemostase, ontsteking, proliferatie en remodelering. Wonden die deze normale stappen niet doorlopen, blijven vaak in een ontregelde ontstekingsstaat.
In fase één beschadigt een verwonding de bloedvaten, en het lichaam activeert bloedplaatjes en geeft groeifactoren af om de bloedstroom te stoppen. In fase twee begint een speciaal type witte bloedcel, neutrofielen, dood weefsel af te breken en te verwijderen. In het latere deel van deze fase verschijnt een ander type witte bloedcel, monocyten, die rijpen tot grote cellen genaamd macrofagen, die beschadigd weefsel consumeren en cytokinen, chemokinen en groeifactoren vrijgeven.
In fase drie produceren macrofagen verschillende stoffen, waardoor het lichaam nieuw weefsel aanmaakt dat het wondbed vult en de wond sluit. In fase vier, de laatste fase, produceert en breekt het lichaam collageen af voor de remodelering van het nieuwe weefsel.
Verschillende factoren belemmeren dit wondgenezingsproces, waaronder medicatie, infectie en comorbiditeiten, evenals leefgewoonten, voedingsstatus en de vooraf bestaande integriteit van de huid.
Deze factoren omvatten roken, dat de bloedstroom beïnvloedt; alcohol, dat de immuunfunctie vermindert; straling, die wondgenezing vertraagt; necrose, die weefselsterfte veroorzaakt; diabetes, dat leidt tot complicaties zoals perifere neuropathie en ischemie; obesitas, geassocieerd met onvoldoende weefseloxygenatie en een verhoogd risico op ischemie; steroïden, die collageenproductie en fibroblastproliferatie verminderen; en niet‑steroïde anti‑inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), die angiogenese stoppen.
Het benutten van het immuunsysteem
Huidletsels verstoren het dagelijks leven van miljoenen mensen, wat niet alleen leidt tot infecties en verlengde ziekenhuisopnames, maar in veel gevallen zelfs tot de dood. Er wordt een aanzienlijke hoeveelheid middelen besteed aan het vinden van effectieve wondbeheersstrategieën.
Als het gaat om wondzorg, ligt de nadruk op het vinden van nieuwe therapeutische benaderingen en technische vooruitgangen voor de behandeling van acute en chronische wonden. Dit vereist echter een begrip van de wetenschap achter wondgenezing en hoe weefsels zich herstellen en regenereren na een verwonding.
Hoewel er veel vooruitgang is geboekt in het begrijpen van het ingewikkelde proces van wondgenezing, moeten er nog meer stappen worden ontdekt. Dit is precies wat de nieuwe studie heeft bereikt. Een team onderzoekers heeft een belangrijke doorbraak gerealiseerd door een cruciaal onderdeel van het wondgenezingsproces te vinden dat verstoord is bij aandoeningen zoals gevorderde veroudering en diabetes.
Succesvolle regeneratieve medische behandelingen moeten daadwerkelijk de factoren benutten die een sleutelrol spelen bij weefselgenezing. Bij de genezing van weefsels speelt ons immuunsysteem hierbij een vitale rol.
Daarom heeft het aanpassen van het immuunsysteem om wondgenezing te bevorderen zich als zeer effectief bewezen. Voor een juiste genezing werken immuuncomponenten samen om een complex geheel van gebeurtenissen te creëren. Daarom zijn regeneratieve strategieën die immuuncomponenten reguleren effectief gebleken bij wondgenezing, vooral in gevallen waarin immuundysregulatie als gevolg van ziekten zoals diabetes of veroudering de weefselgenezing na een verwonding heeft beschadigd.
Deze aandoeningen hebben doorgaans een negatief effect op weefselgenezing en blijven vaak in een aanhoudende ontstekingsstaat op de verwondingsplaats. Diabetische patiënten hebben een levenslange kans van 25 % op het ontwikkelen van een voetulcus (DFU), waarvan 14 % voortschrijdt tot amputatie.
“De kans op het krijgen van deze veelvoorkomende diabetesgerelateerde wond neemt toe met de toenemende levensverwachting en medische complexiteit van mensen met diabetes.”
– Dr. Yen‑Zhen Lu van ARMI, de co‑hoofd auteur van de nieuwste studie
Een andere factor die een sleutelrol speelt bij weefselherstel en -regeneratie is het zenuwstelsel. Studies hebben aangetoond dat perifere zenuwen essentieel zijn bij sommige diersoorten die in staat zijn weefsels te regenereren. Sommige onderzoeken hebben zenuwdepletie bij muizen toegepast, wat heeft aangetoond dat nociceptieve neuronen de huidreparatie bevorderen en niet‑peptidergische C‑vezels de regeneratie van vetweefsel (bindweefsel dat zich door ons hele lichaam uitstrekt) na UV‑induceerde schade stimuleren.
Nociceptieve sensorische neuronen, of nociceptoren, zijn gespecialiseerde primaire sensorische zenuwen die pijn waarnemen door giftige prikkels te detecteren en erop te reageren, variërend van temperatuur, ontsteking en chemicaliën tot intense druk.
Deze sensorische neuronen met zenuwuiteinden in weefsels spelen een belangrijke rol als immunoregulatoren, met zowel beschermende als schadelijke effecten. Bijvoorbeeld, nociceptoren kunnen zowel ontsteking verminderen als verhogen.
Gezien het vermogen van nociceptoren om het immuunsysteem te wijzigen en de cruciale rol van dat systeem bij weefselherstel en -regeneratie, onderzocht de studie het belang van peptidergische sensorische neuronen bij de genezing van weefsel na een acute verwonding. De onderzoekers onderzochten verder het gebruik van neuro‑immuuninteracties om weefselgenezing te bevorderen.
Het team gebruikte specifiek spier- en huidmodellen met nociceptoren, waarbij het immuunsysteem helpt bij reparatie en regeneratie.
Het benutten van sensorische neuronen voor weefselgenezing
Hoewel er geen duidelijk begrip bestaat van hoe neuro‑immuuninteracties de restauratie van weefsels na een plotselinge wond beïnvloeden, toonde de nieuwste studie gepubliceerd in Nature dat het verwijderen of vernietigen van de NaV1.8 nociceptor hier een sleutelrol speelt.
Nav1.8, of voltage‑gegateerde natriumkanaal, komt voor in het dorsale wortelganglion (DRG), een cluster van neuronen in de dorsale wortel van een spinale zenuw in kleine sensorische neuronen die C‑vezels worden genoemd. Deze C‑vezels kunnen geactiveerd worden door mechanische prikkels en kunnen daardoor pijnsignalen overbrengen. Daarom kan de locatie van Nav1.8 het een cruciaal therapeutisch doelwit maken voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van chronische pijn.
De studie ontdekte dat tijdens het genezingsproces nociceptoruiteinden in beschadigde weefsels groeien en communiceren met immuuncellen via het neuropeptide CGRP.
“Opmerkelijk, dit neuropeptide werkt op immuuncellen om ze te reguleren, waardoor weefselgenezing na een verwonding wordt gefaciliteerd.”
– Hoofdonderzoeker Mikaël Martino
CGRP, of calcitonine‑gen‑gerelateerd peptide, wordt vrijgegeven door sensorische zenuwen en bezit beschermende mechanismen die belangrijk zijn voor wondgenezing. Het werkt via receptor‑activiteit‑modificerend eiwit 1 (RAMP1) op neutrofielen, monocyten en macrofagen om de respons te remmen, de afbraak te versnellen, efferocytose te versterken en macrofagen te polariseren naar een pro‑herstel fenotype.
De effecten van CGRP op neutrofielen (witte bloedcellen die helpen infecties te bestrijden) en macrofagen (witte bloedcellen die micro‑organismen doden, dode cellen verwijderen en andere immuuncellen stimuleren) worden gemedieerd via de afgifte van trombospondine‑1.
Opmerkelijk is dat sensorische neuronen belangrijk zijn voor de distributie van CGRP. Dit werd aangetoond door selectief de sensorische neuronen bij muizen te verwijderen, wat CGRP verminderde en de genezing van huidwonden en spierregeneratie na een verwonding aanzienlijk verminderde.
Echter, als een klein peptide ondervindt CGRP uitdagingen bij het bereiken van duurzame effecten wanneer het lokaal in weefsel wordt toegediend. Bovendien wordt een hoge CGRP-concentratie in het lichaam niet aanbevolen, gezien de mogelijke off‑target effecten.
Daarom ontwierp het team CGPR en fuseerde het vervolgens met een ECM‑bindende sequentie om de retentie en bescherming te verbeteren zonder de activiteit te beschadigen. CGRP‑varianten werden uiteindelijk topisch in de huid en via een fibrine‑hydrogel voor spier toegediend.
Na toediening van 1 μg verbeterden beide CGRP‑varianten de mate van wondgenezing en spierherstel. Een lagere dosis, 250 ng van het ontworpen CGRP, leverde zelfs betere resultaten op, terwijl een hoge dosis, 10 μg, bijdroeg aan perifere nociceptieve sensibilisatie.
Concluderend vond de studie dat bij muizen zonder nociceptoren en bij muizen met perifere neuropathieën die lijken op die bij diabetische patiënten, injectie van eCGRP (de ontworpen variant) de wondsluiting versnelde en spierregeneratie bevorderde. De studie vermeldt zelfs dat de CGRP‑toepassing waarschijnlijk corneale genezing zal bevorderen.
Dit toont aan dat door neuro‑immuuninteracties te benutten, we weefsels kunnen behandelen die niet genezen door ontregelde neuro‑immuuninteracties die weefselgenezing beschadigen.
Klik hier voor een lijst van de top tien beste zorgaandelen om in te investeren.
Nieuwe wegen openen voor effectieve therapieën
Zoals we hebben gezien, heeft deze nieuwste studie een diepgaande ontdekking gedaan, “de ingewikkelde wisselwerking tussen nociceptoren, immuuncellen en weefselgenezingsprocessen,” die aanzienlijke implicaties heeft voor het verbeteren van ons begrip van het weefselgenezingsproces na een acute verwonding.
Deze ontdekking, volgens associate professor Martino, heeft het potentieel om het gezicht van regeneratieve geneeskunde volledig te veranderen door licht te werpen op “de cruciale rol van sensorische neuronen bij het orkestreren van reparatie en regeneratie van weefsels, met veelbelovende implicaties voor het verbeteren van patiëntresultaten.”
Bovendien kunnen deze bevindingen zeer nuttig zijn voor de behandeling van slecht genezende weefsels en chronische wonden. Volgens Martino, groepsleider bij het Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) van Monash University en EMBL Australia:
“Door neuro‑immuuninteracties te benutten, streeft het team ernaar innovatieve therapieën te ontwikkelen die een van de onderliggende oorzaken van verstoorde weefselgenezing aanpakken, en zo miljoenen hoop bieden.”
Hij voegde toe dat het benutten van het potentieel van “neuro‑immuno‑regeneratief” kan leiden tot de creatie van effectieve therapieën als zelfstandige behandelingen of in combinatie met bestaande benaderingen.
Het onthullen van de basismechanismen in de complexe aspecten van het genezingsproces is fundamenteel voor wondonderzoek en het vinden van betere en effectievere oplossingen voor wondbehandeling.
Talrijke klinische onderzoeken zijn momenteel gaande, gericht op nieuwe geneesmiddelen en geavanceerde therapieën. Met name honderden innovatieve wondverbanden met nieuwe en diverse werkingsmechanismen bevinden zich in preklinische en klinische ontwikkeling voor de behandeling van acute en chronische wonden.
Bij acute wonden wordt vooruitgang geboekt met wondverbanden die bloeding onderdrukken, lekkende vloeistoffen absorberen en wonden sluiten om genezing te bevorderen. Bijvoorbeeld, materialen zoals alginaat, poly(N-isopropylacrylamide) en hydrogels worden onderzocht om een sterk kleefbaar wondverband te creëren dat wondcontractie versnelt.
Bij chronische wonden die niet door de gebruikelijke genezingsstadia gaan, richten nieuwe verbanden zich op de ontstekingsfase, waar ze te lang blijven hangen. Bovendien herstellen deze verbanden huidweefsel en bieden ze bescherming tegen infectie. Bij diabetische wonden streven studies ernaar het genezingsproces te versnellen door acute ontsteking op te wekken via de afgifte van neuropeptide substantie P en de toediening van een mestcelstabilisator. Bij diabetische muizen is aangetoond dat het verwijderen van weefselbeschadigende pro‑inflammatoire factoren de weefselregeneratie en genezing verbetert.
Een ander aandachtspunt zijn huidwondsubstituten voor ernstige brandwonden, waarbij 3D‑bioprinting veel aandacht krijgt. Bovendien lopen er klinische onderzoeken naar geavanceerde anti‑littekens en genezing, inclusief die met betrekking tot stamcellen, exosomen en peptiden.
Ondanks alle geboekte vooruitgang brengt de behandeling van acute en chronische wonden veel uitdagingen met zich mee. Om deze aan te pakken, hebben we een dieper begrip nodig van de processen die letsel en wondgenezing in verschillende gevallen aandrijven.
Conclusie
Terwijl mensen er grotendeels niet in slagen hun wonden zonder littekens te genezen, kunnen veel dieren wonden littekvrij regenereren. Cetacea, strak‑geschilde zoogdieren, hebben een buitengewone capaciteit getoond om diepe zachte weefselschade te genezen, hoewel essentiële informatie over hun wondgenezing nog ontbreekt. Salamanders daarentegen beschikken over indrukwekkende regeneratieve vermogens. Ze kunnen niet alleen zowel interne als externe verwondingen littekvrij genezen, maar salamanders kunnen ook hun verloren ledematen opnieuw laten groeien.
Opmerkelijk, dieren die zonder littekens kunnen regenereren, hebben meestal botten die “zeer klein” en “bijna gelatineachtig” zijn.
Het is niet zo dat mensen deze vermogens missen; de ongelooflijke capaciteit van menselijke foetussen om huidwonden zonder littekens te genezen in de baarmoeder is bestudeerd door wetenschappers, een vermogen dat we na de geboorte meestal verliezen. Maar nu, zoals we hierboven bespraken, heeft de ontdekking van het molecuul het genezingsproces aanzienlijk versneld, tot 2,5 keer sneller en 1,6 keer meer spierregeneratie in diermodellen.
Over het geheel genomen zorgen innovaties, doorbraken en technologische vooruitgang ervoor dat patiënten de meest effectieve behandeling ontvangen, wat wijst op een veelbelovende toekomst voor wondzorg en geavanceerde genezing voor mensen.
